專利名稱：制備乳狀液及相關(guān)懸浮液和顆粒的乳化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備乳狀液及相關(guān)懸浮液和顆粒的乳化方法，屬于液液、液固混合體系及其相關(guān)產(chǎn)品的制備方法。
背景技術(shù)：
基于親水性乳化劑的乳液制備技術(shù)--劑在水中法，是指將一定量的乳化劑溶于水相，然后將油相加入乳化劑水溶液，勻漿形成乳狀液的方法。該方法廣泛運(yùn)用于制備水包油及水包油包固體乳化體系，也是二步乳化法制備水包油包水多重乳液的重要步驟。劑在水中法的主要不足是制備出的乳液穩(wěn)定性較差，尤其當(dāng)采用聚乙烯醇等分子間較易通過氫鍵結(jié)合的乳化劑時(shí)，液滴之間較易相互粘連，導(dǎo)致乳液發(fā)生絮凝或聚結(jié)并最終發(fā)生破乳；同時(shí)，由于穩(wěn)定性問題，也使此方法無法以同一油水體系制備出各種液滴為所需大小的乳狀液對一定的油水體系，當(dāng)乳液液滴為特定尺寸時(shí)，保持乳液穩(wěn)定需要乳化劑濃度與油水比的控制在合適的范圍內(nèi)，而制備乳液液滴達(dá)到此尺寸的乳狀液也需選用特定的乳化劑濃度和油水比數(shù)值，這樣的油水比和乳化劑濃度可能不利于乳狀液的穩(wěn)定；在劑在水中法制備乳狀液的全過程中，選用的乳化劑濃度和油水比只能為某一定值，往往無法既滿足乳液液滴達(dá)到所需尺寸又滿足乳狀液較為穩(wěn)定的要求。因此，無法制備多種乳液液滴為特定尺寸同時(shí)又較為穩(wěn)定的乳狀液。
采用劑在水中法制備的乳狀液，還可進(jìn)一步通過溶劑提取法固化油相液滴，制備懸浮體系；該懸浮液再通過過濾或離心分離，可制備細(xì)微顆粒，用于藥物的包載與控制釋放等領(lǐng)域。劑在水中法制備懸浮液和細(xì)微顆粒的缺點(diǎn)是顆粒粒徑可控性較差，并且顆粒間粘連較為嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備乳狀液及相關(guān)懸浮液和顆粒的乳化技術(shù)，該方法制得的乳狀液不粘連、不破乳；由它可進(jìn)一步制成粒徑可控、不粘連、用作藥物控釋系統(tǒng)的微粒及懸浮體系。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的以包括聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、普朗尼克、吐溫、匹潘、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉類親水性乳化劑的水溶液為水相，以包括乙酸乙脂、二氯甲烷、正己烷、植物油、礦物油、四氯化碳、氯仿及它們與藥物、樹脂的混合體系為油相，制備水包油相體系乳狀液及相關(guān)懸浮液和顆粒，其特征在于首先以濃度為0.1％-20％的乳化劑水溶液為外水相，在500-18000rpm的勻漿或在5-100W的超聲下，按1∶2-1∶500的油水比加入油相體系形成初步勻漿；將初步勻漿在100-2000rpm的攪拌下，加入水中或加入溶有與初步勻漿相同的乳化劑的水相溶液中(此水溶液中乳化劑的濃度低于初步勻漿中乳化劑的濃度)制備液滴不粘連、粒徑可控的乳狀液；當(dāng)此乳狀液的油相體系中含有樹脂、藥物時(shí)，可對所得的乳狀液采用溶劑提取法去除油相溶劑，制備懸浮顆粒不粘連、粒徑可控的懸浮體系；對此懸浮液再進(jìn)行過濾或離心分離，可得到分散均勻的微粒。
上述油相體系為純油相溶劑、油相溶液、油包固體懸浮體系或油包水乳化體系。
上述高分子樹脂包括非生物可降解材料如聚苯乙烯類樹脂、聚丙烯酰胺類樹脂(如Eudragit)、聚丙烯酸類樹脂(如Carbopol)、改性纖維素類樹脂(如乙基纖維素)、異丁烯酸甲酯以及生物可降解樹脂包括聚α-羥基酸(如聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物)、聚β-羥基酸(如聚羥基丁酸和聚羥基戊酸)、交鏈聚酯(如聚丙交脂、聚乙交脂、乙交脂-丙交脂共聚物、聚己內(nèi)脂)、聚氰基丙烯酸烷基脂、聚原酸脂、聚酐、聚氨基酸。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于采用此乳化技術(shù)制備乳狀液，可明顯提高采用包括聚乙烯醇在內(nèi)的多種乳化劑所制備的乳液的穩(wěn)定性，大量減少液滴的粘連、絮凝引起的乳液破壞；可以以同一油水體系獲得平均液滴尺寸各異的多種穩(wěn)定的乳狀液。以上述方法獲得的乳狀液進(jìn)一步制備的懸浮體系固相顆粒粘連較少，顆粒尺寸可控；此外，采用本乳化方法并配合一定的溶劑去除方法，可以以較低分子量的樹脂制備出較大尺寸的顆粒及其懸浮系統(tǒng)，應(yīng)用于藥物的緩釋和控制釋放領(lǐng)域。


附圖1本發(fā)明實(shí)施例2制備的載有黃體酮的聚乳酸微粒的顯微照片；附圖2本發(fā)明實(shí)施例3制備的包載水楊酸的乳酸-乙醇酸共聚物樹脂載藥微粒的顯微照片；附圖3本發(fā)明實(shí)施例4制備的包載牛血清蛋白的乳酸-乙醇酸共聚物樹脂載藥微粒的電鏡照片。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1以水為連續(xù)相，正己烷液滴為分散相的水包油型乳狀液的制備(1)對油水混合物進(jìn)行勻漿，形成初乳將10mL正己烷加入100mL 1％的聚乙烯基吡咯烷酮溶液中，采用超聲發(fā)生器對乳液進(jìn)行勻漿(超聲3次，每次60秒，超聲功率為50W)，形成高油水比初乳；(2)稀釋攪拌初乳，形成穩(wěn)定的乳液在轉(zhuǎn)速為500rpm的機(jī)械攪拌下，將所得乳液緩慢加入800mL去離子水中，形成稀釋的乳液體系，乳狀液液滴尺寸為10-20μm，乳液較為穩(wěn)定。
實(shí)施例2水包油法制備包載黃體酮的聚乳酸載藥微粒及其懸浮體系(1)制備聚乳酸油相溶液將0.9g聚乳酸(Mw32,216)和0.1g黃體酮溶于8mL二氯甲烷形成包含藥物的樹脂油相溶液；(2)制備初步乳狀液將此懸浮液加入80mL 0.1％聚乙烯醇水溶液。采用勻化器對所得混合物進(jìn)行勻漿(攪拌速度為5,000rpm，勻化時(shí)間為1分鐘)，制備水包油乳狀液(初步乳液)；(3)稀釋攪拌初乳，形成穩(wěn)定的水包油包固體乳化體系在轉(zhuǎn)速為200rpm的機(jī)械攪拌下，將所得乳液緩慢加入2,000mL去離子水中，形成稀釋的乳液體系；(4)繼續(xù)攪拌乳液體系，在減壓條件下(0.1atm)，揮發(fā)油相溶劑，固化油相液滴，得到包含聚乳酸顆粒的懸浮體系，將所得懸浮體系進(jìn)行離心分離(離心力400×g力)，分離出懸浮微粒，將50mg所得微粒加入25mL 1％的甘露糖醇溶液，對所得體系進(jìn)行冷凍干燥，得到微粒凍干粉。
以光學(xué)顯微鏡觀察得到載藥顆粒的形貌和尺寸，通過Polaroid顯微照相機(jī)拍照得到顯微照片(附圖1)。由附圖1可見，凍干微粒為粒徑為50-80μm的微球，微粒間粘連較少。
實(shí)施例3水包油包固體法制備包載水楊酸的乳酸-乙醇酸共聚物樹脂載藥微粒及其懸浮體系
(1)制備油包固體懸浮體系將25.05g乳酸-乙醇酸共聚物樹脂(乳酸與乙醇酸鏈段摩爾比為75∶25，Mw10,091)溶于32mL二氯甲烷形成樹脂油相溶液，將2.5g水楊酸加入樹脂油相溶液，對所得混合物超聲五次，每次超聲50秒(超聲發(fā)生器輸出功率為20W)，形成油包水楊酸固體懸浮體系；(2)勻漿混合物，形成初乳將此懸浮液加入320mL 0.2％聚乙烯醇水溶液，采用勻化器對所得混合物進(jìn)行勻漿(攪拌速度為5,000rpm，勻化時(shí)間為1分鐘)，制備水包油包固體乳狀液(初步乳液)；(3)稀釋攪拌初乳，形成穩(wěn)定的水包油包固體乳液體系在轉(zhuǎn)速為250rpm的機(jī)械攪拌下，將所得乳狀液緩慢加入8,000mL 0.05％的聚乙烯醇水溶液中，形成稀釋的乳液體系；(4)繼續(xù)攪拌乳液體系，在常壓條件下，揮發(fā)油相溶劑，固化油相液滴，得到包含乳酸-乙醇酸共聚物載藥微粒的懸浮體系，將所得懸浮體系進(jìn)行離心分離(離心力400×g力)，分離出懸浮微粒，將50mg所得微粒加入25mL 1％的甘露糖醇溶液，對所得體系進(jìn)行冷凍干燥，得到微粒凍干粉。
以光學(xué)顯微鏡觀察得到載藥顆粒的形貌和尺寸，通過Polaroid顯微照相機(jī)拍照得到顯微照片(附圖2)。由附圖2可見，凍干微粒為粒徑為30-60μm的微球(每個(gè)網(wǎng)格的尺寸為12×12μm)，微粒間粘連較少。
實(shí)施例4水包油包水法制備包載牛血清蛋白的乳酸-乙醇酸共聚物樹脂載藥微粒及其懸浮體系(1)制備油包水乳液體系將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸與乙醇酸鏈段摩爾比為75∶25，Mw10,091)25.4312g溶解于32mL二氯甲烷溶液中形成油相樹脂溶液。牛血清蛋白300mg溶解于3mL蒸餾水中，對所得混合物超聲五次，每次超聲50秒(超聲發(fā)生器輸出功率為20W)，形成水包油乳液作為油相；(2)勻漿混合物，形成初乳將此乳狀液加入320mL 0.1％聚乙烯醇水溶液中，采用勻化器對所得混合物進(jìn)行勻漿(攪拌速度為5,000rpm，勻化時(shí)間為2分鐘)，制備水包油包水初乳；(3)稀釋攪拌油水混合體系，形成穩(wěn)定的水包油包水乳化體系在轉(zhuǎn)速為150rpm的機(jī)械攪拌下，將所得乳液緩慢加入8,000mL 0.2M pH3.0的磷酸緩沖溶液，形成稀釋的乳液體系；(4)揮發(fā)油相溶劑，得到載藥微粒及其懸浮體系對所得乳液，繼續(xù)以150rpm的轉(zhuǎn)速進(jìn)行機(jī)械攪拌，緩慢揮發(fā)油相溶劑3小時(shí)，固化液滴形成包含固體微粒的懸浮體系，將所得懸浮體系進(jìn)行離心分離(離心力400×g力)，分離出懸浮的載藥微粒，將50mg所得顆粒加入25mL 1％的甘露糖醇溶液，對所得體系進(jìn)行冷凍干燥，得到微粒凍干粉。
以掃描電子顯微鏡觀察載藥微粒的尺寸和形貌將載藥微粒堆放于鋁制樣品臺(tái)上噴金90秒，然后在掃描電子顯微鏡下觀察，并顯微拍照。由附圖3載藥微粒的顯微照片可見，凍干微粒為粒徑為40-70μm的微球，微粒間粘連較少。
權(quán)利要求
1.一種制備乳狀液及相關(guān)懸浮液和顆粒的乳化方法，該方法以包括聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、普朗尼克、吐溫、匹潘、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉類親水性乳化劑的水溶液為水相，以包括乙酸乙脂、二氯甲烷、正己烷、植物油、礦物油、四氯化碳、氯仿及它們與藥物、樹脂的混合體系為油相，制備水包油相體系乳狀液及相關(guān)懸浮液和顆粒，其特征在于首先以濃度為0.1％-20％的乳化劑水溶液為外水相，在500-18000rpm的勻漿或在5-100w的超聲下，按1∶2-1∶500的油水比加入油相體系形成初步勻漿；然后將初步勻漿在100-2000rpm的攪拌下，加入水中或加入溶有與初步勻漿相同的乳化劑的水相溶液中(此水溶液中乳化劑的濃度低于初步勻漿中乳化劑的濃度)，制備液滴不粘連、粒徑可控的乳狀液；當(dāng)此乳狀液的油相體系中含有樹脂、藥物時(shí)，可對所得的乳狀液采用溶劑提取法去除油相溶劑，制備懸浮顆粒不粘連、粒徑可控的懸浮體系；對此懸浮液再進(jìn)行過濾或離心分散，可得到分散均勻的微粒。
2.按權(quán)利要求1所述的制備乳狀液及相關(guān)懸浮液和顆粒的乳化方法，其特征在于油相體系為純油相溶劑，或油相溶液、油包固體懸浮體系或油包水乳化體系。
3.按權(quán)利要求1所述的制備乳狀液及相關(guān)懸浮液和顆粒的乳化方法，其特征在于高分子樹脂包括非生物可降解材料如聚苯乙烯類樹脂、聚丙烯酰胺類樹脂、聚丙烯酸類樹脂、改性纖維素類樹脂包括乙基纖維素、異丁烯酸甲酯以及生物可降解樹脂聚α-羥基酸包括如聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物，聚β-羥基酸包括聚羥基丁酸和聚羥基戊酸，交鏈聚酯包括聚丙交脂、聚乙交脂、乙交脂-丙交脂共聚物，聚己內(nèi)脂，聚氰基丙烯酸烷基脂，聚原酸脂，聚酐，聚氨基酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備乳狀液及相關(guān)懸浮液和顆粒的乳化方法。該方法以聚乙烯醇等的水溶液為水相，以二氯甲烷等及其與藥物、樹脂的混合物為油相，制備乳狀液及相關(guān)懸浮液和顆粒。其特征在于，在攪拌下將油相加入外水相形成初步勻漿；然后將初步勻漿在攪拌下，加入水中或加入溶有與初步勻漿相同的乳化劑的水相溶液中，制備乳狀液；當(dāng)乳狀液的油相體系中含有樹脂、藥物時(shí)，可進(jìn)一步制備懸浮體系及微米顆粒。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于制備的乳狀液穩(wěn)定性好，液滴粒徑可控、粘連少、乳液不易破壞；懸浮體系及分離出的固相顆粒粘連較少，顆粒尺寸均勻可控；可以較低分子量的樹脂制備出較大尺寸的顆粒及其懸浮系統(tǒng)，應(yīng)用于藥物的緩釋和控制釋放領(lǐng)域。
文檔編號A61K47/30GK1481782SQ03130448
公開日2004年3月17日 申請日期2003年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月24日
發(fā)明者吳學(xué)森, 盧劍 申請人:天津麥凱泰生物制品有限公司