專利名稱：苦參素的緩釋劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苦參素的緩釋劑型及其制備方法。
背景技術(shù)：
苦參素是從中草藥苦參中提取的生物堿，主要成分為氧化苦參堿，約占98％左右。氧化苦參堿易溶于水，難溶于乙醚。氧化苦參堿具有抗炎、抗菌、抑病毒和抗腫瘤等藥學(xué)作用?？捎糜诳鼓[瘤、抗心律失常以及腫瘤放療、化療而引起的白細(xì)胞低下及其他原因引起的白細(xì)胞減少?？鄥⑺貙?duì)乙型肝炎的治療，療效也非常理想。苦參素是臨床常用藥物，現(xiàn)有的劑型有普通膠囊、注射劑等，因其生物半衰期短，故口服后在體內(nèi)消除快，有效血藥濃度維持時(shí)間短，患者服藥次數(shù)較多，通常每天服用3～4次，因而給患者尤其是長(zhǎng)期用藥的患者帶來(lái)諸多不便，且服藥次數(shù)多往往造成藥物濃度在體內(nèi)波動(dòng)性大的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是苦參素的緩釋劑型，包括藥物、輔料，其特征在于包括緩釋輔料，所說(shuō)的藥物為苦參素，藥物所占重量百分比為20～90％。本發(fā)明以羥丙基甲基纖維素(HPMC)、山榆酸甘油酯(Comprital 888 ATO)、乙基纖維素、丙烯酸樹脂等作為緩釋材料將苦參素制成緩釋劑型，從而減少了給藥次數(shù)，使血藥濃度在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持平穩(wěn)，不僅克服了多次給藥帶來(lái)的藥物濃度在體內(nèi)波動(dòng)性大的缺點(diǎn)，也為患者提供了方便。HPMC是甲基纖維素的丙二醇醚高分子聚合物，與水或生理液體接觸后，其聚合物鏈伸展，體積膨脹，使系統(tǒng)內(nèi)藥物緩慢釋放，HPMC廣泛應(yīng)用于口服緩釋制劑的制備。Comprital 888 ATO是甘油和山榆酸酯化而得的，為佳法賽公司生產(chǎn)的藥用緩釋輔料，常用于制備口服緩釋制劑。乙基纖維素是纖維素的乙氧基取代物，將乙基纖維素與一些水溶性物質(zhì)混合使用可調(diào)節(jié)釋藥速度，常用于制備緩釋制劑，乙基纖維素也可作為滲透泵片劑的半透膜材料，控制藥物的釋放，滲透泵片劑中常用的半透膜還可采用醋酸纖維素等材料。丙烯酸樹酯是甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物，根據(jù)共聚成分及比例的不同，分別具有在胃液、腸液中溶解或在水中不溶的多種特性，常用作緩釋片劑的阻滯劑。
本發(fā)明是含苦參素的緩釋制劑，其中每次給藥劑量含苦參素200mg～1000mg，最好是300mg～900mg，優(yōu)選300mg、450mg、600mg、900mg。其中每單位劑型含苦參素100mg～900mg。本發(fā)明所述的口服緩釋制劑，該制劑可以是口服緩釋、控釋膠囊，所涉及的技術(shù)是通過(guò)骨架型的小丸、膜控釋小片、膜控釋小丸，裝填入膠囊中，而達(dá)到緩釋、控釋的目的。該制劑也可以是口服緩釋、控釋片劑，通過(guò)制成骨架片、膜控釋片、滲透泵片，而達(dá)到緩釋、控釋的目的。


圖1為一天給藥兩次的苦參素緩釋片藥物釋放-時(shí)間曲線圖2為一天給藥一次的苦參素緩釋片藥物釋放-時(shí)間曲線圖3為上市銷售的苦參素膠囊體內(nèi)藥物吸收-時(shí)間曲線圖4為一天給藥兩次的苦參素緩釋片體內(nèi)藥物吸收-時(shí)間曲線圖5為一天給藥一次的苦參素緩釋片體內(nèi)藥物吸收-時(shí)間曲線
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1一天給藥兩次的苦參素緩釋片的制備300mg/片苦參素 300mg羥丙基甲基纖維素100mg乳糖50mg硬脂酸鎂20mg制備工藝將苦參素(寧夏紫荊花藥業(yè)責(zé)任有限公司)、羥丙基甲基纖維素(上?？?lè)康公司產(chǎn)品)、乳糖按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過(guò)20目篩制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。釋放度測(cè)定按《中國(guó)藥典》2000版二部附錄XD第一法采用溶出度測(cè)定法(附錄XC第一法)的裝置，取苦參素緩釋片，以1000ml蒸餾水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，分別于1，2，3，4，6，8，10，12小時(shí)取溶液5ml，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的蒸餾水，所取樣品立即濾過(guò)，取續(xù)濾液采用高效液相法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)附圖1，表明苦參素的緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持12小時(shí)。實(shí)施例2一天給藥一次的苦參素緩釋片的制備600mg/片苦參素 600mg羥丙基甲基纖維素 300mg乳糖 100mg硬脂酸鎂 30mg制備工藝將苦參素、羥丙基甲基纖維素、乳糖按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過(guò)20目篩制粒。干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。釋放度測(cè)定按《中國(guó)藥典》2000版二部附錄XD第一法采用溶出度測(cè)定法(附錄XC第一法)的裝置，取苦參素緩釋片，以1000ml蒸餾水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，分別于1，2，3，4，6，8，10，12，24小時(shí)取溶液5ml，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的蒸餾水，所取樣品立即濾過(guò)，取續(xù)濾液采用高效液相法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)附圖2，表明苦參素的緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時(shí)。
下面是部分本發(fā)明制劑的藥代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)給狗服用以下三種不同劑量的藥物來(lái)檢測(cè)體內(nèi)血濃水平。(i)上市銷售的苦參素膠囊(江蘇正大天晴制藥有限公司)；(ii)本發(fā)明的一天給藥兩次的苦參素緩釋片(苦參素300mg/片)；(iii)本發(fā)明的一天給藥一次的苦參素緩釋片(苦參素600mg/片)。本實(shí)驗(yàn)采用拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，隨機(jī)分三組，交叉在6條狗身上進(jìn)行試驗(yàn)(給藥劑量均為600mg)。試驗(yàn)周期的清洗期為一周?？鄥⑺氐难獫馍鲜袖N售的苦參素膠囊血樣取樣點(diǎn)是0，0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，2.5，3，4，5，6，8小時(shí)，見(jiàn)附圖3。
一天給藥兩次的苦參素緩釋片血樣取樣點(diǎn)是0，0.5，1.0，2.0，2.5，3，3.5，4，5，6，8，12，16小時(shí)，見(jiàn)附圖4。
一天給藥一次的苦參素緩釋片血樣取樣點(diǎn)是0，0.5，1.0，2.0，3，4，6，8，12，24，36，48小時(shí)，見(jiàn)附圖5。
血樣通過(guò)高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。
動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)照組苦參素膠囊在服藥后迅速達(dá)到最高血藥濃度，隨后迅速下降，于8小時(shí)基本檢測(cè)不出。緩釋制劑較普通制劑而言，具有達(dá)峰時(shí)間延后，峰濃度低，緩釋制劑的血藥濃度能較長(zhǎng)時(shí)間維持在穩(wěn)定水平，因而苦參素的緩釋制劑可顯著減少患者的用藥次數(shù)。
權(quán)利要求
1.苦參素的緩釋劑型，包括藥物、輔料，其特征在于包括緩釋輔料，所說(shuō)的藥物為苦參素，藥物所占重量百分比為20～90％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參素緩釋劑型，其特征在于所說(shuō)的緩釋輔料為羥丙基甲基纖維素HPMC。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參素緩釋劑型，其特征在于所說(shuō)的緩釋輔料為甘油山榆酸酯Comprital 888 ATO。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參素緩釋劑型，其特征在于所說(shuō)的緩釋輔料為乙基纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參素緩釋劑型，其特征在于所說(shuō)的緩釋輔料為聚丙烯酸樹脂類。
6.一種含苦參素的緩釋制劑，其中每次給藥劑量含苦參素200mg～1000mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口服緩釋制劑，該制劑是口服緩釋、控釋膠囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口服緩釋制劑，該制劑是口服緩釋、控釋片劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7、8所述的口服緩釋制劑，其中每次給藥劑量含苦參素300mg～900mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)中所述緩釋制劑，其中每單位劑型含苦參素100mg～900mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及苦參素的緩釋劑型，以羥丙基甲基纖維素等作為緩釋輔料，采用壓片工藝將苦參素制成緩釋劑型，緩釋效果達(dá)12至24小時(shí)，從而減少了給藥次數(shù)，使血藥濃度在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持平穩(wěn)，不僅克服了多次給藥帶來(lái)的藥物濃度在體內(nèi)波動(dòng)性大的缺陷，也為患者提供了方便。
文檔編號(hào)A61K31/4353GK1440750SQ0311265
公開日2003年9月10日 申請(qǐng)日期2003年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月13日
發(fā)明者雷加麗, 袁美玲 申請(qǐng)人:雷加麗, 袁美玲