專利名稱：治療高血脂癥的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高血脂癥的治療，特別是提供了一種治療高血脂的煙酸，或其衍生物與3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑的組合物。新的具有藥學(xué)活性物質(zhì)的煙酸，或其衍生物與HMG-CoA還原酶抑制劑的組合物，可以應(yīng)用于預(yù)防和治療高血脂癥。
HMG CoA還原酶抑制劑因其本身或其代謝物結(jié)構(gòu)與HMG CoA相似，可于膽固醇合成的早期階段競爭性地抑制HMG CoA還原酶活性，從而減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低血漿TC水平。這樣，一方面由于肝細(xì)胞合成膽固醇減少而阻礙了極低密度脂蛋白(VLDL)的合成和釋放；另一方面通過自身調(diào)節(jié)機(jī)制，代償性地增加了肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受體的數(shù)目和活性以及LDL與其的親和力，使血漿中大量的LDL被攝取，經(jīng)LDL受體途徑代謝為膽汗酸而排出體外，進(jìn)一步降低了血漿極低密度脂蛋白-膽固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)和TC水平。
煙酸及其衍生物在脂肪組織中可通過降低環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平而抑制激素敏感性脂肪酶，直接抑制脂肪的分解代謝，使TG不易分解為游離脂肪酸(FFA)，導(dǎo)致血液中FFA濃度降低，肝臟合成TG的原料缺乏，以致于VLDL合成減少，繼發(fā)性地引起LDL產(chǎn)生減少。此外，本藥直接抑制肝臟合成VLDL也可能是降低LDL的原因。煙酸及其衍生物能通過減少VLDL產(chǎn)生而降低LDL、TG水平，進(jìn)而減少TC水平，即降低具有致動脈粥狀硬化(AS)作用的血漿脂蛋白水平，升高具有抗AS作用的HDL水平。
上述兩種藥物作為降血脂藥用于治療高血脂癥有尚好的療效，但是作用機(jī)制單一，降壓效果有限，而且經(jīng)常因未能對癥下藥而延誤疾病的治療。
本發(fā)明的目的是提供一種治療高血脂癥的組合物，它可以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，其制成復(fù)方制劑，可使療效明顯增強(qiáng)，有效地治療高血脂癥。
本發(fā)明含有有效量的活性成分的下述組合物(1)煙酸或煙酸的衍生物中的一種或一種以上；(2)HMG CoA還原酶抑制劑中的一種或一種以上；以及(3)可藥用的輔料；所述的煙酸的衍生物是煙酸肌醇酯、維生素E煙酸酯或阿昔莫司；所述的HMG CoA還原酶抑制劑是他汀類化合物，或其生理可接受的鹽；在組合物中，有效量的活性成分(1)與有效量的活性成分(2)的重量比是5～100∶1，優(yōu)選地有效量的活性成分(1)與有效量的活性成分(2)的重量比是25～75∶1。
有效量的活性成分(1)包括煙酸和/或其衍生物，優(yōu)選地為阿昔莫司或煙酸。
HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀類化合物，包括洛伐他汀(Lovastatin)，辛伐他汀(Simvastatin)，普伐他汀(Pravastatin)，氟伐他汀(Fluvastatin)，西立伐他汀(Cerivastatin)，阿妥伐他汀(Atorvastatin)，或其生理可接受的鹽。有效量的活性成分(2)優(yōu)選地為洛伐他汀。
有效量的活性成分(1)為阿昔莫司時，其每日劑量是從250mg～1000mg。相應(yīng)地有效量的活性成分(2)為洛伐他汀時，其每日劑量是從10mg～80mg。
有效量的活性成分(1)為煙酸時，其每日劑量是從100mg～1000mg。相應(yīng)地有效量的活性成分(2)為洛伐他汀時，其每日劑量是從10mg～80mg。
本發(fā)明可以按常規(guī)的制備方法制得，這些方法包括粉碎、攪拌混合、造粒等。
將有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)與一種或一種以上的可藥用的輔料混合應(yīng)用時，它可以制成片劑，為達(dá)到持久的治療效果，優(yōu)選地將有效量的活性成分(1)制成制成緩釋部分，再與有效量的活性成分(2)共同制成緩釋片劑。相應(yīng)地，可藥用的輔料包括稀釋劑，如淀粉、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、糊精、微晶纖維素，崩解劑，如羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉，緩釋劑，如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素-4M、羥丙基甲基纖維素-15M，粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑，如山榆酸甘油酯、硬脂酸鎂、微粉硅膠。本發(fā)明中使用的成分可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到品質(zhì)優(yōu)良的片劑。
將有效量的活性成分(1)與有效量的活性成分(2)與一種或一種以上的可藥用的輔料混合應(yīng)用時，它可以制成膠囊劑。為達(dá)到持久的治療效果，優(yōu)選地將有效量的活性成分(1)制成緩釋部分，再與有效量的活性成分(2)共同制成緩釋膠囊劑。相應(yīng)地，可藥用的輔料包括稀釋劑，如淀粉、乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、微晶纖維素，崩解劑，如羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、甘露醇，緩釋劑，如乙基纖維素、尤特奇(Eudragit，丙烯酸樹脂類)RS 100、Eudragit RL 100、Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit NE30D、蘇麗絲(Surelease，乙基纖維素的水分散體)，粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，增塑劑，如聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯，抗粘劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠。本發(fā)明中使用的成分可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到品質(zhì)優(yōu)良的膠囊劑。
將有效量的活性成分(1)與有效量的活性成分(2)與一種或一種以上的可藥用的輔料混合應(yīng)用時，它可以制成丸劑。
本發(fā)明的組合物可以每日1至4次給藥，優(yōu)選為每日兩次。
本發(fā)明中包括對有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)以及其組合物的藥理方面進(jìn)行的研究，其結(jié)果表明當(dāng)用于治療患有高血脂癥的患者時，與單獨(dú)應(yīng)用有效量的活性成分(1)或有效量的活性成分(2)時相比，本發(fā)明的有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)的組合物給出令人吃驚地更好的效果。本發(fā)明用藥量可選范圍較大，療效持續(xù)時間長，綜合效果好，使用方便。
圖2阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀對血漿脂蛋白三酰甘油脂酶水平的影響。
圖3阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀對血漿脂蛋白三酰甘油脂酶分泌率(TGSR)的影響。
圖4靜脈注射三硝基甲苯后，阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀對乳糜微粒和極低密度脂蛋白中的三酰甘油脂酶分泌的影響。
圖5洛伐他汀/阿昔莫司和洛伐他汀對附睪組織和股部肌肉中脂蛋白脂肪酶活性的影響。
圖6阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀對肝素化后血漿脂蛋白脂肪酶和肝三酰甘油脂酶活性的影響。
硬脂酸鎂 2g制備工藝阿昔莫司過100目篩，乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP無水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。b、洛伐他汀 10g羥丙基纖維素 30g預(yù)膠化淀粉20g6％PVP的無水乙醇溶液 50g山榆酸甘油酯 2g制備工藝洛伐他汀過100目篩，羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉過80目篩，稱取處方量的洛伐他汀和羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入6％PVP的無水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。
c、采用雙層壓片機(jī)，異型沖壓片即得。得雙層片850片。實(shí)例2a、阿昔莫司 375g羥丙基甲基纖維素-4M 40g微晶纖維素30g8％PVP的無水乙醇溶液 150g硬脂酸鎂 2g制備工藝阿昔莫司過100目篩，羥丙基甲基纖維素-4M、微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和羥丙基甲基纖維素-4M、微晶纖維素混合均勻，加入8％PVP的無水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。b、洛伐他汀 10g羧甲基纖維素鈉30g乳糖 20g6％PVP的95％乙醇溶液 50g硬脂酸鎂 2g制備工藝洛伐他汀過100目篩，羧甲基纖維素鈉、乳糖過80目篩，稱取處方量的洛伐他汀和羧甲基纖維素鈉、乳糖混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
c、采用雙層壓片機(jī)，異型沖壓片即得。得雙層片850片。實(shí)例3a、煙酸 500g甘露醇 10g乳糖 40g微晶纖維素 20g6％PVP的95％乙醇溶液 120g硬脂酸鎂 2g制備工藝煙酸過100目篩，甘露醇、乳糖、微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的煙酸和甘露醇、乳糖、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。b、洛伐他汀 10g預(yù)膠化淀粉 25g甘露醇 25g6％PVP的95％乙醇溶液 50g微粉硅膠 2g制備工藝洛伐他汀過100目篩，預(yù)膠化淀粉、甘露醇過80目篩，稱取處方量的洛伐他汀和預(yù)膠化淀粉、甘露醇混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的微粉硅膠。
c、采用雙層壓片機(jī)，異型沖壓片即得。得雙層片850片。實(shí)例4a、煙酸 750g乳糖 30g羥丙基甲基纖維素-15M 60g8％PVP的95％乙醇溶液 150g山榆酸甘油酯 2g制備工藝煙酸過100目篩，乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M過80目篩，稱取處方量的煙酸和乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M混合均勻，加入8％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。b、
洛伐他汀 20g羥丙基纖維素 15g糊精 20g6％PVP的95％乙醇溶液 50g滑石粉2g制備工藝洛伐他汀過100目篩，羥丙基纖維素、糊精過80目篩，稱取處方量的洛伐他汀和羥丙基纖維素、糊精混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的滑石粉。
c、采用雙層壓片機(jī)，異型沖壓片即得。得雙層片850片。實(shí)例5a、阿昔莫司 200g空白丸芯 200g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)200g制備工藝將阿昔莫司過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)(臺灣元成機(jī)械廠)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，噴槍壓力(CYL)3bar，霧化壓力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴7％ PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，50℃烘干，出料420g。b、洛伐他汀 8g空白丸芯 50g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)50g制備工藝將洛伐他汀過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL 3bar，CAP1 1.0bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵6％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速160rpm，噴7％ PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，45℃烘干，出料60g。
c、將a與b制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每兩粒膠囊中含阿昔莫司與洛伐他汀的重量分別為250mg和10mg進(jìn)行填充，即可。實(shí)例6a、阿昔莫司 300g空白丸芯 250g
7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將阿昔莫司過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴7％ PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，50℃烘干，出料580g。b、a中制得的含阿昔莫司小丸580gSurelease 90g滑石粉 1g純水 50g制備工藝將a中制得的阿昔莫司小丸倒入轉(zhuǎn)盤，開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力1.0bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL 3bar，CAP1 1.5bar，蠕泵5％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm，噴入Surelease的純水溶液。包衣結(jié)束，50℃烘干，出料660g。
c、按照實(shí)例5中b的要求制得洛伐他汀小丸，與本例b中制得的阿昔莫司小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每兩粒膠囊中含阿昔莫司與洛伐他汀的重量分別為375mg和10mg進(jìn)行填充，即可。實(shí)例7a、煙酸 500g空白丸芯 300g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將煙酸過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速165rpm，噴入7％ PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，50℃烘干，出料810g。b、洛伐他汀 10g空白丸芯 50g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 50g制備工藝將洛伐他汀過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速120rpm，噴入7％ PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，45℃烘干，出料65g。
c、將a與b制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每兩粒膠囊中含煙酸與洛伐他汀的重量分別為500mg和10mg進(jìn)行填充，即可。實(shí)例8a、煙酸 750g空白丸芯 300g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將煙酸過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴7％ PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，50℃烘干，出料1060g。b、a中制得的含煙酸小丸 1060g乙基纖維素 70g硬脂酸 150g聚乙二醇-600012g滑石粉 24g95％乙醇 2400g制備工藝將a中制得的含煙酸小丸倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)溫度30℃，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL 3bar，CAP1 1.0bar，蠕泵6％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速175rpm，噴入乙基纖維素、硬脂酸和聚乙二醇-6000的95％乙醇溶液。包衣結(jié)束，50℃烘干，出料1290g。c、洛伐他汀 20g空白丸芯 50g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 50g制備工藝將洛伐他汀過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速120rpm，噴入7％ PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，45℃烘干，出料72g。
d、將b與c制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每兩粒膠囊中含煙酸與洛伐他汀的重量分別為750mg和20mg進(jìn)行填充，即可。應(yīng)用實(shí)例1阿昔莫司/洛伐他汀的主要藥效學(xué)研究一、目的為闡明阿昔莫司/洛伐他汀的降血脂作用二、方法采用與阿昔莫司和洛伐他汀有關(guān)的藥效學(xué)研究方案，觀察其聯(lián)合用藥的協(xié)同作用或拮抗作用。三、模型與方法 大鼠脂代謝紊亂模型預(yù)防給藥1、動物選擇Wistar健康成年雄性大鼠，體重150～200g2、給藥劑量阿昔莫司/洛伐他汀是25mg/1mg/kg3、實(shí)驗(yàn)方法取大鼠36只，大鼠先在實(shí)驗(yàn)的環(huán)境下給普通飼料喂養(yǎng)，觀察5-10天，然后剪尾取血，離出血清，分別測定其各項(xiàng)血脂指標(biāo)的正常值，根據(jù)血脂水平，進(jìn)行分層隨機(jī)分組，共分三組，每組12只大鼠。
自正式實(shí)驗(yàn)開始，各組動物換用高脂飼料和不同的藥物，并定期稱量體重，于第7-10天實(shí)驗(yàn)結(jié)束時再取血測定其各項(xiàng)指標(biāo)。其中，第一組不給藥；第二組給予阿昔莫司/洛伐他汀50mg/1mg/kg；第三組給予洛伐他汀1mg/kg。
4、采樣◆腹腔動物血標(biāo)本、肝臟◆血漿、血清、肝素化后血漿5、檢測指標(biāo)◆血漿脂蛋白◆三酰甘油脂酶分泌率(TGSR)◆組織脂蛋白脂肪酶(LPL)◆肝素化后的血漿LPL和肝臟的甘油三脂脂肪酶(H-TGL)◆脂蛋白分級分離四、數(shù)據(jù)處理采用成組t檢驗(yàn)，用SAS處理軟件，數(shù)據(jù)采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(means±SD)。五、實(shí)驗(yàn)結(jié)果在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時再取血測定其各項(xiàng)指標(biāo)，這些指標(biāo)包括血漿三酰甘油脂酶(TG)、總膽固醇(TC)、磷脂(PL)、游離脂肪酸(FFA)、血漿脂蛋白三酰甘油脂酶、脂蛋白脂肪酶(LPL)、肝三酰甘油脂酶(H-TGL)等。結(jié)果如下(

圖1、2、3、4、5、6)圖1阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀對血漿脂質(zhì)水平的影響。阿昔莫司/洛伐他汀(N＝9)或洛伐他汀(N＝10)與飼料喂養(yǎng)7天。對照組的大鼠(N＝12)正常喂養(yǎng)。血漿三酰甘油脂酶(TG)、總膽固醇(TC)、磷脂(PL)和游離脂肪酸(FFA)在第8天進(jìn)行測定。各組結(jié)果均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。*P＜0.05，**P＜0.01，表示與對照組相比有顯著性差異，#P＜0.05，表示與洛伐他汀組相比有顯著性差異。
圖2阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀對血漿脂蛋白三酰甘油脂酶水平的影響。第8天測定血漿脂蛋白三酰甘油脂酶水平。各脂蛋白成分按照超速離心方法進(jìn)行測定。對照組、阿昔莫司/洛伐他汀及洛伐他汀。動物數(shù)分別為12、9、10。*P＜0.05，P＜0.01，具有顯著性差異，#P＜0.05，表示與洛伐他汀組相比有顯著性差異。
圖3阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀對血漿脂蛋白三酰甘油脂酶分泌率(TGSR)的影響。三硝基甲苯靜脈注射劑量為600mg/kg，TGSR按照特定時間測定。各組動物均為12只。TGSR每分鐘分泌的三酰甘油脂酶的毫克數(shù)表示。各組結(jié)果均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。*P＜0.05，**P＜0.01，表示與對照組相比有顯著性差異，#P＜0.05，表示與洛伐他汀組相比有顯著性差異圖4靜脈注射三硝基甲苯后，阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀對乳糜微粒和極低密度脂蛋白中的三酰甘油脂酶分泌的影響。三硝基甲苯靜脈注射后3小時采集血標(biāo)本。測定血漿乳糜微粒-TG和極低密度脂蛋白(VLDL)-TG。各組動物均為12只。結(jié)果均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。*P＜0.05。**P＜0.01表示與對照組相比具有顯著性差異，#P＜0.05，表示與洛伐他汀組相比有顯著性差異。
圖5阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀對附睪組織和股部肌肉中脂蛋白脂肪酶活性的影響。附睪組織和股部肌肉組織取自各組大鼠。測定脂蛋白脂肪酶(LPL)活性。各組動物均為12只。LPL活性以每小時每克形成游離脂肪酸的毫摩爾數(shù)表示。各組結(jié)果均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。*P＜0.05，P＜0.01表示與對照組相比有顯著性差異。#P＜0.05，表示與單用洛伐他汀相比，有顯著性差異。
圖6阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀對肝素化后血漿脂蛋白脂肪酶和肝三酰甘油脂酶活性的影響。各組肝素化后血漿(PHP)在大鼠注射肝素之后取得。測定脂蛋白脂肪酶(LPL)和肝三酰甘油脂酶(H-TGL)活性。各組動物數(shù)均為10只。LPL和H-TGL活性以每小時每毫升形成游離脂肪酸的摩爾數(shù)表示。各組結(jié)果均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。*P＜0.05，P＜0.01表示與對照組相比有顯著性差異。#P＜0.05，表示與單用洛伐他汀相比，有顯著性差異。六、結(jié)論規(guī)律服用7天阿昔莫司/洛伐他汀與單獨(dú)用洛伐他汀相比可顯著降低大鼠血漿TG達(dá)12.5％，極低密度脂蛋白TG降低42％。阿昔莫司/洛伐他汀在三硝基甲苯用藥1.5小時內(nèi)對TGSR無影響，用藥1.5-3.0小時TGSR降低26.3％。阿昔莫司/洛伐他汀增加附睪組織和股部肌肉中LPL活性，分別為40％和28％。阿昔莫司/洛伐他汀還明顯提高肝素化后血漿中的LPL活性，但對H-TGL活性無影響。雄性Wistar大鼠喂食0.25％(w/w)阿昔莫司/洛伐他汀14天后顯示可降低血漿甘油三脂水平。
阿昔莫司和洛伐他汀的共同點(diǎn)是都有降低總膽固醇、LDL-C和甘油三酯，升高HDL-C的作用；不同點(diǎn)是作用機(jī)制不同，阿昔莫司通過降低cAMP水平而抑制激素敏感性脂肪酶，直接抑制脂肪的分解代謝，使肝臟合成VLDL和LDL減少，洛伐他汀是競爭性抑制HMG CoA還原酶活性，從而減少內(nèi)源性膽固醇的合成，降低血漿總膽固醇水平，進(jìn)一步降低了LDL-C、VLDL-C和TC水平。
阿昔莫司/洛伐他汀的藥效學(xué)研究顯示，聯(lián)合用藥有助于血漿甘油三脂水平的降低，即可共同降低血脂，且療效顯著高于單用洛伐他汀，本實(shí)施例主要進(jìn)行了阿昔莫司/洛伐他汀與洛伐他汀的比較(見表1)，依此推斷，阿昔莫司/洛伐他汀的降血脂作用也會顯著高于單用阿昔莫司。阿昔莫司/洛伐他汀主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、III型高脂蛋白血癥，以及糖尿病性、腎性高脂血癥等混合性高血脂癥、高甘油三酯血癥、低HDL血癥等血脂病，為更有效地控制動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)這一危害人類身體健康的最主要的心血管疾病提高了降血脂范圍廣、安全、可靠、藥效顯著的治療藥物，同時為患者提供了一種簡單、便捷、可行的藥物治療，應(yīng)用于臨床，將會產(chǎn)生奇特的效果。
表1阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀對VLDL組成的影響分組 VLDL-脂質(zhì)和VLDL-蛋白質(zhì)濃度(mg/dl)FC ECPL TG 蛋白質(zhì)對照 41±734±11121±21 881±224106±13(4.7)(3.9) (13.7) (100.0) (12.0)阿昔莫司 25±2581±689±21 546±11265±3/洛伐他汀洛伐他汀 29±655±1288±13 624±15383±7(4.7)(8.8)(14.1) (100.0) (13.3)VLDL-脂質(zhì)和VLDL-蛋白質(zhì)根據(jù)已有方法測定。VLDL-脂質(zhì)、VLDL-蛋白質(zhì)與VLDL-TG的質(zhì)量比列于表1的括號內(nèi)?？s略語FC游離膽固醇；EC酯化膽固醇；PL磷脂；TG三酰甘油脂酶。每組均為12只動物。各組數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。*P＜0.05，P＜0.01，表示與對照組相比具有顯著性差異。應(yīng)用實(shí)例2毒理學(xué)研究1急性毒性研究昆明種小鼠，體重18～22g，經(jīng)口灌胃給藥，觀察動物給藥后的反應(yīng)，給藥后高劑量組動物有短時間的興奮后即活動減少、消瘦、衰竭、死亡。2長期毒性試驗(yàn)SD大鼠口服，每日2次，連續(xù)1年，結(jié)果對大鼠體重、攝食、眼科學(xué)、組織學(xué)、血清生化學(xué)、尿液分析均無顯著影響。中、高劑量組雄性大鼠肝重顯著增加。高劑量組在給藥半年后體重、腦重、肝重分別增加，1年后分別增加。中劑量組雌性大鼠甲狀腺重量顯著增加。3生殖毒性試驗(yàn)妊娠大鼠在孕6-17天給阿昔莫司/洛伐他汀，每日2次，產(chǎn)后給予5、10mg/kg，每日2次，發(fā)現(xiàn)對高劑量母鼠和胎兒的體重的增加產(chǎn)生抑制作用，但未見致畸或胚胎毒性效應(yīng)，對F胎仔的生長發(fā)育、生殖能力無影響。4結(jié)論綜上所述，洛伐他汀與阿昔莫司合用給藥明顯優(yōu)于分別單獨(dú)給藥。不良反應(yīng)沒有增加，毒理學(xué)研究結(jié)果顯示，該組合物并沒有增加新的毒性反應(yīng)，使用方便、安全，臨床效果確切。
權(quán)利要求
1.一種治療高血脂癥的組合物，其特征在于其中含有有效量的活性成分的下述組合物(1)煙酸或煙酸的衍生物中的一種或一種以上；(2)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑中的一種或一種以上；以及(3)可藥用的輔料；所述的煙酸的衍生物是煙酸肌醇酯、維生素E煙酸酯或阿昔莫司；所述的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑是他汀類化合物。
2.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(1)與有效量的活性成分(2)的重量比是5～100∶1。
3.按照權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(1)與阿昔莫司/洛伐他汀(2)的重量比是25～50∶1。
4.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(1)是煙酸或阿昔莫司。
5.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的他汀類化合物是洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、阿妥伐他汀(Atorvastatin)或其生理可接受的鹽。
6.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(1)是煙酸，所述的有效量的活性成分(2)是洛伐他汀，所述的煙酸與所述的洛伐他汀的重量比是37.5∶1或50∶1。
7.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(1)是阿昔莫司，所述的有效量的活性成分(2)是洛伐他汀，所述的阿昔莫司與所述的洛伐他汀的重量比是25∶1或37.5∶1。
8.權(quán)利要求1-7所述的的組合物制成的醫(yī)療用制劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療高血脂癥的組合物，其中含有有效量的下述組合物(1)煙酸或煙酸的衍生物中的一種或一種以上；(2)3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑他汀類化合物中的一種或一種以上；以及可藥用的輔料。所述的有效量的活性成分(1)與有效量的活性成分(2)的重量比是5～100∶1。本發(fā)明可以應(yīng)用于預(yù)防和治療高血脂癥。本發(fā)明用藥量可選范圍較大，療效持續(xù)時間長，綜合效果好，使用方便。
文檔編號A61K31/455GK1425374SQ0310057
公開日2003年6月25日 申請日期2003年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月20日
發(fā)明者孫勇 申請人:魯南制藥股份有限公司