專利名稱：治療高血脂癥的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療高血脂癥的新的組合物，特別是含有阿昔莫司和普伐他汀鈉及藥用輔料的組合物。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到膽固醇、脂肪等含量過(guò)高是發(fā)生心血管疾病的基本病因，高血脂是發(fā)生冠心病及高血壓的主要危險(xiǎn)因素。因此，人們開始把血脂調(diào)節(jié)藥的開發(fā)作為防治心血管疾病的重點(diǎn)。自20世紀(jì)80年代末起，降血脂藥物大量推出，其中他汀類藥物受到人們好評(píng)，其臨床療效之佳是其它各類調(diào)節(jié)血脂藥物所不能相比的。十多年來(lái)，幾個(gè)國(guó)際大規(guī)模冠心病防治試驗(yàn)的完成，證實(shí)他汀類藥物可以降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，而且能使已經(jīng)形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展減緩，甚至減退，從而打破了冠心病不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念，由“他汀”引發(fā)的一場(chǎng)血脂革命正在全球興起。目前，醫(yī)藥界對(duì)調(diào)脂藥在防治心血管疾病方面的作用充滿信心，調(diào)脂療法將成為21世紀(jì)預(yù)防心血管疾病的主要方法。
普伐他汀(Pravastatin)是國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了廣泛研究并已在多國(guó)上市的羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，它可通過(guò)抑制肝臟中膽固醇合成的限速酶HMG-CoA的活性，使膽固醇的合成減少，它還可使低密度脂蛋白受體合成增加，增強(qiáng)肝臟對(duì)低密度脂蛋白的攝取，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血清高密度脂蛋白水平，由此可有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病。普伐他汀是一種研究最為廣泛的他汀類藥物，已進(jìn)行了三項(xiàng)具有劃時(shí)代意義的臨床研究西方蘇格蘭冠心病預(yù)防研究(WOSCOPS)；膽固醇與心血管事件(CARE)的研究；長(zhǎng)程普伐他汀在缺血性疾病中的療效研究(LIPID)，以及其他多項(xiàng)研究?；谏鲜鲅芯康陌踩詳?shù)據(jù)，F(xiàn)DA允許本品減少有關(guān)肝功能方面的檢測(cè)。而其他的他汀類藥物必須進(jìn)行多項(xiàng)肝功能檢測(cè)。普伐他汀是目前他汀類藥物中僅有的可用于膽固醇水平較高的或有冠心病的病人進(jìn)行心臟病、中風(fēng)一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的藥物，此新制劑的開發(fā)為臨床醫(yī)生提供了一種使用高劑量他汀類藥物進(jìn)行治療的選擇?；诟邉┝康陌踩院童熜а芯拷Y(jié)果，美國(guó)FDA日前批準(zhǔn)了Bristol-Myers Squibb公司的高劑量(80mg)普伐他汀(pravastatin)制劑(Pravachol)。因而普伐他汀是一個(gè)長(zhǎng)期應(yīng)用安全性好，不良反應(yīng)極其輕微的強(qiáng)效降血脂藥物，它在降低血脂和預(yù)防治療冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化方面具有極其廣泛的應(yīng)用前景。
阿昔莫司(Acipimox)是一種人工合成的煙酸衍生物，它完全不同于HMG-CoA還原酶抑制劑降低血脂的作用機(jī)理，通過(guò)抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低甘油三酯(TG)在肝臟中的合成，并通過(guò)抑制極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的合成，使血清中甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)的濃度下降。本品還可抑制肝臟脂肪酶的活性，減少高密度脂蛋白(HDL)的分解。該藥口服吸收迅速，藥后2小時(shí)內(nèi)血藥濃度即達(dá)峰值，半衰期為2小時(shí)。該藥不與血漿蛋白結(jié)合，不被代謝，主要以原形經(jīng)尿排出。在臨床上，阿昔莫司可有效治療高甘油三酯癥(IV型)、高膽固醇血癥(IIa型)及高甘油三酯合并高膽固醇血癥(IIb型)，是一種安全、有效、耐受性好的調(diào)血脂藥。
目前，該領(lǐng)域的研究趨勢(shì)是將兩種不同作用機(jī)制的調(diào)血脂藥制成復(fù)方制劑，從而使降脂作用更加全面，同時(shí)還可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，減少毒副作用。
普伐他汀是目前他汀類藥物中僅有的可用于膽固醇水平較高的或有冠心病的病人進(jìn)行心臟病、中風(fēng)一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的藥物；阿昔莫司可通過(guò)抑制脂肪組織的分解，顯著降低血中游離脂肪酸的水平，改善心肌能量代謝，降低缺血心肌的耗氧量，因而，我們對(duì)普伐他汀和阿昔莫司兩者伍用對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛伴高血脂患者的臨床預(yù)防療效進(jìn)行了研究。
美國(guó)專利US5260305A公開了HMG-CoA還原酶抑制劑普伐他汀和煙酸及其衍生物的組合物，具體公開了規(guī)格為普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的組合物的制備，但沒(méi)有公開其有益效果及最佳配比的藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。中國(guó)專利申請(qǐng)CN1425374A公開了阿昔莫司和洛伐他汀組合物，公開的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比為25～50∶1，優(yōu)選的比例是25∶1或37.5∶1，但沒(méi)有公開阿昔莫司和普伐他汀復(fù)方的最佳配比及相應(yīng)藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN01820935.1A公開了普伐他汀和煙酸肌醇酯以2∶400的重量比對(duì)Beagle犬進(jìn)行的聯(lián)合給藥降低血中膽固醇含量的效果，但沒(méi)有公開普伐他汀與煙酸肌醇酯的最佳配比方面的藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及普伐他汀與阿昔莫司聯(lián)合用藥的效果和相應(yīng)的藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是通過(guò)一系列科學(xué)的篩選實(shí)驗(yàn)，提供一種新的治療高脂血癥的藥物組合物，其優(yōu)點(diǎn)是作用全面和增強(qiáng)、毒副作用低和使用方便；通過(guò)臨床試驗(yàn)，提供一種新的有效預(yù)防冠心病的藥物組合物的特定制劑。本藥物含有特定比例的阿昔莫司和普伐他汀鈉，由于兩藥作用機(jī)制不同，組成組合物后降脂作用將更加全面，并且兩藥合用有協(xié)同作用，其降脂作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方；而對(duì)于冠心病患者而言，兩藥合用可協(xié)同性的減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，減少由心肌缺血引起的梗死面積；此外，通過(guò)合理選擇組合物中普伐他汀鈉的用量，使組合物在有效降低血脂水平的同時(shí)又無(wú)明顯的毒副作用，同時(shí)本組合物一日只需用藥一次，用藥方便，這將大大提高患者的順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的組合物由阿昔莫司和普伐他汀鈉以及藥用輔料組成，其中阿昔莫司和普伐他汀鈉的重量比為5～40∶1(普伐他汀的重量以游離酸計(jì)，下同)，優(yōu)選的比例是5～10∶1，進(jìn)一步優(yōu)選的比例的是7.5∶1。該組合物的藥物制劑的劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、滴丸等固體制劑，可以按照本領(lǐng)域公知的一般制劑方法制備，阿昔莫司含量相當(dāng)于在將組合物給藥時(shí)約200～750mg的日劑量，普伐他汀鈉含量相當(dāng)于10～160mg的日劑量，其中優(yōu)選普伐他汀鈉含量相當(dāng)于20～60mg的日劑量。
根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)篩選所得到的最佳組合物比例，根據(jù)兩種藥物作用的機(jī)理，創(chuàng)造性地將其用于臨床高血脂伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的預(yù)防治療，通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿昔莫司和普伐他汀鈉緩釋制劑對(duì)臨床高血脂不穩(wěn)定型心絞痛患者有著協(xié)同性的預(yù)防治療效果。普伐他汀鈉和阿昔莫司均為降血脂藥物，普伐他汀鈉可以用于高膽固醇血癥患者的一、二級(jí)預(yù)防，但普伐他汀鈉和阿昔莫司合用對(duì)于高血脂伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的協(xié)同性療效則不為人所知，其緩釋制劑的效果最佳。
本發(fā)明的組合物在制成固體制劑，如片劑或膠囊時(shí)，為達(dá)到持久的治療效果，優(yōu)選地將有效量的阿昔莫司制成緩釋部分，再與有效量的普伐他汀鈉共同制成緩釋制劑，如緩釋片、緩釋膠囊等。相應(yīng)地，可藥用的輔料包括稀釋劑，如淀粉、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、糊精、微晶纖維素；崩解劑，如羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉；緩釋劑，如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素-4M、羥丙基甲基纖維素-15M；優(yōu)特奇RS-100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D，以及蘇麗絲(Surelease，乙基纖維素的水分散體)粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等。
同Kos Pharmaceuticals公司研制開發(fā)的緩釋煙酸和洛伐他汀組成的復(fù)方制劑相比，本發(fā)明藥物組合物用阿昔莫司代替煙酸，阿昔莫司適用范圍與煙酸相似，但是與煙酸相比具有如下優(yōu)點(diǎn)①無(wú)初效反應(yīng)，半衰期較長(zhǎng)；②抗脂肪分解作用的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，效能較強(qiáng)，無(wú)非酯化脂肪酸的反跳現(xiàn)象；③能明顯改善葡萄糖耐受性，能降低空腹血糖15％左右，不與口服降糖藥發(fā)生交互作用，故能用于糖尿病患者；④不引起尿酸代謝變化，可用于高尿酸血癥患者；⑤出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶高者極少；⑥服藥后有面部潮紅及皮膚搔癢癥狀者僅6％左右，明顯少于服煙酸治療者，且多數(shù)在服藥幾天后逐漸自行減輕或消失，一般不影響患者繼續(xù)治療。另外，用普伐他汀取代洛伐他汀，可以極大地減小后者帶來(lái)的不良反應(yīng)如肝毒性和肌毒性。
本發(fā)明的組合物通過(guò)藥理方面的研究工作，表明當(dāng)采用本發(fā)明的組合物，尤其是采用優(yōu)選的配比時(shí)，與單獨(dú)應(yīng)用有效量的阿昔莫司或普伐他汀鈉相比，本發(fā)明的組合物給出令人吃驚的更好效果，同時(shí)毒性沒(méi)有增加，因而安全劑量范圍大，療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，綜合效果好，使用方便。本發(fā)明的組合物可以每日1～2次給藥，優(yōu)選為每日1次。
本發(fā)明中普伐他汀可以為任何一種可以藥用的鹽，即合適的普伐他汀生理可接受的鹽，包括衍生自無(wú)機(jī)的和有機(jī)的堿所形成的鹽，為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋅鹽、鐵鹽；也可以為任何一種普伐他汀可以藥用的酯，即合適的普伐他汀生理可接受的酯，包括衍生自脂肪醇、芳香醇、雜環(huán)醇所形成的酯，為甲酯、乙酯、烯丙酯、苯酯。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)通過(guò)如下實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的應(yīng)用范圍不限于下列實(shí)例。
實(shí)例1a、阿昔莫司 200g空白丸芯 250g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將阿昔莫司過(guò)120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，噴槍壓力(CYL)3bar，霧化壓力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，50℃烘干，出料。
b、普伐他汀鈉(其重量以游離酸計(jì)，下) 10g空白丸芯 30g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 30g制備工藝將普伐他汀鈉過(guò)120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速160rpm，噴7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，45℃烘干，出料。
c、將a和b制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每?jī)闪Ｄz囊中含阿昔莫司與普伐他汀鈉的重量分別為200mg和5mg進(jìn)行填充，即可。
實(shí)例2a、阿昔莫司 200g乳糖 30g
羧甲基淀粉鈉30g微晶纖維素 18g6％PVP的無(wú)水乙醇溶液100g硬脂酸鎂2g制備工藝阿昔莫司過(guò)100目篩，乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素過(guò)80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
b、普伐他汀鈉 20g羥丙基纖維素15g預(yù)膠化淀粉 10g6％PVP的無(wú)水乙醇溶液30g山榆酸甘油酯1g制備工藝普伐他汀鈉過(guò)100目篩，羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉過(guò)80目篩，稱取處方量的普伐他汀鈉和羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入6％PVP的無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓片即得雙層片。
實(shí)例3a、阿昔莫司200g乳糖30g羧甲基淀粉鈉30g微晶纖維素 18g6％PVP的無(wú)水乙醇溶液100g硬脂酸鎂2g制備工藝阿昔莫司過(guò)100目篩，乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素過(guò)80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
b、普伐他汀鈉 40g羥丙基纖維素30g預(yù)膠化淀粉 20g6％PVP的無(wú)水乙醇溶液50g山榆酸甘油酯2g制備工藝普伐他汀鈉過(guò)100目篩，羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉過(guò)80目篩，稱取處方量的普伐他汀鈉和羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入6％PVP的無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓片即得雙層片。
實(shí)例4a、阿昔莫司300g羥丙基甲基纖維素-4M 40g微晶纖維素 30g8％PVP的無(wú)水乙醇溶液150g硬酯酸鎂2g制備工藝阿昔莫司過(guò)100目篩，羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素過(guò)80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素混合均勻，加入8％PVP無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
b、普伐他汀鈉 40g乳糖20g羧甲基纖維素鈉 30g6％PVP的95％乙醇溶液50g硬酯酸鎂2g制備工藝普伐他汀鈉過(guò)100目篩，羧甲基纖維素鈉、乳糖過(guò)80目篩，稱取處方量的普伐他汀鈉和羧甲基纖維素鈉、乳糖混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓即得雙層片。
實(shí)例5a、阿昔莫司300g空白丸芯250g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將阿昔莫司過(guò)120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，50℃烘干，出料。
b、a中制得的含阿昔莫司小丸Surelease 90g滑石粉 1g純水50g制備工藝將a中制得的含阿昔莫司小丸倒入轉(zhuǎn)盤，開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力1.0bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar，CAP11.5bar，蠕泵5％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm，噴入Surelease的純水溶液。包衣結(jié)束，50℃烘干，出料。
c、按照實(shí)例5中b的要求制得普伐他汀鈉小丸，與本例b中制得的阿昔莫司小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每?jī)闪Ｄz囊中含阿昔莫司與普伐他汀鈉的重量分別為300mg和10mg進(jìn)行填充，即可。
實(shí)例6a、阿昔莫司300g空白丸芯300g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將阿昔莫司過(guò)120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴入7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，50℃烘干，出料。
b、a中制得的含阿昔莫司小丸乙基纖維素 40g硬脂酸 70g聚乙二醇-6000 6g滑石粉 12g95％乙醇 1000g制備工藝將a中制得的含阿昔莫司小丸倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)溫度30℃，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar，CAP1 1.0bar，蠕泵6％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速175rpm，噴入乙基纖維素、硬脂酸和聚乙二醇-6000的95％乙醇溶液。包衣結(jié)束，50℃烘干，出料。
c、普伐他汀鈉 10g空白丸芯 30g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 30g制備工藝將普伐他汀鈉過(guò)120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中，開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速120rpm，噴入7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，45℃烘干，出料。
d、將b與c制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每?jī)闪Ｄz囊中含阿昔莫司與普伐他汀鈉的重量分別為300mg和5mg進(jìn)行填充，即可。
實(shí)例7a、阿昔莫司 400g甘露醇10g乳糖 40g微晶纖維素20g6％PVP的95％乙醇溶液 120g
硬酯酸鎂2g制備工藝阿昔莫司過(guò)100目篩，甘露醇、乳糖、微晶纖維素過(guò)80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和甘露醇、乳糖、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
b、普伐他汀鈉 10g預(yù)膠化淀粉 50g甘露醇 50g乳糖40g6％PVP的95％乙醇溶液100g微粉硅膠5g制備工藝普伐他汀鈉過(guò)100目篩，預(yù)膠化淀粉、甘露醇、乳糖過(guò)80目篩，稱取處方量的普伐他汀鈉和預(yù)膠化淀粉、甘露醇、乳糖混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓即得雙層片。
實(shí)例8a、阿昔莫司400g乳糖30g羥丙基甲基纖維素-15M20g8％PVP的95％乙醇溶液150g山榆酸甘油酯2g制備工藝阿昔莫司過(guò)100目篩，乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M過(guò)80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M混合均勻，加入8％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。
b、普伐他汀鈉 20g羥丙基纖維素25g
糊精 20g6％PVP的95％乙醇溶液 50g滑石粉2g制備工藝普伐他汀鈉過(guò)100目篩，羥丙基纖維素、糊精過(guò)80目篩，稱取處方量的普伐他汀鈉和羥丙基纖維素、糊精混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的滑石粉。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓即得雙層片。
實(shí)例9阿昔莫司和普伐他汀鈉復(fù)方治療大鼠高血脂癥的復(fù)方篩選摘要本試驗(yàn)的目的在于通過(guò)篩選來(lái)確定毒性低、作用強(qiáng)、使用方便的阿昔莫司和普伐他汀鈉復(fù)方制劑的組成。采用高脂飼料誘發(fā)大鼠高脂血癥模型，給模型大鼠連續(xù)灌服阿昔莫司(100～400mg/kg)和(或)普伐他汀鈉(5～60mg/kg)14天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿昔莫司和普伐他汀鈉伍用對(duì)高脂飼料所致的大鼠高脂血癥有明顯的治療作用，降脂效果與兩種藥物的劑量相關(guān)，阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg、阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg及阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg聯(lián)合用藥組效果顯著，可顯著降低大鼠血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平，顯著升高高密度脂蛋白膽固醇水平，并對(duì)上述指標(biāo)均表現(xiàn)出協(xié)同作用。其中阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg聯(lián)合用藥組效果最顯著，優(yōu)選阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg組成的復(fù)方。在本實(shí)驗(yàn)劑量范圍內(nèi)，聯(lián)合用藥組對(duì)與肝毒性和肌毒性相關(guān)的血清酶活性無(wú)明顯影響。
1 試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^(guò)篩選確定阿昔莫司和普伐他汀鈉復(fù)方制劑的組成，以達(dá)到復(fù)方制劑毒副作用低、作用全面、效果增強(qiáng)、使用方便之目的。
2 受試藥物
2.1 煙酸衍生物藥品名稱阿昔莫司(Acipimox)批號(hào)0301002純度大于99.7％生產(chǎn)單位魯南制藥股份有限公司保存條件陰涼干燥處保存，有效期1年半。
配制方法臨用前用1％羧甲基纖維素鈉(CMC)混勻，配成試驗(yàn)所需濃度。
2.2 他汀類藥物藥品名稱普伐他汀(pravastatin)鈉批號(hào)030202純度大于99.0％生產(chǎn)單位百時(shí)美施貴寶公司保存條件陰涼干燥處保存，有效期2年。
配制方法臨用前用1％CMC混勻，配成試驗(yàn)所需濃度。
3 動(dòng)物3.1 品系和來(lái)源Wistar大鼠，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心繁殖，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量許可證號(hào)為醫(yī)動(dòng)字D01-3039。
3.2 體重和性別年齡9周～10周，體重180-220g，雄性。
3.3 飼養(yǎng)條件動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室空氣定時(shí)排風(fēng)、光照良好，常溫。每籠飼養(yǎng)5只動(dòng)物，飼以本公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心專門為大鼠配制的膨化飼料，自由飲水。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)條件合格證號(hào)為醫(yī)動(dòng)字D01-2051。試驗(yàn)開始前，觀察動(dòng)物進(jìn)食、活動(dòng)及糞便等1周，選擇健康動(dòng)物進(jìn)入試驗(yàn)。
4 大鼠高脂血癥模型制備[1]大鼠高脂血癥模型采用高脂飼料致高脂血癥法。高脂飼料配方如下基礎(chǔ)飼料86.3％、膽固醇3％、豬油10％、甲基硫氧嘧啶0.2％、豬膽鹽0.5％，保證各成分混合均勻。連續(xù)2周。給藥期間隔天給予高脂飼料。
5 阿昔莫司和普伐他汀鈉對(duì)正常大鼠血脂水平的影響5.1 劑量設(shè)置依據(jù)臨床上阿昔莫司的劑量為250mg/次(按人體重60kg計(jì)算，上述劑量為4.2mg/kg)，2～3次/日，每日量最大不超過(guò)1200mg[2]。按體表面積為單位的劑量等效原則推算，上述人常用劑量換算成大鼠劑量約為50mg/kg/day。再結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道[3]，將本試驗(yàn)中阿昔莫司的劑量設(shè)定為100、200、300、400mg/kg。
臨床上普伐他汀的劑量為20mg/次(按人體重60kg計(jì)算，上述劑量為0.34mg/kg)，1次/日，按體表面積為單位的劑量等效原則推算，上述人常用劑量換算成大鼠劑量約為1.70mg/kg。文獻(xiàn)報(bào)道，在高脂飼料導(dǎo)致的兔高脂血癥模型上普伐他汀10mg/kg能使血清中膽固醇水平顯著降低，并顯著改善高膽固醇喂養(yǎng)兔的血管內(nèi)皮功能失調(diào)[4]。將本試驗(yàn)中普伐他汀鈉的劑量設(shè)定為5、10、20、30和60mg/kg。
5.2 組別設(shè)置依據(jù)上述劑量設(shè)置，按血清總膽固醇水平均衡原則，將正常動(dòng)物隨機(jī)分為(1)正常對(duì)照組；(2)阿昔莫司100mg/kg組；(3)阿昔莫司200mg/kg組；(4)阿昔莫司300mg/kg組；(5)阿昔莫司400mg/kg組；(6)普伐他汀鈉5.0mg/kg組；(7)普伐他汀鈉10mg/kg組；(8)普伐他汀鈉20mg/kg組；(9)普伐他汀鈉40mg/kg組；(10)普伐他汀鈉60mg/kg組；(11)阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉10mg/kg組；(12)阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg組；(13)阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg組；(14)阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉10mg/kg組；(15)阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg組；(16)阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg組；(17)阿昔莫司400mg/kg和普伐他汀鈉10mg/kg組；(18)阿昔莫司400mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg組。每組10只。
5.3 給藥臨床擬用的給藥途徑為口服，故本試驗(yàn)采用灌胃法給藥，連續(xù)灌胃4天。灌胃均在動(dòng)物進(jìn)食后進(jìn)行。每天1次。給藥體積為0.3ml/100g體重。
5.4 檢測(cè)指標(biāo)血清化學(xué)指標(biāo)包括總膽固醇(TC)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-L)。其中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)檢測(cè)試劑采用北京中生生物工程高技術(shù)公司產(chǎn)品，用SABA/18全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；其余試劑采用日本羅氏試劑公司產(chǎn)品，用日立7020自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。測(cè)定方法參照試劑說(shuō)明書取血樣前禁食16小時(shí)。
6 阿昔莫司和普伐他汀鈉對(duì)高脂血癥大鼠血脂水平的影響6.1 劑量設(shè)置依據(jù)同5.1正常大鼠實(shí)驗(yàn)。
6.2 組別設(shè)置依據(jù)上述劑量設(shè)置，按血清總膽固醇水平均衡原則，將模型大鼠隨機(jī)分為(1)正常對(duì)照組；(2)模型對(duì)照組；(3)阿昔莫司100mg/kg組；(4)阿昔莫司200mg/kg組；(5)阿昔莫司300mg/kg組；(6)阿昔莫司400mg/kg組；(7)普伐他汀鈉5.0mg/kg組；(8)普伐他汀鈉10mg/kg組；(9)普伐他汀鈉20mg/kg組；(10)普伐他汀鈉40mg/kg組；(11)普伐他汀鈉60mg/kg組；(12)阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉10mg/kg組；(13)阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg組；(14)阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg組；(15)阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉10mg/kg組；(16)阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg組；(17)阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg組；(18)阿昔莫司400mg/kg和普伐他汀鈉10mg/kg組；(19)阿昔莫司400mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg組。每組10只。
6.3 給藥臨床擬用的給藥途徑為口服，故本試驗(yàn)采用灌胃法給藥，連續(xù)灌胃14天。灌胃均在動(dòng)物進(jìn)食后進(jìn)行。每天1次。給藥體積為0.3ml/100g體重。
6.4 檢測(cè)指標(biāo)同5.4正常大鼠實(shí)驗(yàn)。
7 阿昔莫司和普伐他汀鈉復(fù)方不同組分相互影響試驗(yàn)7.1 組別設(shè)置從療效較顯著的阿昔莫司和普伐他汀鈉劑量組中，確定阿昔莫司和普伐他汀鈉復(fù)方的劑量(1)正常對(duì)照組；(2)模型對(duì)照組；(3)阿昔莫司200mg/kg；(4)阿昔莫司300mg/kg；(5)普伐他汀鈉20mg/kg；(6)普伐他汀鈉40mg/kg；(7)阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg組復(fù)方組；(8)阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg組復(fù)方組；(9)阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg組復(fù)方組。每組10只。分組前測(cè)定血清總膽固醇水平，按均衡原則隨機(jī)分組。每組10只。
7.2 給藥和檢測(cè)指標(biāo)同前述5.3和5.4。
8 試驗(yàn)結(jié)果8.1 阿昔莫司和普伐他汀鈉對(duì)正常大鼠血脂水平的影響正常大鼠給藥4天后，阿昔莫司、普伐他汀鈉和聯(lián)合用藥組的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇均有所降低，高密度脂蛋白膽固醇水平升高，給藥后血清甘油三酯略有下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。
表1 阿昔莫司和普伐他汀鈉及復(fù)方對(duì)正常大鼠血脂的影響


注與正常對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.018.2 阿昔莫司和普伐他汀鈉對(duì)模型大鼠血脂水平的影響大鼠飼以高脂飼料14天后分組給藥。阿昔莫司的劑量范圍為100～400mg/kg，普伐他汀鈉的劑量范圍為5.0～60mg/kg，組成聯(lián)合用藥組。給藥14天后，與模型對(duì)照組比較，阿昔莫司和普伐他汀鈉各劑量組血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇均有不同程度的下降，高密度脂蛋白膽固醇水平均有所升高，見表2。
與模型對(duì)照組相比，阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg、阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg及阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg三個(gè)聯(lián)合用藥組大鼠的血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平均顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇水平均顯著升高。與相同劑量的阿昔莫司或普伐他汀鈉單方組比較，上述三個(gè)聯(lián)合用藥組血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平均顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇水平均顯著升高，并對(duì)上述指標(biāo)均表現(xiàn)出協(xié)同作用。其中以阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg聯(lián)合用藥組效果最為顯著。
表2 阿昔莫司和普伐他汀鈉及復(fù)方對(duì)模型大鼠血脂的影響


注與正常對(duì)照組比較，###P＜0.001；與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0018.3 阿昔莫司和普伐他汀鈉對(duì)高血脂模型大鼠血清酶活性的影響本實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定用藥14天后高血脂模型大鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酸激酶的水平，來(lái)評(píng)價(jià)阿昔莫司和普伐他汀鈉及復(fù)方對(duì)模型大鼠肝臟功能和骨骼肌組織的影響。結(jié)果表明，與模型對(duì)照組相比，阿昔莫司各劑量(100～400mg/kg)組模型大鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酸激酶水平均無(wú)顯著差異(P＞0.05)；普伐他汀鈉各劑量(5.0～60mg/kg)組模型大鼠血清中上述指標(biāo)亦未見顯著差異(P＞0.05)，普伐他汀鈉和阿昔莫司各聯(lián)合用藥組大鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血清肌酸激酶均無(wú)明顯變化(P＞0.05)，見表3。
表3 阿昔莫司和普伐他汀鈉及復(fù)方對(duì)模型大鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酸激酶的影響


8.4 阿昔莫司和普伐他汀鈉復(fù)方中不同組分相互影響試驗(yàn)高血脂模型大鼠連續(xù)給藥14天后，與相同劑量的單方相比，阿昔莫司和普伐他汀鈉聯(lián)合用藥組均能明顯降低模型大鼠血清中總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平以及明顯升高高密度脂蛋白膽固醇水平，見表4。
綜合分析，與模型對(duì)照組相比，阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg、阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg及阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg聯(lián)合用藥組效果顯著，可顯著降低大鼠血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平，顯著升高高密度脂蛋白膽固醇水平。與相同劑量的阿昔莫司或普伐他汀鈉單方組比較，上述三個(gè)聯(lián)合用藥組血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平均顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇水平均顯著升高，三個(gè)聯(lián)合用藥組對(duì)上述指標(biāo)均表現(xiàn)出協(xié)同作用。其中阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg聯(lián)合用藥組效果最顯著，因此優(yōu)選阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg組成的復(fù)方。
表4 阿昔莫司和普伐他汀鈉復(fù)方中不同組分治療大鼠高脂血癥的效果

注與正常對(duì)照組比較，###P＜0.001，##P＜0.01，#P＜0.05與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與阿昔莫司200mg/kg組比較，！?。＜0.001，！！P＜0.01與普伐他汀鈉20mg/kg組比較，@P＜0.05 ，@@P＜0.01，@@@P＜0.001與阿昔莫司300mg/kg組比較，^^^P＜0.001
與普伐他汀鈉40mg/kg組比較，&&&P＜0.001，&P＜0.059 結(jié)論阿昔莫司和普伐他汀鈉伍用對(duì)高脂飼料所致的大鼠高脂血癥有明顯的治療作用，降脂效果與兩種藥物的劑量相關(guān)，阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉20mg/kg、阿昔莫司200mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg及阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg聯(lián)合用藥組效果顯著，可顯著降低大鼠血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平，顯著升高高密度脂蛋白膽固醇水平，并對(duì)上述指標(biāo)均表現(xiàn)出協(xié)同作用。其中阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg聯(lián)合用藥組效果最顯著，優(yōu)選阿昔莫司300mg/kg和普伐他汀鈉40mg/kg組成的復(fù)方。在本實(shí)驗(yàn)劑量范圍內(nèi)，聯(lián)合用藥組對(duì)血清酶活性無(wú)明顯影響，初步表明對(duì)肝和橫紋肌無(wú)明顯的毒性作用。此外，目前阿昔莫司單方的臨床用法為3次/日，本實(shí)驗(yàn)證明，阿昔莫司1次/日仍有顯著的降血脂作用，且毒性小，這為阿昔莫司和普伐他汀鈉組成復(fù)方后一日僅用藥1次提供了可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，這必將大大方便患者服用，提高患者的順應(yīng)性。
實(shí)例10.不同釋放時(shí)間的阿昔莫司和普伐他汀鈉復(fù)方對(duì)臨床高血脂患者不穩(wěn)定型心絞痛預(yù)防治療效果1 試驗(yàn)?zāi)康膶?dòng)物試驗(yàn)篩選所確定的阿昔莫司和普伐他汀鈉復(fù)方制劑(重量比為7.5∶1)，用于高血脂伴不穩(wěn)定型心絞痛患者，以觀察其預(yù)防治療效果。
2 受試藥物2.1 藥品名稱阿昔莫司(Acipimox)批號(hào)0301002純度大于99.7％生產(chǎn)單位魯南制藥股份有限公司保存條件陰涼干燥處保存，有效期1年半。
2.2 藥品名稱普伐他汀(pravastatin)鈉批號(hào)030202純度大于99.0％
生產(chǎn)單位百時(shí)美施貴寶公司2.3 藥品名稱阿昔莫司(Acipimox)普伐他汀(pravastatin)鈉普通片，每片含阿昔莫司220mg，普伐他汀鈉30mg。
批號(hào)0304002生產(chǎn)單位魯南制藥股份有限公司保存條件陰涼干燥處保存，有效期1年半。
2.4 藥品名稱阿昔莫司(Acipimox)普伐他汀(pravastatin)鈉緩釋片，每片含阿昔莫司220mg，普伐他汀鈉30mg。
批號(hào)0305001生產(chǎn)單位魯南制藥股份有限公司保存條件陰涼干燥處保存，有效期1年半。
3 受試患者選擇臨床確診的各型高血脂伴不穩(wěn)定型心絞痛的患者。
4.給藥方案將所有受試患者按照心肌缺血事件發(fā)生頻率和心肌梗死面積均衡的原則，隨機(jī)分為安慰劑對(duì)照組、阿昔莫司組、普伐他汀鈉組、阿昔莫司普伐他汀普通片組和阿昔莫司普伐他汀緩釋片組。劑量設(shè)置依據(jù)，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所得到的普伐他汀鈉和阿昔莫司組合物的最佳比例以及兩種藥物臨床的常用劑量，將給藥劑量設(shè)定為，普伐他汀鈉30mg，阿昔莫司220mg，每晚頓服。
5.檢測(cè)指標(biāo)心絞痛發(fā)作頻率，血清乳酸脫氫酶(LDH)活性。
6.試驗(yàn)結(jié)果高血脂伴不穩(wěn)定型心絞痛的患者在用藥前的一周內(nèi)測(cè)定心絞痛的發(fā)作頻率和血清乳酸脫氫酶的活性，隨機(jī)分組后，給予相應(yīng)的藥物治療，在給藥后的第16周再次測(cè)定心絞痛的發(fā)作頻率和血清乳酸脫氫酶活性。結(jié)果如下


注*與安慰劑組相比較，P＜0.05，***與安慰劑組相比較，P＜0.001#與阿昔莫司組相比較，P＜0.05，###與阿昔莫司組相比較，P＜0.001&與普伐他汀組相比較，P＜0.05，&&與普伐他汀鈉組相比較，P＜0.017.結(jié)論阿昔莫司220mg和普伐他汀鈉30mg伍用對(duì)臨床高血脂伴不穩(wěn)定型心絞痛患者具有協(xié)同性的預(yù)防治療效果。而其中緩釋片的效果最為理想。
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1.一種治療高血脂癥組合物，其特征在于所述的組合物包括a)第一個(gè)活性成分，它是阿昔莫司(Acipimox)；b)第二個(gè)活性成分，它選自普伐他汀(Pravastatin)、或其可藥用的鹽、酯或溶劑化物；c)一種或多種其它可藥用的活性成分或者非活性成分。
2.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的普伐他汀可以藥用的鹽為合適的普伐他汀生理可接受的鹽，包括衍生自無(wú)機(jī)的和有機(jī)的堿所形成的鹽，為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋅鹽、鐵鹽。
3.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的普伐他汀可以藥用的酯為合適的普伐他汀生理可接受的酯，包括衍生自脂肪醇、芳香醇、雜環(huán)醇所形成的酯，為甲酯、乙酯、烯丙酯、苯酯。
4.按照權(quán)利要求1～2所述的組合物，其特征是第二個(gè)活性成分為普伐他汀鈉。
5.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征是阿昔莫司和普伐他汀鈉(以游離酸計(jì)，下同)的重量比是(5～40)∶1。
6.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征是阿昔莫司和普伐他汀鈉的重量比是(5～10)∶1。
7.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征是阿昔莫司和普伐他汀鈉的重量比是7.5∶1
8.按照權(quán)利要求1～7所述的組合物制成的醫(yī)療用制劑。
9.按照權(quán)利要求8所述的醫(yī)療用制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸。
10.按照權(quán)利要求1～9所述的組合物，用于制備治療冠心病的藥物。
11.按照權(quán)利要求1～9所述的組合物，添加其它活性成分用于制備冠心病的藥物。
12.按照權(quán)利要求1～9所述的組合物，用于制備治療高血脂伴不穩(wěn)定型心絞痛的藥物。
13.按照權(quán)利要求1～9所述的組合物，添加其它活性成分用于制備高血脂伴不穩(wěn)定型心絞痛的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的治療高脂血癥的藥物組合物，其特征是含有有效量的阿昔莫司(Acipimox)和普伐他汀(Pravastatin)鈉(以游離酸計(jì))重量比為5～40∶1，優(yōu)選重量比為5～10∶1，進(jìn)一步優(yōu)選重量比為7.5∶1。其降脂作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方，表明兩藥合用有協(xié)同作用，同時(shí)又無(wú)明顯的毒性作用。上述組合物對(duì)預(yù)防治療高血脂伴不穩(wěn)定型心絞痛取得了意外的顯著效果，明顯優(yōu)于相同劑量的單方，協(xié)同作用明顯。是冠心病患者的理想選擇。
文檔編號(hào)A61K31/4965GK1692907SQ20041004823
公開日2005年11月9日 申請(qǐng)日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月8日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司