專利名稱：前列腺素組合物和治療男性勃起功能障礙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療勃起功能障礙的組合物和方法，更具體地涉及對(duì)患者的舟狀窩進(jìn)行舟狀骨內(nèi)(intranavicular)血管擴(kuò)張藥物給藥的方法和藥物組合物。
背景技術(shù)：
術(shù)語(yǔ)“陽(yáng)痿”是指男性無力達(dá)到和保持進(jìn)行滿意性交的陰莖充分勃起。“勃起功能障礙”是更精確的術(shù)語(yǔ)來表達(dá)“是指男性無力達(dá)到陰莖勃起，而陰莖勃起是整個(gè)男性性功能的多方面過程的一部分”，參見Droller，M.J.等.Impotence.Consensus Development Conference Statement，National Insititutes ofHealth(1993)。
勃起功能障礙可能是由心理原因(心理性勃起功能障礙)或器質(zhì)性原因(organic causes)或兩者聯(lián)合的原因?qū)е碌?。器質(zhì)性原因包括生理的，神經(jīng)系統(tǒng)的，血管的和激素病理學(xué)的或這些原因的組合。
勃起的正常生理學(xué)包括發(fā)出信號(hào)使某些肌肉放松的神經(jīng)刺激。這些肌肉在收縮時(shí)限制血液流過陰莖內(nèi)的動(dòng)脈。而在放松時(shí)，這些肌肉允許血流明顯增加。增加的血流使陰莖內(nèi)的三組勃起組織充血，陰莖的松弛性降低。陰莖充血的勃起組織和肌肉結(jié)構(gòu)壓低鄰近的靜脈，限制血液流出陰莖。對(duì)流出陰莖的血液限制增加并維持勃起。
某些激素如睪丸激素的缺乏，或其它激素如催乳激素的增加都會(huì)導(dǎo)致勃起障礙。許多藥物如利尿劑，抗高血壓藥，抗驚厥藥，麻醉劑，酒精和精神治療藥物由于副作用都可能會(huì)導(dǎo)致勃起功能障礙。參見Murray，F(xiàn).T.等.Amer.J.Medical Sci.30999-109(1995)。
神經(jīng)和血管受到的損傷也可成為勃起功能障礙的器質(zhì)性原因。疾病的發(fā)展也可能牽涉一些。例如，引起神經(jīng)和血管損傷的糖尿病，可能會(huì)導(dǎo)致勃起功能障礙。有相當(dāng)部分百分比的糖尿病男性患者將患有勃起功能障礙。
建議用于治療勃起功能障礙的方法包括外用器械，性療法，內(nèi)部修補(bǔ)物的外科移植，陰莖直接注射藥物，以及局部用藥。這些方法中沒有一個(gè)是完全有效的。
外用器械包括止血帶(參見US專利No.2,818,855)和外用的真空勃起輔助設(shè)備。雖然一些臨床醫(yī)生認(rèn)為使用外用的勃起輔助設(shè)備是治療首選，但一些病人不愿使用此類器械。參見O’Keefe，M.，等，Medical Clinics of NorthAmeric 79415-434(1995)。
Masters和Johnson最早發(fā)現(xiàn)了癥狀性性療法是有效的，但隨后的研究并未顯示出具有不平常的結(jié)果。弗洛伊德精神分析法治療對(duì)病人來說并不具有吸引力。參見Vickers，M.A.，等，J.Urology 1491258-1261(1993)。
外科移植的機(jī)械器具，如鉸鏈和實(shí)心棒以及可充氣的，彈簧驅(qū)動(dòng)的或液壓的修補(bǔ)物已經(jīng)使用了一段時(shí)間。
實(shí)現(xiàn)和增強(qiáng)勃起的藥物的給藥方式在LaTorre的美國(guó)專利No.4,127,118中有所揭示。該專利公開了通過對(duì)陰莖注射合適的血管舒張劑，特別是類腎上腺素阻斷劑或光滑肌弛緩劑以實(shí)現(xiàn)和增強(qiáng)勃起，從而治療男性陽(yáng)痿的方法。
更近的是，Voss等的美國(guó)專利No.4,801,587教導(dǎo)了用油膏減輕陽(yáng)痿的方法。該油膏由血管舒張劑罌粟堿，肼苯噠嗪，硝普酸鈉，苯氧苯扎明，或酚妥拉明和幫助主要試劑經(jīng)皮吸收的載體組成。E1-Rashidy的美國(guó)專利No.5,256,652教導(dǎo)了采用血管舒張劑如罌粟堿和羥丙基-β-環(huán)糊精的水性局部組合物。
前列腺素E1是前列腺烷酸，一種20個(gè)碳原子的脂類酸的衍生物，由下列結(jié)構(gòu)式表示
且可從商業(yè)途徑獲得，如以名稱為“Alprostadil USP”的ChinoinPharmaceutical and Chemical Works Ltd.(Budapest，Hungary)公司購(gòu)買。
前列腺素E1是一種血管舒張劑，用于保持血管張開并因此治療其它疾病中伴隨的外周血管病。當(dāng)人們很早以前就認(rèn)識(shí)到前列腺素E1的經(jīng)皮傳輸具有潛在效果時(shí)，以前為發(fā)展用于傳輸前列腺素E1的局部組合物所作的努力還未完全取得成功。
在一種商業(yè)上可利用的形式(MUSE，Vivus，Menlo Park CA)，前列地爾采用具有3.2cm長(zhǎng)和3.5mm直徑空管的施藥器對(duì)置于尿道的小球給藥(Padma-Nathan，H.，等，N.Engl.J.Med.，3361-7(1997)，尤其參見

圖1)。在Padma-Nathan等研究的家庭治療部分中，接受MUSE的病人中有32.7％(給藥的10.8％)抱怨陰莖疼痛，5.1％有較小的尿道損傷，而接受安慰劑治療的病人的對(duì)照比例分別是3.3％和1.0％。這些副作用發(fā)生的報(bào)道頻率在隨后的研究中已經(jīng)改變MUSE在7-23.6％的接受給藥者中導(dǎo)致了陰莖疼痛，而接受安慰劑給藥者的對(duì)照比例是1.7％，4.8％的病人匯報(bào)發(fā)生了較小的尿道出血(Peterson，C.A.，等，J.Urol.，1591523-1528(1998))。對(duì)歐洲人群的研究中，31％MUSE病人有陰莖疼痛或燒灼感，4.8％有尿道出血，2.9％有嚴(yán)重的睪丸疼痛(Porst，H.，Int.J.Impot.Res.，9187-192(1997))。病人對(duì)MUSE治療起反應(yīng)(至少一次實(shí)現(xiàn)被認(rèn)為是充分適于性交的勃起)的百分比是43％(Porst，1997)，65.9％(Padma Nathan等，1997)和70.5％(Peterson等，1998)，盡管出版的編輯評(píng)語(yǔ)建議后兩項(xiàng)研究病人起反應(yīng)的百分比應(yīng)更恰當(dāng)?shù)貫?0-40％(Benson，G.，J.Urol.，1591527-1528(1998)。
尤其，沒有如貼、粘合帶等支承裝置也適用的局部半固體制劑尚無商業(yè)來源。例如，Wendel等的美國(guó)專利No.5,380,760涉及到包括聚異丁烯壓敏膠粘片的前列腺素局部制劑。
大多數(shù)藥物，包括前列腺素制劑在單獨(dú)使用時(shí)不會(huì)充分地滲入皮膚以提供與其它藥物輸送途徑相當(dāng)?shù)乃幬餄舛人?。為了克服這個(gè)問題，局部藥物制劑通常包括皮膚滲透增強(qiáng)劑。皮膚滲透增強(qiáng)劑也可稱為吸收增強(qiáng)劑、促進(jìn)劑、助劑、增溶劑、吸附作用促進(jìn)劑等。無論名字如何，這類試劑有助于改善藥物經(jīng)過皮膚的吸收。理想的滲透增強(qiáng)劑不僅增強(qiáng)藥物經(jīng)過皮膚的流量，而且不會(huì)刺激、致敏和損傷皮膚。此外，理想的滲透增強(qiáng)劑不會(huì)對(duì)可利用劑型(例如膏或凝膠)的物理性質(zhì)，或者對(duì)局部組合物的美容質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。
人們?cè)u(píng)估了大量化合物對(duì)提高藥物經(jīng)過皮膚的滲透速率的效果。參見，例如，Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach H.I.and Smith H.E.(eds.)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，F(xiàn).L.(1995)，其綜述了各種皮膚滲透增強(qiáng)劑的用途和試驗(yàn)，以及Büyüktimkin等，Chemical Means of TransdermalDrug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug DeliverySystems，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(Eds.)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，I.L.(1997)。
人們并未識(shí)別出完全成功的前列腺素E1局部或經(jīng)粘膜(transmucosal)制劑，且這類制劑在商業(yè)上不可獲得。不利的是，前列腺素E1通過重整和其它反應(yīng)易于發(fā)生轉(zhuǎn)化。這種相對(duì)不穩(wěn)定性使人們對(duì)配制適于舟狀骨內(nèi)輸送的組合物的工作變得復(fù)雜。
本發(fā)明通過提供了在舟狀骨內(nèi)輸送半固體、抗分離和化學(xué)穩(wěn)定的組合物，從而相對(duì)較快和持續(xù)地輸送血管舒張劑(優(yōu)選前列腺素E1)的方法和組合物，解決了這些問題，發(fā)明概述本發(fā)明通過向哺乳動(dòng)物陰莖舟狀骨內(nèi)施用藥物組合物提供適于治療勃起功能障礙的方法和組合物。另一方面，本發(fā)明提供了用于制備治療勃起功能障礙的藥物組合物的組合物，該藥物組合物施用于陰莖舟狀骨內(nèi)，可治療勃起功能障礙。
本發(fā)明提供的治療勃起功能障礙的方法，包括在病人的舟狀窩內(nèi)放置有效勃起誘導(dǎo)量的、半固體稠度的前列腺素E1組合物的步驟。這種組合物包括血管舒張劑，優(yōu)選前列腺素E1，滲透增強(qiáng)劑，剪切變稀的多糖，親脂性化合物和酸性緩沖體系。滲透增強(qiáng)劑是烷基-2-(N-取代氨基)-鏈烷酸酯，(N-取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯，或其混合物。親脂性化合物可為脂肪族C1-C8醇，脂肪族C2-C30酯，脂肪族C8-C30酯或其混合物。該組合物包括緩沖體系，其為所述組合物提供范圍為約3-約7.4的緩沖pH值。優(yōu)選的pH值是約3.0-約7.4，更優(yōu)選約3.0-約6.5，最優(yōu)選約3.5-約6。
與在陰莖皮膚表面放置這些組合物或者在更鄰近的尿道＂海綿體部＂部分內(nèi)放置組合物相比，在舟狀骨內(nèi)放置本發(fā)明血管舒張劑組合物，即在舟狀窩內(nèi)給藥，具有許多優(yōu)點(diǎn)。舟狀窩是天然展開的腔，恰好適合于接受和保留半固體藥劑。當(dāng)半固體藥劑例如本發(fā)明的組合物放置于窩內(nèi)時(shí)，對(duì)在該腔、口和尿道的狹窄出口處的流動(dòng)具有較高的阻抗。對(duì)流動(dòng)的阻抗與通道橫截面積和通道長(zhǎng)度的乘積成比例。
舟狀窩的襯層是非角質(zhì)化層狀的鱗狀上皮，因此與陰莖外表面皮膚的角質(zhì)化上皮相比，具有增強(qiáng)的可滲透性。
使用尖端終止于舟狀窩的解剖學(xué)界限內(nèi)的短施藥器，與使用較長(zhǎng)的施藥器穿過幾厘米直至(或接近)進(jìn)入尿道海綿體部本體(penile urethra proper)相比，前者侵襲性較小。Yeager等的美國(guó)專利No.6,224,573中描述了合適的施藥器，將該文獻(xiàn)列于此作為相關(guān)參考。優(yōu)選地，施藥器包括裝有勃起誘導(dǎo)量的半固體前列腺素E1組合物的儲(chǔ)存器。更優(yōu)選地，施藥器是一次性使用器械，并裝有單次劑量的半固體前列腺素E1組合物。
在一種實(shí)施方式中，在單劑量的半固體前列腺素E1組合物和施用器的尖端之間的位置，充有一定量缺少活性成分的本發(fā)明組合物。在這種實(shí)施方式中，這種施藥器的使用導(dǎo)致缺少活性成分的組合物在接近的舟狀窩內(nèi)和在陰莖尿道海綿體部本體的遠(yuǎn)側(cè)處發(fā)生沉積，限制了單劑量的半固體前列腺素E1組合物到達(dá)舟狀窩。
施藥器通常與說明書一起使用，說明書位于以下的全部或某些部位在包裝施藥器的包裝物上，在包裝插入物中和在施藥器本身的外表面上。
舟狀窩內(nèi)相對(duì)較高的糖原含量和菌落導(dǎo)致腔內(nèi)pH值自然較低，這使得提高前列腺素E1溶解性的、酸性范圍內(nèi)較低pH的組合物能夠更容易地被忍受，不會(huì)過度刺激組織。
與陰莖尿道海綿體部本體鄰近部分海綿體區(qū)域相比，舟狀窩也是免疫學(xué)上更受保護(hù)的位置。將施藥器的尖端放置在舟狀窩解剖學(xué)范圍內(nèi)，減少了人為傳播污染物引起的疾病繞過天然障礙，例如從陰莖表面直接進(jìn)入尿道海綿體部本體的風(fēng)險(xiǎn)。
適于舟狀骨內(nèi)施用的藥物組合物包括前列腺素E1、滲透增強(qiáng)劑、改性的多糖樹膠、親脂性化合物和酸性緩沖體系。滲透增強(qiáng)劑是烷基-2-(N-取代氨基)-鏈烷酸酯，(N-取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯，或其混合物。親脂性化合物是脂肪族C1-C8醇，脂肪族C8-C30酯或其混合物。該組合物包括緩沖體系，其為所述組合物提供約3-約7.4范圍內(nèi)的緩沖pH值。如果需要，也可含有穩(wěn)定劑、防腐劑和乳化劑。
本發(fā)明的組合物可采用適于舟狀骨內(nèi)施用的半固體形式。在作為舟狀骨內(nèi)藥劑的用途中，這些組合物表現(xiàn)出較高的滲入龜頭的前列腺素滲透性和生物可利用率，而不需要浪費(fèi)的、過載的前列腺素濃度。該組合物進(jìn)一步表現(xiàn)出對(duì)局部組織的刺激、致敏性和損傷減少。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該組合物采用適當(dāng)?shù)膯蝿┝渴┧幤鬏斔椭林蹱罡C。
通過本說明書和附上的權(quán)利要求書，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為本發(fā)明其它的和進(jìn)一步的目標(biāo)、目的、特征、優(yōu)點(diǎn)、實(shí)施方式等是顯而易見的。
附圖簡(jiǎn)要說明在附圖中，圖1是人類陰莖縱向剖面圖的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)圖；圖2是人類陰莖遠(yuǎn)側(cè)部分縱向剖面的解剖學(xué)示意圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明制備的七種前列腺素E1組合物穿透脫落蛇皮時(shí)前列腺素E1累積滲透量的曲線圖；和圖4是根據(jù)本發(fā)明制備的兩種前列腺素E1組合物和兩種對(duì)照組合物穿透脫落蛇皮時(shí)前列腺素E1累積滲透量的比較曲線圖。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)說明人們意外地發(fā)現(xiàn)適于治療勃起功能障礙的半固體前列腺素E1組合物可有益地置于直接鄰近于陰莖口的自然擴(kuò)展的腔，舟狀窩內(nèi)。
舟狀窩適于施用藥物組合物的理想部位是有限的。該腔有非角質(zhì)化層狀的鱗狀上皮作為襯層，因此區(qū)別于覆蓋于龜頭和陰莖其余部分的表皮以及尿道本體襯層的層狀柱狀上皮。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物的舟狀窩內(nèi)給藥具有意想不到的高效用，且局部副作用的發(fā)生率低。
舟狀窩具有適于施用和保留藥物組合物的天然腔。半固體藥劑，例如本發(fā)明的組合物，當(dāng)置于窩內(nèi)時(shí)對(duì)該腔、該口和尿道的狹窄出口處的流動(dòng)具有更高阻抗。因此，具有適當(dāng)選定粘度的半固體藥劑自然地留存于窩內(nèi)，促進(jìn)活性劑如血管舒張劑的吸收。
舟狀窩是保護(hù)身體抗感染的天然防御系統(tǒng)的一部分。與尿道海綿體部本體鄰近部分的海綿體區(qū)域相比，舟狀窩是免疫學(xué)上更受保護(hù)的部位。在舟狀窩解剖學(xué)區(qū)域內(nèi)放置半固體藥劑，減少了人為傳播污染物引起的疾病繞過天然障礙例如從陰莖表面直接進(jìn)入尿道海綿體部本體的風(fēng)險(xiǎn)。如上所述，舟狀窩自然供養(yǎng)保持酸性pH的菌落。
參照?qǐng)D1，其通過圖解說明了人類陰莖的基本結(jié)構(gòu)。龜頭130內(nèi)的舟狀窩110是男性尿道內(nèi)腔的自然增大，其遠(yuǎn)側(cè)延伸至尿道口(urethralmeatus)128，近側(cè)至尿道的懸垂區(qū)112(亦稱為尿道的＂海綿體＂區(qū)域)，即通過海綿本體134的尿道部分。球形尿道114接近尿道的懸垂區(qū)，并且通過球海綿體肌140。更近處，可見尿道球腺(Cowper氏腺)的尿道壁的開口148。更近處，尿道穿過前列腺160，此處可見位于尿道壁中的射精管156和前列腺囊158。
參照?qǐng)D2，其通過圖解說明了舟狀窩110的詳細(xì)結(jié)構(gòu)。尿道口128的外孔是舟狀窩的遠(yuǎn)側(cè)界限。龜頭外皮由角質(zhì)化層狀鱗狀上皮186覆蓋(Pudney，J.，和Anderson，D.J.，(1995)Immunobiology of the human penileurethra，Amer.J.Path.，147155-165)，它在近側(cè)由明顯的過渡(虛線)區(qū)別于不含糖原的非角質(zhì)化層狀鱗片狀上皮184(這是遠(yuǎn)側(cè)舟狀窩襯層的特征)。
舟狀窩近側(cè)加寬，襯層變?yōu)楹刑窃姆墙琴|(zhì)化層狀鱗狀上皮182。此區(qū)域內(nèi)的糖原供養(yǎng)降低該區(qū)域pH值的菌落，并且有助于抗感染的天然防御。參見Holstein，A.F.，等，(1991)Different epithelia in the distal humanmale urethra，Cell Tiss.Res.26423-32。含糖原的非角質(zhì)化層狀鱗狀上皮受激素控制，隨雌激素水平的增長(zhǎng)而增加(Holstein，等，1991)。近側(cè)的舟狀窩寬度變窄，襯層為層化柱狀上皮180。
本發(fā)明的半固體組合物具有合適選擇的粘度，以使組合物自然保留在舟狀窩內(nèi)。半固體的組合物可表現(xiàn)出牛頓或非牛頓的流變學(xué)特性，在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的半固體組合物表現(xiàn)出非牛頓流變學(xué)性質(zhì)，即其中的表觀粘度依賴于施加在組合物上的剪切速率。優(yōu)選組合物具有“剪切變稀”的流變學(xué)特性。本發(fā)明中所采用的“剪切變稀”是指隨著剪切速率的增長(zhǎng)，表觀粘度(剪切力和剪切速率的比值)變小，無論表觀粘度是不依賴時(shí)間的(假塑性流體)，依賴于時(shí)間的(觸變的)，或者是與屈服應(yīng)力相關(guān)的，屈服應(yīng)力定義為流動(dòng)開始前必須超過的應(yīng)力(Bingham plastics andgeneralized Bingham plastics)。通常參見Parker，S.P.版本的McGraw-HillEncyclopedia of Physics，第二版.plasti Harris，New York，1993，856-858頁(yè)Harris，J.，& Wilkinson，W.L.，“Non-newtonial Fluid”。合適的粘度范圍為約5,000厘泊(cps)-約20,000cps，優(yōu)選從7,000cps-13,000cps。
本發(fā)明的方法也提供相對(duì)非侵襲性的施藥器。當(dāng)用于在舟狀窩內(nèi)放置勃起誘導(dǎo)量的前列腺素E1組合物時(shí)，施藥器的尖端不伸到超出舟狀窩解剖學(xué)范圍。優(yōu)選地，施藥器的尖端伸入陰莖不超過開口外2厘米，更優(yōu)選不超過約1厘米，最優(yōu)選不超過約0.5厘米。優(yōu)選地，施藥器包括裝有勃起誘導(dǎo)量的半固體組合物的存儲(chǔ)器，該半固體組合物含至少一種血管舒張劑，優(yōu)選前列腺素E1組合物。更優(yōu)選地，施藥器是一次性使用裝置，并且裝有單次劑量的半固體血管舒張劑組合物。施藥器通常與說明書一起使用，說明書位于以下的全部或某些部位上在裝有施藥器的包裝物上，在包裝插入物中和在施藥器本身的外表面上。
本發(fā)明的組合物包括至少一種血管舒張劑，優(yōu)選前列腺素E1(N-取代氨基)烷基酯，剪切變稀的多糖，親脂性化合物，和酸性緩沖體系。
合適的血管活性劑包括但不限于硝酸鹽，例如硝化甘油、硝酸異山梨酯、丁四硝酯、硝酸戊酯、硝普酸鈉、嗎多明(molsidomine)、林西多明氯化水合物(linsidomine chlorhydrate)(＂SIN-1＂)和S-亞硝基-N-乙酰基-d，1-青霉胺(＂SNAP＂)；氨基酸，例如L-精氨酸；長(zhǎng)效和短效α-阻斷劑，例如苯氧基苯沙明、雙卞胺(dibenamine)、多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、酚妥拉明、苯甲唑啉(tolazoline)、哌唑嗪(prazosin)、曲馬唑嗪(trimazosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、坦索羅辛(tamsulosin)和吲哚拉明(indoramin)；血管舒張的天然草藥組合物和其生物活性提取物，例如gosyajinki-gan，Satureja obovata，白花前胡(bai-hua qian-hu)，lipotab，saiboku-to，長(zhǎng)春乙酯(vinpocetine)，銀杏葉(Gingko biloba)，虎耳草(bacopa)，絞股藍(lán)七葉膽(Gynostemma pentaphyllum)，絞股藍(lán)總皂甙(gypenosides)，吳茱萸(Evocia rutaecarpa)，吳茱萸次堿(rutaecarpine)，去氫吳茱萸堿(dehydroevodiamine)，丹參(dan-shen)，丹參根(salviae miltiorrhizae radix)，柴胡(shosaikoto)，大棗(Zizyphi fructus)，人參以及它們的混合物(美國(guó)專利6,007,824)；麥角生物堿類，如麥角胺和麥角胺類似物，例如，乙酰二氫麥角胺(acetergamine)，巴西麥角林(brazergoline)，溴麥角脲(bromerguride)，氰麥角林(cianergoline)，德勒夠腈(delorgotrile)，地舒勒近(disulergine)，麥角新堿馬來酸鹽(ergonovine maleate)，麥角胺酒石酸鹽，乙舒麥角(etisulergine)，麥角腈(lergotrile)，麥角酸酰二乙胺，美舒麥堿(mesulergine)，甲麥角林(metergoline)，甲基麥角胺(metergotamine)，尼麥角林(nicergoline)，培高利特(pergolide)，普羅麥角(propisergide)，丙麥角脲(proterguride)和特麥角脲(terguride)；抗高血壓藥，如二氮嗪，肼苯噠嗪(hydralazine)和米諾地爾(minoxidil)；血管舒張劑，例如尼莫地平(nimodepine)，吡那地爾(pinacidil)，環(huán)扁桃酯，雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)和異克舒令(isoxsuprine)；鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine)；氟哌啶醇(haloperidol)；育亨賓(yohimbine)；氯哌三唑酮(trazodone)；天然存在的前列腺素，例如PGE1，PGA1，PGB1，PGF1α，19-羥基-PGA1，19-羥基-PGB1，PGE2，PGA2，PGB2，19-羥基-PGA2，19-羥基-PGB2，PGE3，PGF3α；天然前列腺素半合成的或合成的衍生物，包括碳前列緩血酸胺(carboprost tromethamine)，地諾前列緩血酸胺，地諾前列酮，脂前列腺素(lipoprost)，吉美前列素(gemeprost)，甲烯前列素，硫前列酮和噻前列素；和血管活性腸肽。哌唑嗪，前列腺素E1和前列腺素E2是特別優(yōu)選的與本方法聯(lián)合使用的血管活性劑。
另外，兩種或多種血管活性劑的同時(shí)給藥是理想的，并且在某些情形下顯示出協(xié)同作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)哌唑嗪和前列腺素E1的組合在這點(diǎn)上是特別有益的；后一藥物顯示出起到了哌唑嗪滲透增強(qiáng)劑的作用，即它增加了哌唑嗪經(jīng)皮膚或粘膜組織滲透并進(jìn)入血流的速率。
本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)前列腺素E1是公知的。它的藥理學(xué)活性、副作用和正常的劑量范圍可以參考各種參考文獻(xiàn)。例如參見，Physician′s DeskReference，51st Ed.(1997)，The Merck Tndex，12th Ed.，Merck & Co.，N.J.(1996)，和Martindale The Extra Pharmacopoeia，28th Ed.，London，ThePharmaceutical Press(1982)。前列腺素E1以及其它本文參考的化合物包括藥學(xué)上可接受的衍生物，如生理學(xué)上兼容的鹽和酯衍生物。
本發(fā)明的藥物組合物中前列腺素E1的量是治療有效量，并且根據(jù)預(yù)期的劑量、劑型(例如，栓劑或局部試劑)和使用前列腺素E1的具體形式作必要地變化。本文一般使用的術(shù)語(yǔ)＂前列腺素＂指前列腺素游離酸和其藥學(xué)上可接受的衍生物，包括前列腺素E1(PGE1)，其藥學(xué)上可接受的鹽和低級(jí)烷基酯(本文使用的術(shù)語(yǔ)＂低級(jí)烷基＂指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)。以組合物的總重為基準(zhǔn)，這種組合物一般包含約0.001％-1％的前列腺素E1，通常包含約0.05％-1％的前列腺素E1，優(yōu)選約0.1％-0.5％。
本發(fā)明一個(gè)重要的組分是滲透增強(qiáng)劑。滲透增強(qiáng)劑是烷基-2-(N-取代氨基)-鏈烷酸酯，(N-取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，或其混合物。為便于參考，烷基-2-(N-取代氨基)-鏈烷酸酯和(N-取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯組合成組，標(biāo)記為烷基(N-取代氨基)酯。
適于本發(fā)明的烷基-2-(N-取代氨基)鏈烷酸酯如下所示 其中n是約4-約18范圍內(nèi)的整數(shù)；R是由氫、C1-C7烷基、芐基和苯基組成的組中的成員；R1和R2是由氫和C1-C7烷基組成的組中的成員；R3和R4是由氫、甲基和乙基組成的組中的成員。
優(yōu)選的是(N，N-二取代氨基)鏈烷酸烷基酯，如(N，N-二取代氨基)-乙酸C4-C18烷基酯和(N，N-二取代氨基)-丙酸C4-C18烷基酯和其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯包括2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)；
和2-(N，N-二甲氨基)-乙酸十二烷基酯(DDAA)； 烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯是已知的。例如，2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)得自Steroids，Ltd.(Chicago，IL)。此外，如Wong等的美國(guó)專利No.4,980,378中所描述的，烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯可由更易得到的化合物合成，該文獻(xiàn)以并非不一致的程度列于此以作參考。如其介紹，烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯易于經(jīng)兩步合成而制備。在第一步中，長(zhǎng)鏈氯代乙酸烷基酯通常在合適的溶劑(如氯仿)中，通過相應(yīng)的長(zhǎng)鏈烷醇與氯甲酸氯甲基酯等在存在合適的堿(如三乙胺)的條件下反應(yīng)制備。反應(yīng)描述如下 其中R，R3，R4和n如上定義。反應(yīng)溫度選自約10℃至-200℃或者回流，優(yōu)選室溫。溶劑的使用是非強(qiáng)制性的。如果使用溶劑，可以選擇寬范圍的有機(jī)溶劑。堿的選擇同樣不是重要的。優(yōu)選的堿包括叔胺，例如三乙胺、吡啶等。反應(yīng)時(shí)間一般從約1小時(shí)-3天。
在第二步中，長(zhǎng)鏈氯代乙酸烷基酯與合適的胺根據(jù)如下路線縮合
其中n，R，R1，R2，R3和R4如前定義。過量的胺反應(yīng)物一般用作堿，反應(yīng)在合適的溶劑(如醚)中容易進(jìn)行。盡管溫度可以改變，但第二步優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常從約1小時(shí)-幾天?？梢圆捎贸Ｒ?guī)的純化技術(shù)，很容易得到用于藥物化合物的酯。
適當(dāng)?shù)?N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯通過以下化學(xué)式表示 其中n是約5至約18范圍內(nèi)的整數(shù)；y是0至約5范圍內(nèi)的整數(shù)；R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7是由氫、C1-C8烷基和C1-C8芳基組成的組中的成員；R8是由氫、羥基、C1-C8烷基和C1-C8芳基組成的組中的成員。
優(yōu)選(N-取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯，如C5-C18羧酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽。示范性特殊的(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯包括1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇月桂酸酯(DAIPD)； 1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇肉豆蔻酸酯(DAIPM)；
1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇油酸酯(DAIPO)； (N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯易于通過相應(yīng)的氨基鏈烷醇和月桂酰氯在三乙胺存在的條件下反應(yīng)制備。溶劑例如氯仿是非強(qiáng)制性地，但是優(yōu)選有溶劑。例如在氯仿中在三乙胺存在的條件下，1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇可與月桂酰氯反應(yīng)生成1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇月桂酸酯(DAIPD)。
在適于本發(fā)明的合適滲透增強(qiáng)劑中，DDAIP一般是優(yōu)選的。
滲透增強(qiáng)劑的量足以增強(qiáng)前列腺素E1向組織中的滲透。具體量根據(jù)預(yù)期的釋放速率和使用的前列腺素E1的具體劑型作必要變化。一般地，以組合物的總重為基準(zhǔn)，該量從約0.5％-約10％。優(yōu)選地，滲透增強(qiáng)劑約是組合物重量的5％。
天然和改性的多糖樹膠也是本組合物的重要組分。合適的代表性樹膠是天然和改性的半乳甘露聚糖樹膠類。半乳甘露聚糖樹膠是含D-半乳糖和D-甘露糖單元的糖類聚合物，或者這類聚合物的其它衍生物。半乳甘露聚糖樹膠的存在數(shù)量相當(dāng)大，它們?cè)诮M合物中的變化取決于它們的來源。半乳甘露聚糖樹膠的特征在于(1→4)連接為直鏈結(jié)構(gòu)的β-D-甘露吡喃糖單元。和主鏈發(fā)生(1→6)連接的單一成員α-D-甘露吡喃糖基(manopyranosyl)單元作為側(cè)鏈存在。半乳甘露聚糖樹膠包括瓜爾膠，其是兩種豆科植物(Cyamposis tetragonalobus和psoraloids)之一的種子的粉碎胚乳；和刺槐豆膠，其發(fā)現(xiàn)于刺槐(ceratonia siliqua)種子胚乳中。
合適的改性多糖樹膠包括天然或取代的多糖樹膠的醚，例如羧甲基醚、羥丙基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。示范性取代的多糖樹膠是甲基纖維素。優(yōu)選的改性多糖樹膠是改性的瓜爾膠。
合適的剪切變稀的多糖包括但不限于瓜爾膠，改性的瓜爾膠，刺槐豆膠，黃原膠羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥基，羥乙基纖維素(hydroxygethylcellulose)，以及羥丙基纖維素(hydrocypropylcellulose)。優(yōu)選的剪切變稀多糖是天然和改性的半乳甘露聚糖樹膠，包括改性的瓜爾膠。
其它合適的代表性樹膠包括瓊脂膠、角叉菜膠、茄替膠、刺梧桐樹膠、鼠李糖膠(rhamsan gum)和黃原膠。本發(fā)明的組合物可包含各種樹膠的混合物，或者樹膠和酸性聚合物的混合物。
樹膠，特別是半乳甘露聚糖樹膠，是已知的材料。例如參見IndustrialGumsPolysaccharides & Their Derivatives，Whistler R.L.and BeMiller J.N.(eds.)，3rd Ed.Academic Press(1992)and Davidson R.L.，Handbook ofWater-Soluble Gums & Resins，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大部分樹膠可在商業(yè)上以各種形式得到，一般是粉劑，備用于食品和局部組合物中。例如，粉劑形式的刺槐豆膠得自Tic Gums Inc.(Belcam，MD)。
當(dāng)存在多糖樹膠時(shí)，以組合物總重為基準(zhǔn)，它的含量是約0.1％-約5％，優(yōu)選的范圍是0.5％-3％。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，含有重量百分比為2.5％的多糖樹膠。以下實(shí)施例給出了作例證的組合物。
多糖樹膠可選擇的替換物是聚丙烯酸聚合物。一個(gè)通常種類的聚丙烯酸聚合物一般稱為＂卡波母(carbomer)＂?？ú肥桥c聚烯基聚醚輕度交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，其在商業(yè)上得自B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)，名為＂CARBOPOLTM＂。特別優(yōu)選種類的卡波姆是＂CARBOPOL 940＂。
其它適用于實(shí)踐本發(fā)明的聚丙烯酸聚合物是商業(yè)上可得到的名為＂PemulenTM＂(B.F.Goodrich Company)和＂POLYCARBOPHILTM＂(A.H.Robbins，Richmond，VA)的商品。PemulenTM聚合物是丙烯酸C10至C30烷基酯和一個(gè)或多個(gè)丙烯酸、甲基丙烯酸單體或者它們與蔗糖烯丙醚或季戊四醇烯丙醚交聯(lián)的簡(jiǎn)單酯的共聚物。POLYCARBOPHILTM聚合物是與二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。
當(dāng)存在聚丙烯酸聚合物時(shí)，以組合物總重為基準(zhǔn)，它們的含量是組合物的約0.5％-約5％。適宜的剪切變稀的巨丙烯酸聚合物包括假塑性聚丙烯酸聚合物及共聚物。
本發(fā)明另一重要的組分是親脂性化合物。在一種實(shí)施方式中，本文使用的親脂性化合物指既親脂又親水的試劑。C1-C8脂肪族醇、C2-C30脂肪族酯和其混合物可用作親脂性化合物。作例證的合適的醇是乙醇、正丙醇和異丙醇。合適的酯是乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)＂脂肪醇＂包括多元醇，例如甘油、丙二醇和聚乙二醇。優(yōu)選醇和酯的混合物，尤其優(yōu)選乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
在一種實(shí)施方式中，C2-C30脂肪族酯和其包含親脂性化合物的混合物包括C8-C30脂肪族甘油酯，所述C8-C30脂肪族甘油酯選自單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯及其混合物。合適的脂肪族酯包括飽和脂肪酸甘油酯、不飽和脂肪酸甘油酯及其混合物。合適的飽和脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸和木蠟酸(lignoceric acid)。合適的不飽和脂肪酸包括油酸、亞油酸和亞麻酸。合適的甘油酯包括單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯，和三硬脂酸甘油酯，優(yōu)選三肉豆蔻酸甘油酯。
所需要的親脂性化合物的濃度根據(jù)其它因素例如預(yù)期的半固體稠度和預(yù)期的皮膚滲透促進(jìn)作用而發(fā)生必要的變化。合適的親脂性化合物的濃度以組合物的總重為基準(zhǔn)，是0.5wt％-40wt％。優(yōu)選的局部組合物，以組合物的總重為基準(zhǔn)，包含7wt％-40wt％的親脂性化合物。
采用脂肪醇和脂肪族酯混合物時(shí)，醇的合適量是約0.5％-約10％。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，醇用量是約5％-約15％，而脂肪族酯的用量是2％-約15％(也以組合物的總重為基準(zhǔn))。另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，醇用量是0.5％-10％，而脂肪族酯的用量是0-10％(也基于組合物的總重)。
本發(fā)明一種任選的，但是優(yōu)選的組分是乳化劑。盡管不是決定性因素，合適的乳化劑一般顯示大于10的親水-親脂平衡值。蔗糖酯，特別是硬脂酸蔗糖酯，可用作適于本發(fā)明局部組合物的乳化劑。硬脂酸蔗糖酯是公知的乳化劑，可以從許多商業(yè)來源得到。當(dāng)使用乳化劑時(shí)，以組合物的總重為基準(zhǔn)，優(yōu)選硬脂酸蔗糖酯含量最多約2％。硬脂酸蔗糖酯乳化劑的優(yōu)選量也可表示為乳化劑與多糖樹膠的重量比。乳化劑與樹膠1-6的比例是優(yōu)選的，最優(yōu)選1-4，可以產(chǎn)生預(yù)期的半固體稠度和分層阻力。
其它的乳化劑同樣適合，包括聚氧乙烯山梨醇酐酯、長(zhǎng)鏈醇(優(yōu)選鯨蠟硬脂醇(cetostearyl alcohol)和脂肪酸甘油酯。合適的聚氧乙烯山梨醇酐酯包括單月桂酸酯(Tween20，Span20)單棕櫚酸酯(Tween40)，單硬脂酸酯(Tween60)，和單油酸酯(Tween80)和它們的混合物。優(yōu)選的脂肪酸甘油酯包括單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。
本發(fā)明包括酸性緩沖體系。酸性緩沖體系有助于維持或緩沖組合物的pH落在預(yù)期的范圍內(nèi)。本文使用的術(shù)語(yǔ)＂緩沖體系＂或＂緩沖劑＂指溶質(zhì)試劑或試劑，當(dāng)它們?nèi)苡谒芤簳r(shí)，能夠穩(wěn)定該溶液，使溶液中加入酸或堿時(shí)pH值(或者氫離子濃度或活度)不發(fā)生大的變化。阻止pH值離開上述范圍內(nèi)的起始緩沖pH值發(fā)生變化的上述溶質(zhì)試劑或試劑是公知的。盡管有許多其它合適的緩沖劑，例如醋酸緩沖劑，但已經(jīng)證明了磷酸鉀一水合物對(duì)本發(fā)明的組合物具有有效的作用。合適的緩沖劑濃度范圍為約0.005M-約1.0M。優(yōu)選的緩沖劑濃度范圍為0.05M-0.2M。在幾種優(yōu)選的實(shí)施方式中，緩沖劑的濃度為0.1M。
本發(fā)明藥物組合物的最終pH值可在生理學(xué)上兼容的范圍內(nèi)變化。必要地，最終pH值不刺激人皮膚。在不違反此限制的條件下，在需要時(shí)可選擇pH值以改善前列腺素E1的穩(wěn)定性并調(diào)整稠度。在一種實(shí)施方式中，優(yōu)選的pH值是約3.0-約7.4，更優(yōu)選約3.0-約6.5，最優(yōu)選約3.5-約6.0。
組合物中剩余的組分是水，其必需是純化的水。以組合物的總重為基準(zhǔn)，組合物含有約50％-90％的水。水的具體含量并不是決定性的，然而可對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)以獲得預(yù)期的稠度和/或其它組分的濃度。
此外，如果需要，也可加入已知經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑。示例是二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-m-甲苯酰胺(DEET)、1-月桂基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(AzoneTM，Nelson Research的注冊(cè)商標(biāo))、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、巰基乙酸鈣、唑烷酮、二氧戊環(huán)衍生物、月桂氮卓酮(laurocapram)衍生物，和大環(huán)增強(qiáng)劑，例如大環(huán)酮。
在不會(huì)過度地限制前列腺素E1皮膚滲透性或?qū)︻A(yù)期的半固體稠度造成負(fù)面影響的范圍內(nèi)，可以加入前列腺素E1穩(wěn)定劑、著色劑、流變劑和防腐劑。
本發(fā)明半固體藥物組合物預(yù)期的劑型是膏劑、凝膠、油膏、膠體懸浮液等，也包括但不限制于適用于與皮膚貼片和類似裝置一起使用。
以上列出的組分可以以產(chǎn)生含均勻分散在半固體制劑各處的前列腺素E1的穩(wěn)定組合物的任意順序和方式混合。一種制備這種組合物的可利用方法包括在預(yù)混合的水/緩沖溶液中均勻分散多糖樹膠(或丙烯酸)，然后使所得的混合物完全勻化(即，混合)，標(biāo)記為＂A部分＂。含乳化劑時(shí)，將乳化劑在分散多糖樹膠之前加入水/緩沖溶液?？梢圆捎萌魏魏线m的方法調(diào)整A部分pH值至預(yù)期水平，例如，加入濃磷酸或氫氧化鈉。
單獨(dú)地將前列腺素E1在攪拌下溶于本身是醇、酯或酯與醇的混合物的親脂性化合物中。下一步，加入滲透增強(qiáng)劑。或者，當(dāng)親脂性化合物既包括醇又含有酯時(shí)，在加入滲透增強(qiáng)劑之前先將前列腺素E1溶于醇，之后加酯。任何一種情形下，所得的混合物都為包含前列腺素E1的混合物(“B部分”)。最后的步驟是連續(xù)混合下緩慢地將B部分加入(例如，滴加)至A部分。
所得的局部組合物，在比較時(shí)顯示出上述優(yōu)點(diǎn)，包括無須藥物過載就具有改善的前列腺素E1滲透性和生物可利用率，減少了皮膚損傷和相關(guān)的炎癥，以及增加了劑型設(shè)計(jì)的靈活性。這些組合物可以用于外周性血管疾病、男性陽(yáng)萎和由前列腺素E1治療的其它疾病的長(zhǎng)期治療，同時(shí)避免了與其它輸送方法有關(guān)的低生物可利用率和快速化學(xué)分解。將本發(fā)明局部組合物內(nèi)的前列腺素E1施用于病人皮膚，允許連續(xù)給予病人預(yù)定量的前列腺素E1并避免了一次或多次通過注射大劑量給藥產(chǎn)生的不希望的作用。通過保持恒定的劑量率，病人目標(biāo)器官中前列腺素E1水平可更好地維持在最優(yōu)的治療范圍內(nèi)。
在一種實(shí)施方式中，以組合物和酸性緩沖劑的重量為基準(zhǔn)，本發(fā)明提供含有約0.01％-約5％的改性多糖樹膠；約0.001％-約1％的前列腺素，其選自PGE1、其藥學(xué)上可接受的鹽、其低級(jí)烷基酯和它們的混合物；約0.5％-約10％DDAIP或其鹽；約0.5％-約10％的低級(jí)醇，其選自乙醇、丙醇、異丙醇和它們的混合物；約0.5％-約10％的酯，其選自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯和它們的混合物，和酸性緩沖劑。優(yōu)選地，該組合物還包括最多約2％的硬脂酸蔗糖酯。
任選地，組合物還包括最多約5％的乳化劑。優(yōu)選為最多約2％的乳化劑。合適的乳化劑包括單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。優(yōu)選的乳化劑是三肉豆蔻酸甘油酯。
以下實(shí)施例論證了本發(fā)明的實(shí)踐性。這些實(shí)施例意圖說明本發(fā)明而不是限制其范圍。不會(huì)負(fù)面影響前列腺素E1效力的治療組合物的變化，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，并且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，本發(fā)明的組合物中可包括如著色劑、抗微生物防腐劑、乳化劑、香料、前列腺素E1穩(wěn)定劑等額外的組分，只要所得的組合物保留上述的理想性質(zhì)。含防腐劑時(shí)，防腐劑的常規(guī)用量是約0.05-約0.30％。合適的防腐劑包括尼泊金甲酯(methylparabens)(甲基PABA)、尼泊金丙酯(propylparabens)(丙基PABA)和丁羥基甲苯(BHT)。合適的香料和香味劑是本領(lǐng)域公知的；以組合物的總重為基準(zhǔn)，合適的香味劑最多為約5％的桃金娘烯醇，優(yōu)選約2％的桃金娘烯醇。如果需要，本發(fā)明組合物也包括少量、約0.01-約4wt％的局部麻醉劑。典型的局部麻醉劑包括利多卡因(lidocaine)、達(dá)克羅寧(dyclonine)、地布卡因(dibucaine)、其藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。在以中優(yōu)選的實(shí)施方式中，以組合物的總重為基準(zhǔn)，局部麻醉劑為約0.5％的達(dá)克羅寧。
除非另外指明，每種組合物是采用常規(guī)方法混合指明的各個(gè)組分制備而得。
實(shí)施例1局部前列腺素E1組合物A組合物A制備如下。通過在5重量份乙醇中溶解0.4重量份的前列腺素E1(前列地爾USP)制備組合物的A部分。接下來，將5重量份2-(N，N二甲氨基)-丙酸十二烷基酯混入醇-前列腺素E1溶液中，然后加入5重量份月桂酸乙酯。
從pH5.5的水/緩沖液開始制備B部分。水/緩沖液通過將足量的磷酸鉀一水合物加入到純水中制備得到0.1M溶液來制備水/緩沖液。水/緩沖液pH以強(qiáng)堿溶液(1N氫氧化鈉)和強(qiáng)酸(1N磷酸)調(diào)節(jié)至5.5。緩沖液占總的組合物的80份。本發(fā)明特指的所有份數(shù)都是重量份。
向緩沖液加入0.5重量份月桂酸乙酯。接下來，使刺槐豆膠(粉劑形式)分散入緩沖液并采用均質(zhì)器勻化。下面的表1包含了組分的列表。
所得的組合物是可鋪展的、半固體制劑，適于施用于皮膚，不需要如貼片和粘合帶等支承裝置。這種組合物外觀均勻并且抗分層。
采用表l中所列的成分以相同方式制備其他實(shí)施例組合物B-H。如上所述，在另一種實(shí)施方式中，例如組合物H，該組合物可包括改性的多糖樹膠，合適改性的半乳甘露聚糖，如瓜爾膠。作為一種選擇，可采用丙烯酸聚合物代替多糖樹膠。
采用脫落的蛇皮作為模型屏障以評(píng)價(jià)組合物A的皮膚滲透性。脫落蛇皮得自Kansas大學(xué)動(dòng)物護(hù)理機(jī)構(gòu)(Animal Care Unit)。除去頭和尾部分，皮膚隨機(jī)分成試驗(yàn)片斷，然后通過浸漬進(jìn)行水合。
然后采用Franz-型擴(kuò)散池(表面是1.8cm2)評(píng)估樣品。具體地，將蛇皮片固定在垂直擴(kuò)散池裝置的接受池上部，擴(kuò)散池中插入小的磁棒并充滿等滲緩沖劑。在蛇皮片的上方放一封條，再放上給樣池。將兩池夾緊在一起。將已知量的制劑涂在有蓋小瓶(重0.5克)的底部，小瓶正好與給樣池匹配，以保證均勻分布。將小瓶放在給樣池中的蛇皮上。為了減少各成分的蒸發(fā)，用防水膠帶將給樣池和小瓶粘貼在一起。將整個(gè)池轉(zhuǎn)移到攪拌水浴中(32℃)。每小時(shí)從給樣池中抽出樣品，共抽4小時(shí)，分析前列腺素E1的濃度，濃度的變化說明滲透量。以多個(gè)蛇皮試樣進(jìn)行試驗(yàn)，平均所得的結(jié)果。
為了討論評(píng)價(jià)藥物滲透中脫落蛇皮的應(yīng)用，參見Higuchi的美國(guó)專利No.4,771,004，將該專利相關(guān)的內(nèi)容列于此以作參考。
4小時(shí)中前列腺素E1以相對(duì)恒定的速率迅速地滲透。滲透研究的結(jié)果記載于下表2和圖3中。
實(shí)施例2局部前列腺素E1組合物B采用表1所列成分制備組合物B。組合物B比組合物A含有更多的前列腺素E1。盡管增加了藥物用量，組合物B表現(xiàn)出相似的半固體稠度和均勻的外觀。根據(jù)實(shí)施例1所述的方法測(cè)定前列腺素E1的滲透性。組合物B提供了前列腺素E1相對(duì)迅速和持續(xù)恒定的輸送。結(jié)果列于下表2和圖3中。
實(shí)施例3局部前列腺素E1組合物C采用表1所列成分制備組合物C。組合物C比組合物A或B含有更多的前列腺素E1。增加的藥物用量對(duì)于稠度和外觀影響很小或沒有影響，其稠度和外觀實(shí)際上和組合物A或B相當(dāng)。仍然根據(jù)實(shí)施例1所述的方法測(cè)定前列腺素E1的滲透性。根據(jù)該試驗(yàn)，組合物C也提供了前列腺素E1的相對(duì)迅速和持續(xù)恒定的輸送，結(jié)果列于下表2和圖3中。
實(shí)施例4局部前列腺素E1組合物D采用表1所列成分制備組合物D。再增加前列腺素E1的含量，實(shí)際上并不影響良好的稠度和抗分層性。仍然根據(jù)實(shí)施例1所述的方法測(cè)定前列腺素E1的滲透性。結(jié)果列于下表2和圖3中。
實(shí)施例5局部前列腺素E1組合物E使用表1所列的成分制備組合物E。為了評(píng)價(jià)本發(fā)明組合物的重現(xiàn)性，組合物E再次采用組合物D的配方。組合物E良好的半固體稠度和抗分離性實(shí)際上證實(shí)了其重現(xiàn)性。仍然根據(jù)實(shí)施例1所述的方法測(cè)定前列腺素E1的滲透性。組合物E中前列腺素E1的輸送仍然相當(dāng)迅速和持續(xù)恒定，結(jié)果列于以下的表2和圖3中。
實(shí)施例6局部前列腺素E1組合物F組合物F中的前列腺素E1的水平再次增加。具體組分列于表1。良好的稠度和抗分層性沒有降低，滲透分析結(jié)果列于以下表2和圖3中。
實(shí)施例7局部前列腺素E1組合物G使用表1所列成分制備組合物G。對(duì)于組合物G，除了酯成分(月桂酸乙酯)被省略和增加乙醇相應(yīng)用量以外，重復(fù)組合物F的配方。所得到的組合物也是能鋪展的半固體，具有均勻的外觀和抗分層性，滲透分析結(jié)果列于表2和圖3。結(jié)果仍然很好，該結(jié)果反映了由于使用包括酯類組分和醇類組分的親脂性化合物，本發(fā)明的組合物具有相應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。
表1局部前列腺素E1組合物成分(Wt％) A BCDEFGHA 預(yù)水合的刺槐豆膠3 333333-部 預(yù)水合的改性瓜爾膠 - ------3份 水/緩沖液(pH5.5)8181 81 81 81 81 81 81硬脂酸蔗糖酯0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 -B 前列腺素E10.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5 0.4 0.3部 DDAIP 5 5555552.5份 乙醇5 5555510 5月桂酸乙酯 5 55555 3實(shí)施例8滲透圖的比較表2表示本發(fā)明各實(shí)施例的組合物于4小時(shí)期間中每小時(shí)前列腺素E1滲透的累積量。這些數(shù)據(jù)說明了本發(fā)明組合物經(jīng)皮膚輸送前列腺素E1藥物的能力。
圖3是從表1表示的數(shù)據(jù)得到的圖形。顯著地以圖形方式顯示出本發(fā)明的組合物能夠以相對(duì)迅速和持續(xù)恒定的速度有效地滲透皮膚。累積滲透隨著組合物中的前列腺素E1用量的增加而增加。
表2前列腺素E1累積滲透量(μg/cm2)小時(shí) A BCDE FG1 1.96 3.37 5.47 7.20 7.0910.383.032 5.49 9.72 18.0621.2616.625.038.173 11.25 18.1830.3435.5328.24 42.1812.934 13.98 23.4838.4947.9841.152.1318.71為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)本發(fā)明組合物的有效性，制備了比較實(shí)施例組合物。除了省略使用DDAIP滲透增強(qiáng)劑以外，第一個(gè)比較實(shí)施例(比較例1)以和組合物D及E相同的配方制備。比較實(shí)施例2(比較例2)也省略DDAIP，但是乙醇的用量增加了相應(yīng)量，使用的具體成分列于以下表3。
表3比較實(shí)施例成分(重量份) 對(duì)照組合物1 對(duì)照組合物2A部份 預(yù)水合的刺槐豆膠 3 3水/緩沖液(pH5.5) 86 81硬脂酸蔗糖酯 0.5 0.5B部份 前列腺素E10.4 0.4乙醇 5 10月桂酸乙酯5 5根據(jù)實(shí)施例1所述的方法評(píng)價(jià)前列腺素E1的滲透性能，結(jié)果列于以下表4。
表4對(duì)照實(shí)施例前列腺素E1的累積滲透量(μg/cm2)小) 對(duì)照組合物1 對(duì)照組合物21 2.64 1.562 4.46 3.693 6.59 6.634 9.67 11.05表4的數(shù)據(jù)以圖形的方式和相同前列腺素E1含量的圖4的組合物D和E進(jìn)行比較，滲透數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的組合物的優(yōu)點(diǎn)主要是由于存在DDAIP滲透增強(qiáng)劑的結(jié)果。
實(shí)施例9唯一用途雙盲和開放標(biāo)示的臨床試驗(yàn)在總數(shù)143個(gè)男性中于三個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)評(píng)價(jià)0.4wt％前列腺素E1(前列腺素E1或前列地爾)局部組合物(實(shí)施例4和上表1的組合物D)的安全性和功效。這項(xiàng)研究包括雙盲、安慰劑對(duì)照和交叉部分以及開放標(biāo)示的部分。
這項(xiàng)研究的雙盲安慰劑對(duì)照部分由64個(gè)男性開始和完成(下表5)。七十九(79)各男性開始和完成這項(xiàng)研究的開放標(biāo)示部分(下表5)。以下的概要就是對(duì)研究結(jié)果的討論。
包括的標(biāo)準(zhǔn)1.男性，包括的年齡為21-70歲。
2.有文件記載的勃起功能障礙病史，其定義為由于精神性、神經(jīng)性或血管基因原因，在先前6個(gè)月期間發(fā)生的無力達(dá)到和保持適于性交的充分硬度的勃起。這包括可能仍然具有一些充分適于性交但不始終如一勃起的病人，它們是年齡上升的典型病人，是輕度至中度陽(yáng)萎的男性。勃起功能障礙的診斷基于病歷和體格檢查。
排除的標(biāo)準(zhǔn)1.尿道狹窄或梗阻史2.來自于病史、體格檢查或篩選研究的任何發(fā)現(xiàn)組合，這些研究表明已經(jīng)存在心臟、肝和/或腎功能損害(例如充血性心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛或最近的急性心肌梗塞、未控制住的糖尿病，激素起因的勃起功能障礙)，在研究人員的意見里這些病癥會(huì)影響研究的結(jié)果，3.陰莖手術(shù)史，包括陰莖移植、前列腺切除術(shù)或前列腺癌、陰莖創(chuàng)傷包括截癱或四肢麻痹。
4.可能預(yù)先引起陰莖異常勃起的任何病癥，例如鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤或白血病。
5.高血壓(坐舒張壓＞90或心臟收縮壓＞150)，需要進(jìn)行除血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)之外的藥物治療。
6.體格檢查確定存在性傳染病的。
7.在參加此項(xiàng)研究之前的4周內(nèi)，使用過陰莖海綿體(cavernosal)注射或外部勃起裝置。
8.佩羅尼氏病或者陰莖上任何明顯的纖維性疤痕或斑，腫脹期彎曲癥狀和硬度刺激，或者陰莖皮膚或龜頭粘膜異常。
9.任何已知干擾性活動(dòng)的伴隨性藥物治療，例如抗抑郁劑、某些抗高血壓藥、鎮(zhèn)靜劑、激素和某些敏感反應(yīng)藥物。
10.在參加這項(xiàng)研究30天之內(nèi)接受任何研究治療。
11.不能或不情愿給予明達(dá)的同意。
這項(xiàng)研究中病人群體包括年齡在49-70歲范圍內(nèi)的男性。
表5.試驗(yàn)點(diǎn)病人登記試驗(yàn)點(diǎn)登記的病人部分No.1 No.2 No.3總數(shù)雙盲30 340 64開放標(biāo)示32 8 39 79由病史和在藥物治療之前和之后采用六點(diǎn)分類等級(jí)(表6)病人評(píng)價(jià)調(diào)查表評(píng)價(jià)臨床功效。在本研究的雙盲部分以具有5至7天清除期的交叉方式給予每名病人一份(1)安慰劑和一份(1)有效劑量。在開放標(biāo)示部分，僅給予病人一份(1)活性劑量。臨床用藥包裝在單劑量的容器內(nèi)，每個(gè)含有250mg(凈重)乳膏和1.0mg前列腺素E1。
測(cè)定療效有效率，其為總?cè)藬?shù)中發(fā)生充分適于性交勃起的人數(shù)。在劑量給藥后必須達(dá)到8至10的記分，或者病人必須能性交，就可被認(rèn)為是成功的。
采用成對(duì)的t-檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析法比較反應(yīng)之前和之后的記分。對(duì)于每組接受活性藥物治療的病人，無論是研究的雙盲部分，還是研究的開放標(biāo)示部分，發(fā)現(xiàn)在所有給藥前和后的記分之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異(P＜0.001)。同樣，每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)活性藥物和安慰劑組之間也存在顯著的差異。
表6.評(píng)定男性勃起功能障礙(陽(yáng)萎)嚴(yán)重性的六點(diǎn)分類等級(jí)分類等級(jí)定義0 無功能的嚴(yán)重陽(yáng)萎2 功能非常小的嚴(yán)重陽(yáng)萎4 具有一些功能的陽(yáng)萎6 輕度至中度陽(yáng)萎8 不陽(yáng)萎但有一些功能喪失10 不陽(yáng)萎，功能完全表7.進(jìn)行陽(yáng)痿分類的病人登記嚴(yán)重 輕度至中度非陽(yáng)萎雙盲3925064開放標(biāo)示6316079病人總數(shù)102 410143局部前列腺素E1組合物對(duì)患有中度至嚴(yán)重陽(yáng)萎的病人是安全和有效的。對(duì)患有嚴(yán)重陽(yáng)萎的病人的有效率是64.7％(66/102病人)，對(duì)患有輕度至中度陽(yáng)萎的病人的有效率是100％(41/41病人)。這項(xiàng)研究的臨床總有效率是如下表8所示的74.8％(107/143病人)。
表8.臨床總有效率雙盲部分 開放標(biāo)示部分 組合的總有效率安慰劑 4.7％(3/64) -4.7％(3/64)活性藥物 87.5％(56/64)64.6％(51/79)74.8％(107/143)P＜0.001 P＜0.001前列腺素E1局部組合物對(duì)患有輕度至中度陽(yáng)萎的患者群極其有效(100％)。輕度至中度陽(yáng)萎類是最普遍的類別，估計(jì)占所有勃起功能障礙疾病的70％。這種產(chǎn)品對(duì)患有嚴(yán)重陽(yáng)萎的研究人群也是非常有效的(64.7％)。
在本研究的雙盲部分，所研究的64名病人中僅僅有3名(4.7％)觀察到安慰劑功效反應(yīng)。這遠(yuǎn)低于其它臨床研究中報(bào)道的約10％的預(yù)期有效率。這種低有效率可能歸因于參加本研究雙盲部分的病人的大多數(shù)(63％)歸入嚴(yán)重陽(yáng)萎類別。雖然64名病人中17名(26.6％)顯示出安慰劑改善的情況，但僅有三(3)名發(fā)生了可被認(rèn)為是有效的充分改善(分類等級(jí)為8或10)。
表9.陽(yáng)萎分類試驗(yàn)點(diǎn)的臨床有效率部分 No.1No.2 No.3 組合有效率嚴(yán)重陽(yáng)萎 雙盲 85.7％(24/28) 63.6％(7/11) 無病人參加79.5％(31/39)開放標(biāo)示 72.2％(13/18) 33.3％(2/6) 51.3％(20/39) 55.6％(35/63)輕度至中 雙盲 100％(2/2) 100％(23/23) 無病人參加100％(25/25)度陽(yáng)萎開放標(biāo)示 100％(14/14)100％(2/2)無病人參加100％(16/16)開放標(biāo)示的有效率低于雙盲有效率(表9)。這主要是由于與雙盲部分相比，較高數(shù)目的嚴(yán)重陽(yáng)萎病人參加了開放標(biāo)示部分的研究。(表8)在參加本研究的開放標(biāo)示部分的病人中，79.7％(63/79)被評(píng)價(jià)為嚴(yán)重陽(yáng)萎，而加入雙盲部分的僅有60.9％(39/64)被評(píng)價(jià)為嚴(yán)重陽(yáng)萎。在嚴(yán)重陽(yáng)萎人群中的有效率預(yù)期較低，因?yàn)橛啥x出發(fā)，這些病人的功能很少或者無功能。實(shí)際上，陽(yáng)萎類別從0，2或4改變至8或10預(yù)計(jì)是很困難的。大多數(shù)患有嚴(yán)重陽(yáng)萎的病人顯示明顯改善的同時(shí)，36(36/102或35.3％)名病人沒有發(fā)生被認(rèn)為是有效的充分改善。
在此研究中觀察到的不利結(jié)果是輕度的瞬間燒灼或者施藥部位的麻刺感。未觀察到全身的毒副反應(yīng)。同樣，參加此研究的夫妻沒有報(bào)道不利結(jié)果。沒有病人退出這項(xiàng)研究或者失去聯(lián)系。
實(shí)施例10多次使用開放標(biāo)示臨床試驗(yàn)在另外總數(shù)為56名男性病人的研究中，于三個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)評(píng)價(jià)0.4％前列腺素E1局部組合物(實(shí)施例4和上表1的組合物D)的安全性和有效性。五十六(56)名患有器質(zhì)性勃起功能障礙的男性參加并完成這項(xiàng)研究。病人基于他們的勃起功能障礙國(guó)際指數(shù)(IIEF)和給藥前性欲遭遇表(SexualEncounter Profile(SEP))分組。四十九(49)名病人分入患有輕度至中度勃起功能障礙組，7名病人分入患有嚴(yán)重勃起功能障礙組。要求每名病人在4周期間內(nèi)，于在家研究中，以多次使用的方式使用3-10劑的藥劑。輕度至中度組總有效率是75％。這項(xiàng)研究的結(jié)果與以上實(shí)施例9報(bào)道的組中合并的總有效率一致。沒有病人退出這項(xiàng)多次使用研究，并且未觀察到有嚴(yán)重的不利結(jié)果。
包含的標(biāo)準(zhǔn)1.男性，包括的年齡為21-70歲2.有文件記載的勃起功能障礙病史，其定義為由于精神性、神經(jīng)性或血管基因的原因，在先前6個(gè)月期間發(fā)生的無力達(dá)到和保持適于性交的充分硬度的勃起。這包括可能仍然具有一些充分適于性交但不持續(xù)的勃起的病人，他們是年齡上升的典型病人，是輕度至中度陽(yáng)萎的男性。勃起功能障礙診斷基于病歷和體格檢查。
排除的標(biāo)準(zhǔn)1.尿道狹窄或梗阻史2.來自病史、體格檢查或篩選研究的任何發(fā)現(xiàn)組合，所述的研究表明已經(jīng)存在心臟、肝和/或腎功能損害(例如充血性心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛或最近的急性心肌梗塞、未控制住的糖尿病，激素起因的勃起功能障礙)，研究人員的意見里這些疾病會(huì)影響研究的結(jié)果。
3.陰莖手術(shù)史，包括陰莖移植、前列腺切除術(shù)或前列腺癌、陰莖創(chuàng)傷包含截癱或四肢麻痹。
4.可能預(yù)先引起陰莖異常勃起的任何病癥，例如鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤或白血病。
5.高血壓(坐舒張壓＞90或心臟收縮壓＞150)，需要進(jìn)行除血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)之外的藥物治療。
6.體格檢查確定存在性傳染病的。
7.在參加此項(xiàng)研究之前的4周內(nèi)，使用陰莖海綿體(cavemosal)注射或外部勃起裝置。
8.佩羅尼氏病或者陰莖上任何明顯的纖維性疤痕或斑，腫脹期彎曲癥狀和硬度刺激，或者陰莖皮膚或龜頭粘膜異常。
9.任何已知干擾性活動(dòng)的伴隨性藥物治療，例如抗抑郁劑、某些抗高血壓藥、鎮(zhèn)靜劑、激素和某些敏感反應(yīng)藥物。
10.在參加這項(xiàng)研究30天之內(nèi)接受任何研究治療。
11.不能或不情愿給予明達(dá)的同意。
這項(xiàng)研究中病人群體包括年齡在49-70歲范圍內(nèi)的男性。
表10.試驗(yàn)點(diǎn)病人登記試驗(yàn)點(diǎn)病人登記No.1No.2No.3總計(jì)22 13 21 56采用勃起功能國(guó)際指數(shù)(表11)和性欲遭遇表(SEP)六點(diǎn)分類等級(jí)(表12)，由病史和藥物治療之前和之后的病人評(píng)價(jià)調(diào)查表評(píng)價(jià)臨床功效。給予每名病人10份活性劑量，要求在家里進(jìn)行藥物治療，并且在4周內(nèi)盡可能多次嘗試性交。藥物包裝在專門設(shè)計(jì)的單劑量施藥器中。
表11.勃起功能國(guó)際指數(shù)分類等級(jí)定義＜12無功能的嚴(yán)重陽(yáng)萎12-18 功能極小的輕度陽(yáng)萎18-24 具有一些功能的中度陽(yáng)萎24+ 無功能障礙測(cè)定療效有效率，其為嘗試性交的總?cè)藬?shù)中性交成功的人數(shù)。在劑量給藥后SEP記分必須達(dá)到8至10，或者病人必須能滿意性交，就可被認(rèn)為是成功的。采用Chi方差統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，從而比較反應(yīng)之前和之后的記分。在接受活性藥物的每組病人中發(fā)現(xiàn)給藥前后的記分之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)。
表12性欲遭遇表(SEP)評(píng)價(jià)男性勃起功能障礙(陽(yáng)萎)嚴(yán)重性的六點(diǎn)分類等級(jí)分類等級(jí)定義0 無功能的嚴(yán)重陽(yáng)萎
2 功能極小的中度陽(yáng)萎4 具有一些功能的中度陽(yáng)萎6 輕度陽(yáng)萎8 不陽(yáng)萎但具有一些功能喪失10不陽(yáng)萎，功能完全測(cè)定療效有效率，其為嘗試性交的總?cè)藬?shù)中性交成功的人數(shù)。在劑量給藥后SEP記分必須達(dá)到8至10，或者病人必須能滿意性交，就可被認(rèn)為是成功的。采用Chi方差統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，從而比較反應(yīng)之前和之后的記分。在接受活性藥物的每組病人中發(fā)現(xiàn)給藥前后的記分之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)。
表13.陽(yáng)萎分類病人登記嚴(yán)重輕度至中度總計(jì)病人 7 4956表14.每個(gè)病人組的療效病人療效嘗試功效輕度至中度36/49(74％) 178/239(75％)嚴(yán)重 4/7(57％) 16/36(44％)如先前討論的，對(duì)于輕度至中度陽(yáng)萎病人群體，前列腺素E1局部組合物極其有效(75％)。輕度至中度陽(yáng)萎級(jí)是最普遍的類別，占所有勃起功能障礙病人的70％。這種產(chǎn)品對(duì)嚴(yán)重陽(yáng)萎研究人群的效果較差(44％)，然而，在該組治療之前和之后的記分之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。雖然嚴(yán)重組的所有男性在研究之前全部不具備任何勃起功能，采用10次劑量的至少3次，7人中的4人(57％)進(jìn)行了成功的性交。
在這項(xiàng)研究中觀察到的不利結(jié)果是輕的瞬間燒灼或者施藥部位的麻刺感。未觀察到全身的毒副反應(yīng)。同樣，參加此研究的夫妻沒有報(bào)道不利結(jié)果。沒有病人退出這項(xiàng)研究或者失去聯(lián)系。
本臨床結(jié)果表明使用本發(fā)明的0.4％前列腺素E1局部組合物治療輕度、中度至嚴(yán)重陽(yáng)萎是安全和有效的。
前述說明書的目的在于作為例證而非限制本發(fā)明。在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)作其他變化是可能的，且對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種半固體組合物，包括血管活性的前列腺素；皮膚滲透增強(qiáng)劑，其是由烷基-2-(N-取代氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、其藥學(xué)上可接受的鹽和其混合物組成的組中的成員；剪切變稀的多糖；親脂性化合物，其是由脂肪族C1-C8醇、脂肪族C8-C30酯和其混合物組成的組中的成員；和酸性緩沖體系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的血管活性的前列腺素選自由PGE1，PGA1，PGB1，PGF1α，19-羥基-PGA1，19-羥基-PGB1，PGE2，PGA2，PGB2，19-羥基-PGA2，19-羥基-PGB2，PGE3，PGF3和其混合物組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的剪切變稀的多糖的粘度為約5,000厘泊到約20,000厘泊。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的剪切變稀的多糖的粘度為約7,000厘泊到約13,000厘泊。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的前切變稀的多糖為改性的半乳甘露聚糖樹膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的半固體組合物，其中所述的改性的半乳甘露聚糖樹膠為改性的瓜爾膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的親脂性化合物為至少一種脂肪族C8-C30酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的親脂性化合物為選自單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯和其混合物中的至少一種甘油酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的親脂性化合物是選自單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和其混合物的至少一種甘油酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的酸性緩沖體系為所述的組合物提供了范圍在約3-約6.5之間的緩沖pH值。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的組合物進(jìn)一步包括乳化劑，其選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酐酯、長(zhǎng)鏈醇和甘油酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的乳化劑為選自單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和其混合物的至少一種甘油酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的組合物進(jìn)一步包括芳香劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的組合物進(jìn)一步包括基于組合物總重量的最多約5％的桃金娘烯醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的組合物進(jìn)一步包括防腐劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半固體組合物，其中所述的組合物進(jìn)一步包括局部麻醉劑。
17.半固體前列腺素組合物在制備用于治療需要治療的病人中勃起功能障礙的藥物組合物的應(yīng)用，所述的半固體前列腺素組合物包括血管活性的前列腺素；皮膚滲透增強(qiáng)劑，其是由烷基-2-(N-取代氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、其藥學(xué)上可接受的鹽和其混合物組成的組中的成員；剪切變稀的多糖；親脂性化合物，其是由脂肪族C1-C8醇、脂肪族C8-C30酯和其混合物組成的組中的成員；和酸性緩沖體系；所述的藥物組合物施用于病人的舟狀窩內(nèi)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的前切變稀的多糖是改性的半乳甘露聚糖樹膠。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述的改性的半乳甘露聚糖樹膠為改性的瓜爾膠。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的親脂性化合物為至少一種脂肪族C8-C30酯。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的親脂性化合物為選自由單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯和其混合物組成的組中的至少一種甘油酯。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的親脂性化合物為選自單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和其混合物的至少一種甘油酯。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的酸性緩沖體系為所述的組合物提供了范圍在約3-約6.5之間的緩沖pH值。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的組合物進(jìn)一步包括乳化劑，其選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酐酯、長(zhǎng)鏈醇和甘油酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的乳化劑為選自單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和其混合物的至少一種甘油酯。
26.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的組合物進(jìn)一步包括芳香劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的組合物進(jìn)一步包括基于組合物總重量的最多約5％的桃金娘烯醇。
28.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的組合物進(jìn)一步包括防腐劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的組合物進(jìn)一步包括局部麻醉劑。
30.含有適于在舟狀窩內(nèi)給藥的前列腺素E1的前列腺素E1組合物，包括剪切變稀的改性半乳甘露聚糖樹膠；前列腺素，其選自PGE1、其藥學(xué)上可接受的鹽、其低級(jí)烷基酯和混合物；以組合物總重為基準(zhǔn)，約0.5％-約10％的DDAIP或者其藥學(xué)上可接受的鹽；以組合物總重為基準(zhǔn)，約0.5％-約10％的低級(jí)醇，其選自乙醇、丙醇、異丙醇和其混合物；以組合物總重為基準(zhǔn)，約0.5％-約10％的酯，其選自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯和其混合物；和酸性緩沖體系。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，進(jìn)一步包括乳化劑，其選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酐酯、長(zhǎng)鏈醇和甘油酯。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述的乳化劑是硬脂酸蔗糖酯。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述的乳化劑包括至少一種甘油酯，該甘油酯選自單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和其混合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述的組合物進(jìn)一步包括芳香劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述的組合物進(jìn)一步包括基于組合物的總重量的最多約5％的桃金娘烯醇。
36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述的組合物進(jìn)一步包括防腐劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述的組合物進(jìn)一步包括局部麻醉劑。
全文摘要
本發(fā)明提供治療勃起功能障礙的方法和組合物。該方法包括將有效勃起誘導(dǎo)量的、半固體稠度的血管活性前列腺素組合物放置于患者的舟狀窩內(nèi)這一步驟。該組合物包括血管活性前列腺素，滲透增強(qiáng)劑，剪切變稀的多糖，親脂性化合物，以及酸性緩沖體系。所述的滲透增強(qiáng)劑為烷基－2(N－取代氨基)－鏈烷酸酯，(N－取代氨基)－鏈烷醇鏈烷酸酯，或這些滲透增強(qiáng)劑的混合物。所述的親脂性化合物可為脂肪族C
文檔編號(hào)A61K47/14GK1551784SQ02817283
公開日2004年12月1日 申請(qǐng)日期2002年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月6日
發(fā)明者詹姆斯·L·亞格, 那迪·布亞迪金, 瑟維特·布亞迪金, 布亞迪金, 布亞迪金, 詹姆斯 L 亞格 申請(qǐng)人:奈克斯麥德控股有限公司