專利名稱：：羥嗎啡酮控釋制劑的制作方法
背景技術(shù)：
：疼痛是報道最為頻繁的癥狀，它是醫(yī)師所遭遇的常見臨床問題。在美國有數(shù)百萬人患有嚴重的疼痛，根據(jù)大量最新報道，長期治療不足或者處置不當。人們認識到類阿片的止痛性質(zhì)的臨床有用性已有數(shù)百年，嗎啡及其衍生物已經(jīng)在各種臨床疼痛狀態(tài)中廣泛用于止痛達數(shù)十年。羥嗎啡酮HCl(14-羥基二氫嗎啡酮鹽酸鹽)是一種半合成的菲類阿片激動劑，廣泛用于治療急性和慢性疼痛，止痛功效與其他類阿片止痛劑相當。羥嗎啡酮目前市售為注射劑(1mg/ml的1ml安瓿；1.5mg/ml的1ml安瓿；1.5mg/ml的10ml多劑小瓶)，用于肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)給藥，和5mg直腸栓劑。曾經(jīng)市售過羥嗎啡酮HCl的2mg、5mg和10mg口服即時釋放(IR)片劑。羥嗎啡酮HCl主要在肝臟代謝，與葡糖醛酸共軛化合，還原為6α-與β-羥基差向異構(gòu)體。止痛療法的重要目標是實現(xiàn)慢性疼痛的連續(xù)緩解。一般需要止痛劑的規(guī)則給藥，以確保在前一劑量的效果消失之前給以下一劑量。隨著所需給藥頻率降低，對類阿片的順應(yīng)性增加。無順應(yīng)性導(dǎo)致次優(yōu)的疼痛控制和較差的生命質(zhì)量(FerrellBetal.Effectsofcontrolled-releasemorpbineonqualityoflifeforcancerpain.OncolNurForum1989；4521-26)。目前在關(guān)于慢性非惡性疼痛的用途中，推薦類阿片的預(yù)定而非“根據(jù)需要”給藥。不幸的是，來自在先臨床試驗和臨床經(jīng)驗的證據(jù)提示，即時釋放羥嗎啡酮的作用持續(xù)時間短將迫使每4-6小時給藥一次，目的是維持對慢性疼痛的最佳止痛水平。控釋制劑將允許羥嗎啡酮的給藥頻率更低，將可用于疼痛的處置。例如，嗎啡的控釋制劑已被證明為患者提供更少的睡眠間斷、減少對護理人員的依賴性、提高順應(yīng)性、增強生命質(zhì)量和增加對疼痛處置的控制。另外，嗎啡的控釋制劑據(jù)報道提供更加恒定的血漿濃度和臨床效果、更少頻繁的峰-谷波動、減少了的給藥頻率和可能更少的副作用(ThirlwellMPetal.，Pharmacokineticsandclinicalefficacyoforalmorphinesolutionandcontrolled-releasemorphinetabletsincancerpatients.Cancer1989；632275-83；GoughnourBRetal.，Analgesicresponsetosingleandmultipledosesofcontrolled-releasemorphinetabletsandmorphineoralsolutionincancerpatients.Cancer1989；632294-97；FerrellB.etal.，Effectsofcontrolled-releasemorphineonqualityoflifeforcancerpain.Oncol.Nur.Forum1989；4521-26)。有兩個因素與一些藥物的代謝有關(guān)，這些藥物可能為它們在控釋系統(tǒng)中的使用帶來問題。一個是藥物誘導(dǎo)或抑制酶合成的能力，這可以導(dǎo)致藥物血漿水平在長期給藥期間波動。另一個是藥物血液水平因腸(或其他組織)代謝或肝臟首過效應(yīng)而波動。羥嗎啡酮主要在肝臟代謝，導(dǎo)致口服生物利用度為約10％。來自臨床經(jīng)驗的證據(jù)提示，即時釋放羥嗎啡酮的作用持續(xù)時間短使每四小時給藥方案成為必需，以維持最佳止痛水平。將對醫(yī)師和患者同樣有用的是擁有用于治療疼痛的羥嗎啡酮的控釋劑型和使用該劑型治療疼痛的方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供通過給以含有羥嗎啡酮的控釋藥片來緩解疼痛的方法，可在給藥后產(chǎn)生至少預(yù)定最小血漿水平達至少12小時，以及歷經(jīng)這段時間產(chǎn)生持續(xù)疼痛緩解的片劑。附圖的簡要說明圖1是6-羥基羥嗎啡酮的藥動學(xué)曲線和PID得分。圖2是羥嗎啡酮的藥動學(xué)曲線和PID得分。圖3是6-羥基羥嗎啡酮的藥動學(xué)曲線和絕對疼痛(CategoricalPain)得分。圖4是羥嗎啡酮的藥動學(xué)曲線和絕對疼痛得分。圖5是臨床研究1所得羥嗎啡酮平均血漿濃度-時間圖。圖6是臨床研究2所得羥嗎啡酮平均血漿濃度-時間圖。圖7是臨床研究3所得羥嗎啡酮平均血漿濃度-時間圖。圖8是臨床研究3所得6-羥基羥嗎啡酮平均血漿濃度-時間圖。圖9是單一劑量研究所得羥嗎啡酮即時釋放與控釋片劑的平均血漿濃度圖。圖10是穩(wěn)態(tài)研究所得羥嗎啡酮即時釋放與控釋片劑的平均血漿濃度圖。發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供使用單一劑量藥物組合物緩解疼痛達12至24小時的方法，該方法產(chǎn)生至少最小值的羥嗎啡酮和/或6-OH羥嗎啡酮的血漿水平達至少12小時或以上。本文所用的術(shù)語“6-OH羥嗎啡酮和“6-羥基羥嗎啡酮”是可互換的，表示醇(羥基)部分代替羥嗎啡酮6-位羧基部分的羥嗎啡酮類似物。為了克服羥嗎啡酮與每4-6小時給藥頻率有關(guān)的困難，本發(fā)明提供羥嗎啡酮的控釋口服固體劑型，其中包含治療有效量的羥嗎啡酮或藥學(xué)上可接受的羥嗎啡酮鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與相同劑量的口服給藥羥嗎啡酮溶液相比，降低從本發(fā)明口服控釋制劑釋放羥嗎啡酮的速率不會實質(zhì)性降低藥物的生物利用度。生物利用度是足夠高的，釋放速率是這樣的，使足夠血漿水平的羥嗎啡酮和/或6-OH羥嗎啡酮得以維持，以允許該控釋劑型治療患有中度至嚴重疼痛的患者，每日給藥一次或兩次。本發(fā)明的給藥方式也可以是每日給藥三次。在考慮本發(fā)明時的關(guān)鍵是充分理解控釋片劑與即時釋放制劑之間的差異。在經(jīng)典意義上，即時釋放制劑在30分鐘內(nèi)釋放其活性藥物成分的至少80％。關(guān)于本發(fā)明，即時釋放制劑的定義將被進一步拓寬，包括在60分鐘內(nèi)釋放其活性藥物成分多于約80％的制劑，其條件是在標準的USP槳法溶解試驗中，攪拌速率50rpm，介質(zhì)體積500ml，pH在1.2與6.8之間，溫度37℃。本文所稱“控釋”制劑將涵蓋在相同條件下、在60分鐘內(nèi)釋放其活性藥物成分不多于約80％的任何制劑。當借助USP槳法測量時，其條件是攪拌速率50rpm，介質(zhì)體積500ml，pH在1.2與6.8之間，溫度37℃，本發(fā)明的控釋劑型表現(xiàn)如下的體外溶解速率1小時后約15％至約50％，按所釋放的羥嗎啡酮重量計，4小時后約45％至約80％，按所釋放的羥嗎啡酮重量計，10小時后至少約80％，按所釋放的羥嗎啡酮重量計。當口服對人給藥時，有效控釋劑型羥嗎啡酮應(yīng)當表現(xiàn)下列體內(nèi)特征(a)羥嗎啡酮的峰血漿水平出現(xiàn)在給藥后約1至約8小時內(nèi)；(b)6-OH羥嗎啡酮的峰血漿水平出現(xiàn)在給藥后約1至約8小時內(nèi)；(c)止痛效果的持續(xù)時間為給藥后約8至約24小時；(d)與口服給藥的羥嗎啡酮水溶液相比，相對羥嗎啡酮生物利用度在約0.5至約1.5的范圍內(nèi)；且(e)6-OH羥嗎啡酮與羥嗎啡酮的血漿水平-時間曲線下面積之比在約0.5至約1.5的范圍內(nèi)。當然，這些參數(shù)在受治療者之間存在差異，這依賴于個別受治療者的大小和體重、受治療者的年齡、個體代謝差異和其他因素。事實上，參數(shù)在一名個體中也因日期而異。因此，上述參數(shù)打算表示足夠大型的研究所得平均值，以最小化個體差異對達到這些數(shù)值的影響。適宜于達到這些數(shù)值的方法是按照標準的FDA工藝進行研究，例如用于在FDA之前獲得新藥應(yīng)用中的使用(或簡稱新藥應(yīng)用)結(jié)果的那些。任何對本文平均值以及所需結(jié)果的稱謂都表示從這樣一種研究或相當性研究所得結(jié)果。對實際進行的研究所得本文所報告的平均值是利用標準的統(tǒng)計學(xué)方法所達到的，這些方法將是藥物制劑和規(guī)范性批準測試領(lǐng)域技術(shù)人員所采用的。在本發(fā)明控釋基質(zhì)形式的一種具體實施方式中，將羥嗎啡酮或羥嗎啡酮的鹽分散在控釋釋放系統(tǒng)中，該系統(tǒng)包含一種親水性材料，該材料一旦暴露于胃腸液，即形成凝膠基質(zhì)，該基質(zhì)按受控的速率釋放羥嗎啡酮。羥嗎啡酮從基質(zhì)釋放的速率依賴于藥物在基質(zhì)組分與胃腸液水相之間的分配系數(shù)。在這種實施方式的優(yōu)選方式中，控釋釋放系統(tǒng)的親水性材料包含雜多糖膠與能夠在胃腸液的存在下使該雜多糖交聯(lián)的試劑的混合物。控釋釋放系統(tǒng)還可以包含與親水性材料混合的水溶性藥物稀釋劑。優(yōu)選地，交聯(lián)劑是同多糖膠，惰性藥物稀釋劑是單糖、二糖或多元醇，或它們的混合物。在具體優(yōu)選的實施方式中，適當?shù)牧u嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平是用羥嗎啡酮的羥嗎啡酮鹽酸鹽形式達到的，其中雜多糖與同多糖的重量比在約1∶3至約3∶1的范圍內(nèi)，雜多糖與稀釋劑的重量比在約1∶8至約8∶1的范圍內(nèi)，雜多糖與羥嗎啡酮鹽酸鹽的重量比在約10∶1至約1∶10的范圍內(nèi)。優(yōu)選的雜多糖是黃原膠，優(yōu)選的同多糖是槐樹豆膠。劑型還包含陽離子交聯(lián)劑和疏水性聚合物。在優(yōu)選的實施方式中，劑型是片劑，其中包含約5mg至約80mg羥嗎啡酮鹽酸鹽。在最優(yōu)選的實施方式中，片劑年月約20mg羥嗎啡酮鹽酸鹽。本發(fā)明包括這樣一種方法，該方法包含達到適當?shù)乃幬镅獫{水平，同時提供延續(xù)的疼痛緩解，該方法對患有中度至嚴重的急性或慢性疼痛的患者每天一至三次給以本發(fā)明的羥嗎啡酮控釋口服固體劑型，給藥量足以減輕疼痛達約8小時至約24小時。這種疼痛類型與強度經(jīng)常與癌癥、自體免疫疾病、感染、手術(shù)與意外創(chuàng)傷和骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)。本發(fā)明還包括制備本發(fā)明的羥嗎啡酮控釋口服固體劑型的方法，該方法包含將羥嗎啡酮或藥學(xué)上可接受的羥嗎啡酮鹽的微粒與包含控釋釋放系統(tǒng)的顆?；旌?，優(yōu)選地繼之以將混合物直接壓制成片?？梢杂迷诒景l(fā)明中的藥學(xué)上可接受的羥嗎啡酮鹽包括與無機和有機酸的鹽，它們常用于制備藥劑的無毒性鹽。說明性實例將是通過混合羥嗎啡酮與下列酸所生成的那些鹽鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、枸櫞酸或酒石酸、撲酸、月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、萘磺酸、亞油酸或亞麻酸等。鹽酸鹽是優(yōu)選的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，6-OH羥嗎啡酮是羥嗎啡酮的代謝產(chǎn)物之一，它可以在減輕疼痛中扮演一定角色。當攝入羥嗎啡酮時，一部分劑量進入血流，提供疼痛緩解，而另一部分被代謝為6-OH羥嗎啡酮。這種代謝產(chǎn)物然后進入血流，進一步提供疼痛緩解。因而據(jù)信羥嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮水平對疼痛緩解而言都是重要的。研究了羥嗎啡酮與6-羥基羥嗎啡酮對緩解疼痛的有效性和單一劑量羥嗎啡酮的藥動學(xué)。在單一劑量羥嗎啡酮給藥后，測量患者羥嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平。類似地，在單一羥嗎啡酮給藥后測量患者疼痛水平，以測定單一劑量的疼痛緩解的有效持續(xù)時間。圖1-2顯示這些試驗的結(jié)果，比較疼痛水平與羥嗎啡酮及6-羥基羥嗎啡酮水平。關(guān)于這些試驗，利用VisualAnalogScale(VAS)或CategoricalScale測量疼痛。VAS比例尺由100mm長的水平線組成。比例尺的左手端(0mm)標以“沒有疼痛”；比例尺的右手端(100mm)標以“極為疼痛”?；颊咴诰€上作一垂直的記號，表明他們的疼痛水平。VAS得分等于從比例尺左手端到患者記號的距離(mm)。關(guān)于categoricalscale，患者完成下列陳述“我此時的疼痛為”沒有＝0，輕微＝1，中度＝2，或者嚴重＝3。從這些圖中可以看到，在疼痛緩解與羥嗎啡酮及6-羥基羥嗎啡酮水平之間存在相互關(guān)系。隨著羥嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平增加，疼痛降低(疼痛強度差異和疼痛緩解增加)。因而對患者而言，正是血漿中的羥嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮的水平才是最重要的。進而，正是這些水平?jīng)Q定了劑型的功效。維持足夠高水平的羥嗎啡酮或6-羥基羥嗎啡酮達更長時間的劑型不必頻繁給藥。借助本發(fā)明的實施方式達到了這樣一種結(jié)果。本發(fā)明的羥嗎啡酮控釋口服固體劑型可以利用任何若干不同的用于制備類阿片止痛劑的控釋口服固體劑型的技術(shù)加以制備。在一種實施方式中，將包含羥嗎啡酮或羥嗎啡酮鹽的內(nèi)核包衣控釋膜，該膜包含水不溶性材料，并且一旦暴露于胃腸液，即按受控的速率從內(nèi)核釋放羥嗎啡酮。在第二種實施方式中，將羥嗎啡酮或羥嗎啡酮鹽分散在控釋釋放系統(tǒng)中，該系統(tǒng)包含一種親水性材料，該材料一旦暴露于胃腸液，即形成凝膠基質(zhì)，該基質(zhì)按受控的速率釋放羥嗎啡酮。第三種實施方式是前兩種的組合包有控釋膜的控釋基質(zhì)。在第四種實施方式中，將羥嗎啡酮摻入滲透泵中。在任何這些實施方式中，劑型都可以是片劑、膠囊中的大量顆粒或其他適合的形式，并且可以含有潤滑劑、著色劑、稀釋劑和其他常規(guī)成分。滲透泵滲透泵包含一個外殼，它限定了內(nèi)部空間，具有穿過該外殼的出口。內(nèi)部空間含有活性藥物成分。一般而言，將活性藥物成分與賦形劑或其他組合物混合，例如聚亞烷基。外殼一般——至少在部分程度上——是由對該泵將要使用的環(huán)境液體(通常為胃酸)可滲透的材料(例如乙酸纖維素)制成的。一旦被攝入，當液體通過泵的外殼擴散時，泵開始工作。液體溶解組合物，形成飽和情形。隨著更多的液體擴散入泵，含有藥物的飽和溶液通過出口從泵中排出。這產(chǎn)生活性成分的幾近恒定釋放，在本例中活性成分為羥嗎啡酮?？蒯尠略谶@種實施方式中，將包含羥嗎啡酮或羥嗎啡酮鹽的內(nèi)核包以包含水不溶性材料的控釋膜。膜可以這樣來涂，向內(nèi)核上噴淋水不溶性材料的水性分散系。適合的水不溶性材料包括烷基纖維素、丙烯酸聚合物、蠟(單獨或者與脂肪醇混合)、蟲膠和玉米蛋白。烷基纖維素和丙烯酸聚合物的水性分散系優(yōu)選地含有增塑劑，例如枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、丙二醇和聚乙二醇。膜衣可以含有水溶性材料，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。內(nèi)核可以是顆粒，例如這樣制備，對羥嗎啡酮或羥嗎啡酮鹽與粘合劑、例如HPMC的混合粉末進行濕法造粒，或者將惰性珠粒包以羥嗎啡酮或羥嗎啡酮鹽和粘合劑、例如HPMC，或者使羥嗎啡酮或羥嗎啡酮鹽與成球劑、例如微晶纖維素的混合粉末形成球狀。內(nèi)核可以是藥片，通過壓制這類顆?；蛘邏褐瓢u嗎啡酮或羥嗎啡酮鹽的粉末而制成。這種控釋劑型的體外與體內(nèi)釋放特征可以這樣加以修飾，使用不同的水不溶性與水溶性材料的混合物、使用不同的增塑劑、改變控釋膜的厚度、在包衣中包括釋放改性劑或者提供穿過包衣的通路?？蒯尰|(zhì)本發(fā)明中重要的是達到適當?shù)牧u嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮血漿水平并維持足夠長時間，以為患者提供疼痛緩解達12至24小時。優(yōu)選用于達到和維持適當血漿水平的組合物是控釋基質(zhì)。在這種實施方式中，將羥嗎啡酮或羥嗎啡酮鹽分散在控釋釋放系統(tǒng)中，該系統(tǒng)包含一種親水性材料(膠凝劑)，該材料一旦暴露于胃腸液，即形成凝膠基質(zhì)，該基質(zhì)按受控的速率釋放羥嗎啡酮。這類親水性材料包括膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂和蛋白質(zhì)類材料。適合的纖維素醚包括羥基烷基纖維素和羧基烷基纖維素，尤其是羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、HPMC和羧甲基纖維素(CMC)。適合的丙烯酸樹脂包括丙烯酸、異丁烯酸、丙烯酸甲酯和異丁烯酸甲酯的聚合物和共聚物。適合的膠包括雜多糖和同多糖膠，例如黃原膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、刺梧桐膠、藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、角叉菜膠和槐樹豆膠。優(yōu)選地，本發(fā)明的控釋片劑是從下列原料制成的(I)親水性材料，包含(a)雜多糖；或(b)雜多糖和能夠使所述雜多糖交聯(lián)的交聯(lián)劑；或(c)(a)、(b)與多糖膠的混合物；和(II)惰性藥物填充劑，占片劑重量的至多約80％；和(III)羥嗎啡酮。本文所用的術(shù)語“雜多糖”被定義為含有兩種或多種糖單元的水溶性多糖，該雜多糖具有分支的或螺旋的構(gòu)型，具有優(yōu)異的水約束性質(zhì)和廣大的增稠性質(zhì)。優(yōu)選的雜多糖是黃原膠，它是一種高分子(＞106)雜多糖。其他優(yōu)選的雜多糖包括黃原膠衍生物(例如脫?；S原膠)、羧甲基醚和丙二醇酯。能夠與雜多糖交聯(lián)的、用在本發(fā)明控釋實施方式中的交聯(lián)劑包括同多糖膠，例如半乳甘露聚糖，也就是僅由甘露糖和半乳糖組成的多糖。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有更高比例未取代甘露糖區(qū)域的半乳甘露聚糖可實現(xiàn)更多的與雜多糖的相互作用?；睒涠鼓z具有更高的甘露糖∶半乳糖比例，與其他半乳甘露聚糖相比，例如瓜爾和羥丙基瓜爾，是尤其優(yōu)選的。優(yōu)選地，雜多糖與同多糖的比例在約1∶9至9∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選約1∶3至約3∶1。最優(yōu)選地，黃原膠與多糖材料(即槐樹豆膠等)的比例優(yōu)選為約1∶1。除了親水性材料以外，控釋釋放系統(tǒng)還可以含有惰性藥物稀釋劑，例如單糖、二糖、多元醇和它們的混合物。稀釋劑與親水性基質(zhì)生成材料的比例一般在約1∶3至約3∶1的范圍內(nèi)。當雜多糖膠與同多糖材料的比例為約1∶1時，本發(fā)明控釋實施方式的控釋性質(zhì)可以得到優(yōu)化，盡管雜多糖膠占多相分散性多糖材料重量的約20至約80％或以上可提供可接受的緩釋產(chǎn)物。按照本發(fā)明，可以使用任何已知在暴露于水溶液時產(chǎn)生協(xié)同效果的同多糖膠的組合。還有可能的是關(guān)于本發(fā)明膠組合所存在的協(xié)同性類型也能出現(xiàn)在兩種同多糖或兩種雜多糖之間。可以用在本發(fā)明中的其他可接受的膠凝劑包括本領(lǐng)域熟知的那些膠凝劑。實例包括植物膠，例如藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、瓜爾膠、黃原膠、改性淀粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和其他纖維素材料，例如羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素。這種列舉不表示是排他性的。黃原膠與槐樹豆膠的組合是尤其優(yōu)選的膠凝劑，其中含有或沒有其他同多糖膠。某些成分、包含本發(fā)明的賦形劑、例如黃原膠的化學(xué)是這樣的，賦形劑被視為是自我緩沖劑，它們基本上不敏感于藥物的溶解度，同樣不敏感于pH沿胃腸道長度的變化。持續(xù)釋放賦形劑的惰性填充劑優(yōu)選地包含藥學(xué)上可接受的糖，包括單糖、二糖或多元醇和/或任意上述的混合物。適合的惰性藥物填充劑的實例包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、微晶纖維素、果糖、木糖醇、山梨糖醇、它們的混合物等。不過，優(yōu)選的是使用可溶性藥物填充劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖或它們的混合物?？蛇x用于本發(fā)明控釋實施方式的陽離子交聯(lián)劑可以是一價或多價的金屬陽離子。優(yōu)選的鹽是無機鹽，包括各種堿金屬和/或堿土金屬的硫酸鹽、氯化物、硼酸鹽、溴化物、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽等。適合的陽離子交聯(lián)劑的具體實例包括硫酸鈣、氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鎂、枸櫞酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂和氟化鈉。也可以采用多價金屬陽離子。不過，優(yōu)選的陽離子交聯(lián)劑是二價的。特別優(yōu)選的鹽是硫酸鈣和氯化鈉。本發(fā)明陽離子交聯(lián)劑的加入量可有效獲得所需由于膠凝劑(例如雜多糖和同多糖膠)的交聯(lián)作用而增加了的凝膠強度。在優(yōu)選的實施方式中，陽離子交聯(lián)劑包括在本發(fā)明持續(xù)釋放賦形劑中的量為持續(xù)釋放賦形劑重量的約1至約20％，和最終劑型重量的約0.5％至約16％。在本發(fā)明的控釋實施方式中，持續(xù)釋放賦形劑包含約10至約99重量％的包含雜多糖膠和同多糖膠的膠凝劑、約1至約20重量％的陽離子交聯(lián)劑和約0至約89重量％的惰性藥物稀釋劑。在其他實施方式中，持續(xù)釋放賦形劑包含約10至約75％膠凝劑、約2至約15％陽離子交聯(lián)劑和約30至約75％惰性稀釋劑。在其他實施方式中，持續(xù)釋放賦形劑包含約30至約75％膠凝劑、約5至約10％陽離子交聯(lián)劑和約15至約65％惰性稀釋劑。用在本發(fā)明這種實施方式中的持續(xù)釋放賦形劑(含有或者沒有可選的陽離子交聯(lián)劑)可以這樣進一步修飾，摻入疏水性材料，該材料延緩膠的水合作用，而不破壞親水性基質(zhì)。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，這是如下實現(xiàn)的，在摻入藥物之前，將持續(xù)釋放賦形劑用疏水性材料的溶液或分散系造粒。疏水性聚合物可以選自烷基纖維素(例如乙基纖維素)、其他疏水性纖維素材料、從丙烯酸或異丁烯酸酯衍生的聚合物或共聚物、丙烯酸與異丁烯酸酯的共聚物、玉米蛋白、蠟、蟲膠、氫化植物油和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其他藥學(xué)上可接受的疏水性材料。摻入持續(xù)釋放賦形劑中的疏水性材料的量是這樣的，它有效延緩膠的水合作用，而不破壞一旦暴露于環(huán)境流體即生成的親水性基質(zhì)。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方式中，疏水性材料包括在持續(xù)釋放賦形劑中的量為約1至約20重量％。用于疏水性材料的溶劑可以是水性或有機溶劑，或它們的混合物。商業(yè)上可得到的烷基纖維素的實例有Aquacoat包衣(乙基纖維素的水性分散系，來自Philadelphia，PA的FMC)和Surelease包衣(乙基纖維素的水性分散系，來自WestPoint，PA的Colorcon)。適合用作疏水性材料的、商業(yè)上可得到的丙烯酸聚合物的實例包括EudragitRS與RL聚合物(丙烯酸與異丁烯酸酯的共聚物，含有低含量(例如1∶20或1∶40)的季銨化合物，來自RohmAmericaofPiscataway，NJ)?？捎糜诒景l(fā)明的控釋基質(zhì)也可以含有交聯(lián)劑，例如硫酸鈣，含量足以使膠凝劑交聯(lián)和增加凝膠強度，和惰性疏水性材料，例如乙基纖維素，含量足以延緩疏水性材料的水合作用，而不破壞之。優(yōu)選地，控釋釋放系統(tǒng)是隨預(yù)先制造的顆粒一起制備的。實施例實施例1在高速混合/造粒機中干法摻合黃原膠、槐樹豆膠、硫酸鈣脫水物和葡萄糖達3分鐘，制備兩種控釋釋放系統(tǒng)?；旌弦一w維素與乙醇，制備漿液。在切碎機/葉輪運轉(zhuǎn)的同時，向干法摻合的混合物加入漿液，造粒另外3分鐘。然后將顆粒干燥至LOD(干燥失重)小于約10重量％。然后利用20目篩研磨顆粒。各成分的相對用量列在下表中。表1-控釋釋放系統(tǒng)賦形劑配方1配方2(％)(％)槐樹豆膠，F(xiàn)CC25.030.0黃原膠，NF25.030.0葡萄糖，USP35.040.0硫酸鈣二水合物，NF10.00.0乙基纖維素，NF5.00.0乙醇，SD3A(無水)1(10)1(20.0)1總計100.0100.01揮發(fā)性，在加工期間除去利用表1所示控釋釋放配方1制備一系列含有不同量羥嗎啡酮鹽酸鹽的片劑。每片成分含量列在下表中。表2-不同強度的樣本片劑組分在片劑中的量(mg)羥嗎啡酮HCl，USP(mg)510204080控釋釋放系統(tǒng)160160160160160硅酸化微晶纖維素，NF2020202020硬脂基富馬酸鈉，NF22222總重187192202222262Opadry(有色)7.487.688.088.8810.48Opadry(透明)0.940.961.011.111.31實施例2和3使用控釋釋放系統(tǒng)配方1，如上所述制備兩批20mg片劑。一批被配制成提供相對快速的控制釋放，另一批被配制成提供相對慢速的控制釋放。片劑的組成如下表所示。表3-慢速與快速釋放組合物成分實施例2實施例3實施例4慢速(mg)快速(mg)快速(mg)羥嗎啡酮HCl，USP202020控釋釋放系統(tǒng)360160160硅酸化微晶纖維素，NF202020硬脂基富馬酸鈉，NF422總重404202202包衣(有色或透明)12129按照USPProcedureDrugReleaseUSP23測試實施例2、3和4片劑的體外釋放速率。釋放速率在試圖控制患者羥嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮血漿水平中是關(guān)鍵的變量。結(jié)果如下表4所示。表4-慢速與快速釋放片劑的釋放速率時間實施例2實施例3實施例4(hr)(慢速釋放)(快速釋放)(快速釋放)0.518.821.320.1127.832.331.7240.547.446.9350.258.557.9458.166.966.3564.773.574.0670.278.683.1879.086.092.01085.390.695.81289.893.497.3臨床研究進行了三項臨床研究，以評估羥嗎啡酮的生物利用度(吸收的速率和程度)。研究1針對控釋(CR)羥嗎啡酮片(實施例2和3)和口服羥嗎啡酮溶液在禁食患者中的相對吸收速率。研究2針對CR羥嗎啡酮片(實施例2和3)和口服羥嗎啡酮溶液在進食患者中的相對吸收速率。研究3針對CR羥嗎啡酮片(實施例4)和口服羥嗎啡酮溶液在進食與禁食患者中的相對吸收速率。本文酌情為達到本發(fā)明目的所列舉的血漿水平是平均血漿水平。舉例來說，如果在片劑給藥后12小時患者的羥嗎啡酮血漿水平據(jù)說是至少0.5ng/ml，那么任何特定的個體都可能在12小時后具有較低的血漿水平。不過，平均最小濃度應(yīng)當滿足所述限制。為了測定平均參數(shù)，應(yīng)當利用最少8名成年受治療者進行研究，其方式是向美國食品與藥品管理局提交藥物批準申請所能接受的。在患者當中發(fā)現(xiàn)大量波動的情況下，進一步的測試可能是必要的，以精確測定平均值。全部研究遵照下列工藝，特定研究另有指定除外。關(guān)于每個研究階段，受治療者在接受研究用藥之前24小時內(nèi)不消費任何含有酒精、咖啡因或黃嘌呤的食物或飲料。受治療者在加入研究之前至少6個月內(nèi)不接觸煙堿和煙草。另外，在給藥之前7天內(nèi)和研究期間禁止非處方用藥。在給藥之前14天內(nèi)和研究期間不允許處方用藥。藥動學(xué)和統(tǒng)計學(xué)方法從血漿羥嗎啡酮濃度-時間數(shù)據(jù)計算下列藥代動力學(xué)參數(shù)AUC(0-t)從零時間到最后一個可量化濃度時間(Ct)的藥物濃度-時間曲線下面積，利用線性梯形求和計算AUC(0-inf)從零時間到無限遠的藥物濃度-時間曲線下面積，AUC(0-inf)＝AUC(0-t)+Ct/Kel，其中Kel是末端消除速率常數(shù)AUC(0-24)從零時間到24小時的藥物濃度-時間曲線下局部面積Cmax最大觀測藥物濃度Tmax觀測到最大藥物濃度的時間Kel基于LN(濃度)時間曲線的末端線性部分的線性回歸所得消除速率常數(shù)用在上述計算中的末端消除速率常數(shù)繼而是利用最少三個時間點的線性回歸計算的，其中至少兩個是連續(xù)的。相關(guān)系數(shù)小于或等于0.8的Kel值沒有報告在藥動學(xué)參數(shù)表中或者沒有包括在統(tǒng)計學(xué)分析中。因而在這些情況下也沒有報告AUC(0-inf)。參數(shù)(正態(tài)理論)通用線性模型適用于每個上述參數(shù)(Tmax除外)和LN-轉(zhuǎn)化參數(shù)Cmax、AUC(0-24)、AUC(0-t)和AUC(0-inf)。最初，變量分析(ANOVA)模型包括下列因素治療、順序、順序內(nèi)的受治療者、階段和后續(xù)效果。如果后續(xù)效果不顯著，那么從模型中棄去。利用順序均方內(nèi)的受治療者測試順序效果，利用殘留誤差(誤差均方)測試所有其他主要效果。在每個收集時間由受治療者列舉血漿羥嗎啡酮濃度，利用描述性統(tǒng)計加以匯總。還由受治療者列舉藥動學(xué)參數(shù)，利用描述性統(tǒng)計加以匯總。研究1-兩種控釋制劑；禁食患者在禁食10小時后，健康志愿者用240ml水服用單一口服劑量的20mgCR羥嗎啡酮。受治療者接受實施例2(治療1A)或?qū)嵤├?(治療1B)的片劑。向另外的受治療者給以單一口服劑量的10mg/10ml羥嗎啡酮溶液，先用180ml蘋果汁，再用60ml水服用(治療1C)。口服給藥的溶液用于模擬即時釋放(IR)劑量。本研究具有單中心、開放標記、隨機化、三途徑交叉設(shè)計，使用十五名受治療者。受治療者在禁食10小時過夜后處于禁食狀態(tài)。在三次給藥之間有14天的洗刷間隔。在每個研究階段期間，受治療者被限制在診所。在給藥后，接受治療1C的受治療者被限制18小時，接受治療1A或1B的受治療者被限制48小時。在每個研究階段期間收集10ml血樣，關(guān)于接受治療1A或1B的受治療者的收集時間為0小時(給藥前)和給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、24、28、32、36和48小時，關(guān)于接受治療1C的受治療者的收集時間為給藥后0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16和18小時。關(guān)于所有受治療者接受各項治療的羥嗎啡酮平均血漿濃度-時間如表5所示。表5-平均血漿濃度-時間(ng/ml)時間(hr)治療1A治療1B治療1C00.0000.0000.00000.250.94890.50.29410.41041.30160.751.326410.50160.73341.30461.251.20411.50.59510.81921.08131.750.950220.63280.76890.90552.50.716130.57430.73410.668940.57090.66470.487950.76560.90890.418460.71490.77820.365870.63340.67480.346480.57160.58900.2610100.48340.51440.2028120.73330.68010.2936140.62710.60890.2083160.49860.45670.1661180.40080.36740.1368200.34050.2970240.27360.2270280.32090.2805320.28460.2272360.25830.1903480.09750.0792結(jié)果如圖5所示。表5和圖5中，結(jié)果都被常態(tài)化為20mg劑量。治療1C的即時釋放液體顯示經(jīng)典的曲線，具有高而相對窄的血漿濃度峰，繼之以指數(shù)性下降。不過，控釋羥嗎啡酮片表現(xiàn)三個血漿濃度峰。第一個峰(一般)出現(xiàn)在3小時左右。第二個平均血漿濃度峰高于第一個，一般出現(xiàn)在6-7小時左右。在個體中偶見第一個峰高于第二個，不過這不是普遍情況。這難以測定達到最大血漿濃度的時間(Tmax)，因為如果第一個峰高于第二個，那么最大血漿濃度(Cmax)比第二個峰最高的通常情況出現(xiàn)得早得多(3小時左右)。因此，當我們提到達到峰血漿濃度的時間(Tmax)時，除非另有指定，我們涉及達到第二個峰的時間。進而，當提到第二個峰時，我們涉及血漿濃度開始第二次下降的點的時間或血漿濃度。一般而言，若第一個峰高于第二個峰，這兩個峰處的最大血漿濃度差異是微小的。因此，這種差異(如果有的話)被忽略不計，所報告的Cmax是真正的最大血漿濃度，不是第二個峰處的濃度。表6-關(guān)于研究1的血漿羥嗎啡酮藥動學(xué)參數(shù)單位Cmax為ng/ml，Tmax為小時，AUC為ng.hr/ml，T1/2el為小時相對生物利用度測定如表7和8所示。關(guān)于這些計算，所有治療的AUC都被常態(tài)化為20mg劑量。表7-基于AUC(0-inf)的相對生物利用度(Frel)測定表8-基于AUC(0-18)的相對生物利用度測定研究2-兩種CR制劑；進食患者處于進食狀態(tài)的健康志愿者用240ml水服用單一口服劑量的20mgCR羥嗎啡酮。受治療者接受實施例2(治療2A)或?qū)嵤├?(治療2B)的片劑。向另外的受治療者給以單一口服劑量的10mg/10ml羥嗎啡酮溶液，先用180ml蘋果汁，再用60ml水服用(治療2C)?？诜o藥的溶液用于模擬即時釋放(IR)劑量。本研究具有單中心、開放標記、隨機化、三途徑交叉設(shè)計，使用十五名受治療者。受治療者處于進食狀態(tài)，在禁食10小時過夜后進食標準化FDA高脂早餐。在三次給藥之間有14天的洗刷間隔。在每個研究階段期間，受治療者被限制在診所。在給藥后，接受治療2C的受治療者被限制18小時，接受治療2A或2B的受治療者被限制48小時。在每個研究階段期間收集10ml血樣，關(guān)于接受治療2A或2B的受治療者的收集時間為0小時(給藥前)和給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、24、28、32、36和48小時，關(guān)于接受治療2C的受治療者的收集時間為給藥后0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16和18小時。關(guān)于所有受治療者接受各項治療的羥嗎啡酮平均血漿濃度-時間如表9所示。表9-平均血漿濃度-時間(ng/ml)時間(hr)治療2A療2B療2C00.0000.0000.00000.251.2630.50.3960.5531.5560.751.97210.8001.0631.7961.251.7951.51.0381.3191.6371.751.46721.2691.4141.4542.51.33131.3281.5401.32041.1321.3781.01151.2911.6090.73161.0331.2420.51870.9410.9550.44280.9360.8170.372100.6690.5550.323120.7660.5920.398140.6410.5190.284160.5470.4070.223180.4530.3200.173200.3820.280240.3150.254280.3520.319320.3040.237360.2520.207480.1040.077結(jié)果如圖6所示。結(jié)果仍然被常態(tài)化為20mg劑量。同研究1，治療2C的即時釋放液體顯示經(jīng)典的曲線，具有高而相對窄的血漿濃度峰，繼之以指數(shù)性下降，而控釋羥嗎啡酮片表現(xiàn)三個血漿濃度峰。因而，當我們提到達到峰血漿濃度的時間(Tmax)時，除非另有指定，我們?nèi)匀簧婕斑_到第二個峰的時間。表10-關(guān)于研究2的血漿羥嗎啡酮藥動學(xué)參數(shù)單位Cmax為ng/ml，Tmax為小時，AUC為ng.hr/ml，T1/2el為小時表10中，由于兩個血漿濃度峰相當，Tmax具有較大的標準偏差。相對生物利用度測定如表11和12所示。表11-基于AUC(0-inf)的相對生物利用度測定表12-基于AUC(0-18)的相對生物利用度測定從表5與10和圖1與2可以看到，與即時釋放羥嗎啡酮相比，CR片(治療1A、1B、2A和2B)的Cmax是相當?shù)偷?，Tmax則高得多。羥嗎啡酮血漿水平在有效控釋片劑所需的給藥間隔8小時(甚至12小時)后仍然很高。研究3-一種控釋制劑；進食與禁食患者本研究具有單中心、開放標記、分析型盲、隨機化、四途徑交叉設(shè)計。如下所述隨機分入治療3A組和治療3C組的受治療者在禁食10小時過夜后處于禁食狀態(tài)。如下所述隨機分入治療3B組和治療3D組的受治療者處于進食狀態(tài)，已經(jīng)吃過高脂膳食，在給藥前10分鐘結(jié)束。在四次給藥之間有14天的洗刷間隔。在每個研究階段，受治療者被限制在診所。48小時程序后在第3天從診所中放出接受治療3A和治療3B的受治療者，36小時程序后在第2天從診所中放出接受治療3C和治療3D的受治療者。在每個研究階段的第1天，受治療者接受四種治療之一治療3A和3B來自實施例3的羥嗎啡酮控釋20mg片。隨機分入治療3A組的受治療者接受單一口服劑量的一片20mg羥嗎啡酮控釋片，在禁食10小時后用240ml水服下。隨機分入治療3B組的受治療者接受單一口服劑量的一片20mg羥嗎啡酮控釋片，在標準化高脂膳食后10分鐘用240ml水服下。治療3C和3D羥嗎啡酮HCl溶液，USP，1.5mg/ml10ml小瓶。隨機分入治療3C組的受治療者接受單一口服劑量的10mg(6.7ml)羥嗎啡酮溶液，在禁食10小時后用240ml水服下。隨機分入治療3D組的受治療者接受單一口服劑量的10mg(6.7ml)羥嗎啡酮溶液，在標準化高脂膳食后10分鐘用240ml水服下?？傆?8名男性受治療者加入該研究，有24名完成了該研究。受治療者的平均年齡為27歲(從19至38歲)，受治療者的平均身高為69.6英寸(從64.0至75.0英寸)，受治療者的平均體重為169.0磅(從117.0至202.0磅)。總計28名受治療者接受至少一種治療。只有完成全部四種治療的受治療者才被包括在匯總統(tǒng)計和統(tǒng)計學(xué)分析中。關(guān)于隨機分入治療3A組和治療3B組的受治療者，在每個研究階段期間，在0小時(給藥前)和給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、20、24、30、36和48小時收集血樣(7ml)(19份)。關(guān)于隨機分入治療3C組和治療3D組的受治療者，在每個研究階段期間，在0小時(給藥前)和給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、20和36小時收集血樣(7ml)(21份)。治療3A、3B、3C和3D的平均羥嗎啡酮血漿濃度-時間曲線列在圖7中。結(jié)果已被常態(tài)化為20mg劑量。數(shù)據(jù)包含在表13中。血漿羥嗎啡酮藥動學(xué)參數(shù)的算術(shù)平均和所有治療的統(tǒng)計學(xué)匯總在表1中。表13-平均血漿濃度-時間(ng/ml)時間(hr)治療3A治療3B治療3C治療3D00.00840.03090.05580.00000.250.50740.99050.50.38530.33800.96341.03920.750.97531.308910.77100.74280.87771.31501.250.81711.22741.50.79311.05580.71091.16381.750.63571.042820.73701.05910.58510.942430.68790.98580.49910.792440.64910.91710.38300.727750.93121.46330.31110.651260.76131.04410.26500.462580.52590.72280.20380.2895100.41610.59340.17680.2470120.52120.53200.22750.2660140.45270.45620.20810.2093160.39240.37120.17470.1623200.27360.30210.12460.1144240.29660.26360.10220.1065300.34600.3231360.27280.24560.08410.0743480.12630.1241表14-關(guān)于研究3的血漿羥嗎啡酮藥動學(xué)參數(shù)相對生物利用度計算匯總在表15和16中。表15-基于AUC(0-inf)的相對生物利用度測定表16-基于AUC(0-24)的相對生物利用度測定本研究的目的是評估在禁食和進食條件下，與羥嗎啡酮口服溶液(10mg)相比，羥嗎啡酮控釋制劑(20mg)的相對羥嗎啡酮生物利用度，和測定食物對控釋制劑、羥嗎啡酮CR和口服溶液的羥嗎啡酮生物利用度的影響。高脂膳食的存在對羥嗎啡酮控釋片的羥嗎啡酮Cmax具有實質(zhì)性影響，但是對羥嗎啡酮AUC的影響很小?；贚N-轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，與禁食條件(治療A)相比，進食條件(治療B)的最小平方(LS)平均Cmax高58％，LS平均AUC(0-t)和AUC(0-inf)高18％。這與從AUC(0-inf)測定相對生物利用度是一致的，因為平均Frel為1.17。平均Tmax值是相似的(大約5.6小時)，利用非參數(shù)分析顯示Tmax沒有顯著性差異。半值持續(xù)時間在這兩種治療之間是顯著不同的。食物對口服溶液的羥嗎啡酮生物利用度的影響更加明顯，特別是AUC?；贚N-轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，與禁食條件(治療C)相比，進食條件(治療D)的LS平均Cmax高50％，LS平均AUC(0-t)和AUC(0-inf)高32-34％。這與從AUC(0-inf)測定相對生物利用度是一致的，因為Frel為1.37。這兩種治療的平均Tmax是相似的(大約1小時)，顯示沒有顯著性差異。在禁食條件下，與被常態(tài)化為20mg劑量的10mg羥嗎啡酮口服溶液相比，羥嗎啡酮控釋20mg片表現(xiàn)相似程度的羥嗎啡酮可利用性(治療C對治療A)。從LN-轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，羥嗎啡酮CR的LS平均AUC(0-t)高17％，而LS平均AUC(0-inf)幾乎相等(平均比例＝99％)。從AUC(0-inf)和AUC(0-24)計算的Frel值(分別為1.0和0.96)也在這兩種治療之間顯示相似程度的羥嗎啡酮可利用性。正如所預(yù)期的，在反映吸收速率的參數(shù)中存在差異。基于LN-轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，與劑量被常態(tài)化的口服溶液相比，羥嗎啡酮控釋片的LS平均Cmax低49％?？蒯屩苿┑陌胫党掷m(xù)時間顯著更長(平均，12小時對2.5小時)。在進食條件下，與被常態(tài)化為20mg劑量的10mg羥嗎啡酮口服溶液相比，羥嗎啡酮控釋20mg制劑的羥嗎啡酮可利用性是相似的(治療D對治療B)。從LN-轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，羥嗎啡酮CR的LS平均AUC(0-inf)低12％。從AUC(0-inf)和AUC(0-24)計算的片劑Frel值(分別為0.89和0.83)也顯示相似程度的羥嗎啡酮可利用性。正如所預(yù)期的，在反映吸收速率的參數(shù)中存在差異?；贚N-轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，與劑量被常態(tài)化的口服溶液相比，羥嗎啡酮控釋片的LS平均Cmax低46％。片劑的平均Tmax為5.7小時，口服溶液為1.1小時?？蒯屩苿┑陌胫党掷m(xù)時間顯著更長(平均，7.8小時對3.1小時)。高脂膳食的存在似乎沒有實質(zhì)性影響羥嗎啡酮控釋片給藥后的可利用性?；贚N-轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，LS平均比例關(guān)于AUC(0-t)為97％，關(guān)于Cmax為91％(治療B對A)。這與從AUC(0-24)測定相對生物利用度是一致的，因為平均Frel為0.97。與禁食治療相比，進食治療的平均Tmax更晚(分別為3.6和5.2小時)，差異是顯著的。在禁食條件下，與被常態(tài)化為20mg劑量的10mg羥嗎啡酮口服溶液相比，羥嗎啡酮控釋20mg片表現(xiàn)相似的可利用性(治療C對治療A)。從LN-轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，關(guān)于AUC(0-t)的LS平均比例為104.5％。從AUC(0-24)計算的平均Frel(0.83)也在這兩種治療之間顯示相似程度的羥嗎啡酮可利用性。片劑的平均Tmax為3.6小時，口服溶液為0.88小時。控釋制劑的半值持續(xù)時間顯著更長(平均，11小時對2.2小時)。在進食條件下，與被常態(tài)化為20mg劑量的10mg羥嗎啡酮口服溶液相比，羥嗎啡酮控釋20mg制劑的可利用性是相似的(治療D對治療B)。從LN-轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，羥嗎啡酮CR的LS平均AUC(0-t)高14％。從AUC(0-24)計算的平均Frel(0.87)也在這兩種治療之間顯示相似程度的可利用性。片劑的平均Tmax為5.2小時，口服溶液為1.3小時?？蒯屩苿┑陌胫党掷m(xù)時間顯著更長(平均，14小時對3.9小時)。羥嗎啡酮控釋20mg片的羥嗎啡酮可利用性程度在進食與禁食條件下是相似的，因為基于LN-轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，每種治療的LS平均AUC(0-t)和AUC(0-inf)差異小于20％。Tmax不受食物的影響；不過，LS平均Cmax在高脂膳食的存在下增加了58％。羥嗎啡酮口服溶液的羥嗎啡酮吸收速率和程度都受食物的影響，因為LS平均Cmax和AUC值分別增加了大約50％和30％。Tmax不受食物的影響。在進食和禁食條件下，與羥嗎啡酮口服溶液相比，羥嗎啡酮控釋片都表現(xiàn)相似程度的羥嗎啡酮可利用性，因為每種治療的LS平均AUC(0-t)和AUC(0-inf)值差異小于20％。羥嗎啡酮控釋20mg片的生物利用度在進食和禁食條件下也是相似的，因為每種治療的LS平均Cmax和AUC值差異小于20％。進食條件的Tmax更晚。食物的存在沒有影響羥嗎啡酮口服溶液的可利用性程度，因為LS平均AUC值之差小于20％。不過，Cmax在食物的存在下減少了35％。Tmax不受食物的影響。在進食和禁食條件下，與羥嗎啡酮口服溶液相比，羥嗎啡酮控釋片都表現(xiàn)相似程度的可利用性，因為每種治療的LS平均AUC值差異小于20％。治療3A、3B、3C和3D的平均6-OH羥嗎啡酮血漿濃度-時間曲線列在圖8中。數(shù)據(jù)包含在表17中。表17-平均血漿濃度-時間(ng/ml)6-羥基羥嗎啡酮時間(hr)治療3A治療3B治療3C治療3D00.00690.01250.07410.00000.250.72580.49180.50.50800.18791.29330.59720.751.32170.787711.02330.48301.10720.80801.251.00690.72661.51.10620.74560.84940.70011.750.75110.647221.03510.78980.65540.575830.91430.76190.61960.531940.85220.76070.48220.501350.88480.85480.38750.444860.71010.70060.31600.345180.54210.56810.25250.2616100.47700.52620.23610.2600120.45090.44540.23290.2431140.41900.43990.24110.2113160.43210.42300.23850.2086200.39560.42400.22340.1984240.45260.44820.22100.2135300.44990.4708360.35870.36970.18340.1672480.30230.3279表18-關(guān)于研究3的血漿羥嗎啡酮藥動學(xué)參數(shù)研究4-控釋20mg制劑對即時釋放10mg制劑進行下列研究以比較控釋與即時釋放羥嗎啡酮片在單一劑量和多劑量(穩(wěn)態(tài))條件下的生物利用度和藥動學(xué)。關(guān)于控釋研究，健康志愿者在第1天早上接受單一劑量20mg控釋羥嗎啡酮片。從第3天早上開始，每12小時向志愿者給以20mg控釋羥嗎啡酮片至第9天早上。關(guān)于即時釋放研究，健康志愿者在第1天早上接受單一10mg劑量的即時釋放羥嗎啡酮片。在第3天早上，每6小時給以另外10mg即時釋放片至第9天前兩劑。圖9顯示所有受治療者在單一劑量控釋(CR)20mg或即時釋放(IR)10mg羥嗎啡酮給藥之后羥嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮的平均血漿濃度。圖中數(shù)據(jù)(同本文其他相對實驗數(shù)據(jù))被常態(tài)化為20mg劑量。即時釋放片顯示經(jīng)典的曲線，血漿濃度具有高而相對窄的峰，繼之以指數(shù)性下降?？蒯屃u嗎啡酮片顯示羥嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮的較低的峰和延長了的中度水平。表19以表格形式顯示圖9羥嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮的水平。表19-平均血漿濃度(ng/ml)羥嗎啡酮6-羥基羥嗎啡酮小時控釋即時釋放控釋即時釋放20mg10mg20mg10mg0.000.000.000.000.000.250.221.080.140.730.500.591.690.451.221.000.771.190.530.791.500.840.910.530.572.000.870.750.600.473.000.830.520.550.344.000.730.370.530.275.000.940.360.460.236.000.810.280.410.188.000.730.200.370.1410.00.600.190.350.1512.00.670.250.320.1316.00.390.160.290.1324.00.230.070.290.1330.00.120.010.170.0436.00.050.000.110.0048.00.000.000.070.01圖10顯示穩(wěn)態(tài)試驗中所有受治療者的羥嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮平均血漿濃度，劑量為羥嗎啡酮的控釋20mg片和即時釋放10mg片。圖中顯示在第9天給以最后一片控釋片之后的血漿濃度和之后12小時給以最后一片即時釋放片之后的血漿濃度。控釋片的穩(wěn)態(tài)給藥清楚地顯示穩(wěn)定的中度羥嗎啡酮水平，在12小時階段內(nèi)從1ng/ml以上至接近1.75ng/ml，而即時釋放片顯示較寬的血漿濃度變化。表20以表格形式顯示圖10羥嗎啡酮和6-羥基羥嗎啡酮的水平。表20-平均血漿濃度匯總(ng/ml)羥嗎啡酮6-羥基羥嗎啡酮天小時控釋即時釋放控釋即時釋放20mg10mg20mg10mg40.001.100.750.890.7250.001.120.841.150.8860.001.200.921.150.8770.001.190.911.271.0080.001.190.861.290.9890.001.031.071.091.050.252.641.700.503.121.502.091.002.471.701.681.502.051.631.552.001.781.641.303.001.271.471.114.000.981.390.985.001.011.210.896.000.901.060.846.251.170.886.501.881.067.002.121.207.502.241.158.001.322.010.971.039.001.520.9010.01.321.240.850.8411.01.110.7412.01.180.960.790.70表21-平均單一劑量藥動學(xué)結(jié)果在兩種劑型給藥后，母體6-OH羥嗎啡酮AUC(0-t)值低于母體化合物，但是AUC(0-inf)值略高，這是由于代謝產(chǎn)物的半衰期更長。這種關(guān)系對即時釋放(IR)和控釋(CR)劑型而言都是相似的。正如平均血漿濃度圖所代表的，CR劑型具有顯著更長的達到峰羥嗎啡酮濃度的時間和更低的峰羥嗎啡酮濃度。在CR劑型給藥后，6-OH羥嗎啡酮峰出現(xiàn)得早于母體峰，與IR劑型給藥后的母體峰同時出現(xiàn)。重要的是注意到，盡管本發(fā)明是利用20mg片劑描述和例證的，不過本發(fā)明也可以用于其他強度的片劑。在每種強度中，重要的是注意相同組成(除了強度改變以外)的20mg片劑將如何發(fā)揮作用。提供了關(guān)于20mg片劑的血漿水平和疼痛強度信息，不過本發(fā)明也打算涵蓋5至80mg控釋片劑。為此，測量羥嗎啡酮或6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平，以納克數(shù)/毫升血液/毫克所給藥的羥嗎啡酮表示(ng/mg·ml)。因而在0.02ng/mg·ml下，5mg片劑應(yīng)當產(chǎn)生最小0.1ng/ml的血漿濃度。更強的片劑將產(chǎn)生更高的活性分子血漿濃度，一般是成比例地。一旦給以更高劑量的片劑，例如80mg，羥嗎啡酮和6-OH羥嗎啡酮的血漿水平可以超過20mg劑量的四倍，不過生物利用度低的物質(zhì)的常規(guī)治療將會偏離于該結(jié)論。如果確是如此，這可能是因為機體一次只能加工有限量的羥嗎啡酮。一旦大丸劑被加工，羥嗎啡酮的血液水平恢復(fù)至相稱的水平。眾所周知，有可能制備和有效使用控釋羥嗎啡酮片，最重要的是使提高羥嗎啡酮在控釋片劑中的生物利用度成為可能。這對于控釋制劑的連續(xù)、定期給藥而言也是如此?？蒯岊惏⑵苿┑挠靡馐翘弁吹拈L期控制。因此，組合物在若干天內(nèi)定期(每天一至三次)給藥的性能是重要的。在這樣一種制度中，患者達到“穩(wěn)態(tài)”，連續(xù)給藥將產(chǎn)生相同的結(jié)果，這是由疼痛緩解的持續(xù)時間和藥物的血漿水平所測量的。這樣一種試驗被稱為“穩(wěn)態(tài)”試驗，可能要求在若干天至一周或以上不等的長時間階段內(nèi)定期給藥。當然，由于患者在這樣一種試驗中達到穩(wěn)態(tài)，繼續(xù)該試驗達更長時間階段也應(yīng)當不影響結(jié)果。進而，在這樣一種試驗中測試血漿水平時，如果測試的時間階段超過兩次給藥之間的間隔，那么重要的是在試驗開始后終止該制度，以便可以進行血液水平和疼痛緩解變化的觀察，無需進一步給藥而影響這些參數(shù)。研究5一在進食和禁食條件下的控釋40mg制劑對即時釋放4×10mg制劑本研究的目的是評估在禁食和進食條件下，與羥嗎啡酮即時釋放制劑(4×10mg)相比，羥嗎啡酮控釋制劑(40mg)的相對羥嗎啡酮生物利用度，和測定食物對控釋制劑、羥嗎啡酮CR和即時釋放制劑羥嗎啡酮IR的羥嗎啡酮生物利用度的影響。本研究具有單中心、開放標記、分析型盲、隨機化、四途徑交叉設(shè)計。如下所述隨機分入治療5A組和治療5C組的受治療者在禁食10小時過夜后處于禁食狀態(tài)。如下所述隨機分入治療5B組和治療5D組的受治療者處于進食狀態(tài)，已經(jīng)吃過高脂膳食，在給藥前10分鐘結(jié)束。在四次給藥之間有14天的洗刷間隔。在每個研究期間限制受治療者到診所。48小時程序后在第3天從診所中放出接受治療5A和治療5B的受治療者，36小時程序后在第2天從診所中放出接受治療5C和治療5D的受治療者。在每個研究階段的第1天，受治療者接受四種治療之一治療5A和5B來自表2的羥嗎啡酮控釋40mg片。隨機分入治療5A組的受治療者接受單一口服劑量的一片40mg羥嗎啡酮控釋片，在禁食10小時后用240ml水服下。隨機分入治療5B組的受治療者接受單一口服劑量的一片40mg羥嗎啡酮控釋片，在標準化高脂膳食后10分鐘用240ml水服下。治療5C和5D即時釋放片(IR)4×10mg羥嗎啡酮。隨機分入治療5C組的受治療者接受單一口服劑量的4×10mg羥嗎啡酮IR片，在禁食10小時后用240ml水服下。隨機分入治療5D組的受治療者接受單一口服劑量的4×10mg羥嗎啡酮IR片，在標準化高脂膳食后10分鐘用240ml水服下。總計28名男性受治療者加入該研究，有25名完成了該研究?？傆?8名受治療者接受至少一種治療。只有完成全部四種治療的受治療者才被包括在匯總統(tǒng)計和統(tǒng)計學(xué)分析中。關(guān)于隨機分入所有治療組的受治療者，在每個研究階段期間，在0小時(給藥前)和給藥后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36、48、60和72小時收集血樣(7ml)(19份)。治療5A、5B、5C和5D的平均羥嗎啡酮血漿濃度-時間曲線列在圖11中。數(shù)據(jù)包含在表22中。血漿羥嗎啡酮藥動學(xué)參數(shù)的算術(shù)平均和所有治療的統(tǒng)計學(xué)匯總在表23中。表22-平均血漿濃度-時間(ng/ml)時間(hr)治療5A治療5B治療5C治療5D00.000.000.000.000.250.470.223.341.790.501.680.977.286.590.751.921.906.609.4912.092.616.039.911.52.183.484.678.7622.183.653.687.2932.002.862.344.9341.782.451.653.1151.862.371.482.1961.672.021.281.7181.251.460.921.28101.111.170.781.09121.341.211.041.24240.550.470.400.44360.210.200.160.18480.060.050.040.05600.030.010.010.01720.000.000.000.00表23-關(guān)于研究5的血漿羥嗎啡酮藥動學(xué)參數(shù)相對生物利用度計算匯總在表24和25中。表24-基于AUC(0-inf)的相對生物利用度測定表25-基于AUC(0-24)的相對生物利用度測定治療5A、5B、5C和5D的平均6-OH羥嗎啡酮血漿濃度-時間曲線列在圖12中。數(shù)據(jù)包含在表26中。表26-平均血漿濃度-時間(ng/ml)6-羥基羥嗎啡酮時間(hr)治療5A治療5B治療5C治療5D00.000.000.000.000.250.270.052.360.500.501.320.315.351.980.751.370.594.532.9711.440.823.812.871.51.461.092.932.5821.461.282.372.2931.391.141.691.7241.251.141.331.2651.021.001.141.0160.930.860.940.8680.690.720.730.77100.680.670.660.75120.740.660.700.77240.550.520.540.61360.230.300.280.27480.180.200.200.19600.090.100.090.09720.060.060.040.05表27-關(guān)于研究5的血漿6-羥基羥嗎啡酮藥動學(xué)參數(shù)上述說明結(jié)合了優(yōu)選的實施方式和實施例作為一種描述本發(fā)明和使本發(fā)明能夠被本領(lǐng)域技術(shù)人員實施的手段?？梢韵胂螅梢赃M行改變，而不背離本文所描述的和權(quán)利要求書所限定的發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求1.控釋羥嗎啡酮制劑，包含控釋基質(zhì)和約5mg至約80mg羥嗎啡酮，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.1ng/ml與約7.5ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。2.權(quán)利要求1的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約5mg至約10mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.12ng/ml與約1.0ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。3.權(quán)利要求1的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約10mg至約20mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.3ng/ml與約1.6ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。4.權(quán)利要求1的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約20mg至約40mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.5ng/ml與約3.5ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。5.權(quán)利要求1的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約40mg至約80mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約1.5ng/ml與約7.5ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。6.權(quán)利要求2的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.17ng/ml與約0.75ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。7.權(quán)利要求3的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.4ng/ml與約1.4ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。8.權(quán)利要求4的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.9ng/ml與約3.0ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。9.權(quán)利要求5的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約1.9ng/ml與約6.0ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。10.權(quán)利要求2的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約5mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供約0.12ng/ml和約0.4ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。11.權(quán)利要求3的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約10mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供約0.3ng/ml和約0.9ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。12.權(quán)利要求4的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約20mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供約0.5ng/ml和約1.6ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。13.權(quán)利要求5的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約40mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供約1.5ng/ml和約3.5ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。14.權(quán)利要求5的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約80mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供約3.5ng/ml和約7.5ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。15.權(quán)利要求10的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.15ng/ml與約0.35ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。16.權(quán)利要求11的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.5ng/ml與約0.75ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。17.權(quán)利要求12的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.75ng/ml與約1.4ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。18.權(quán)利要求13的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約2.0ng/ml與約3.0ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。19.權(quán)利要求14的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約4.0ng/ml與約6.5ng/ml之間的最大羥嗎啡酮血液濃度。20.控釋羥嗎啡酮制劑，包含控釋基質(zhì)和約5mg至約80mg羥嗎啡酮，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.05ng/ml與約5.0ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。21.權(quán)利要求20的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約5mg至約10mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.05ng/ml與約0.6ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。22.權(quán)利要求20的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約10mg至約20mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.1ng/ml與約1.25ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。23.權(quán)利要求20的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約20mg至約40mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.2ng/ml與約2.5ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。24.權(quán)利要求20的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑包含約40mg至約80mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.4ng/ml與約5.0ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。25.權(quán)利要求21的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.1ng/ml與約0.4ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。26.權(quán)利要求22的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.2ng/ml與約0.8ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。27.權(quán)利要求23的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.4ng/ml與約1.6ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。28.權(quán)利要求24的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.8ng/ml與約3.2ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。29.權(quán)利要求21的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約5mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.05ng/ml與約0.3ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。30.權(quán)利要求21的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約10mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.1ng/ml與約0.6ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。31.權(quán)利要求22的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約20mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.2ng/ml與約1.2ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。32.權(quán)利要求23的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約40mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.4ng/ml與約2.4ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。33.權(quán)利要求24的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約80mg羥嗎啡酮，所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.8ng/ml與約4.8ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。34.權(quán)利要求29的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.1ng/ml與約0.25ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。35.權(quán)利要求30的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.2ng/ml與約0.5ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。36.權(quán)利要求31的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.4ng/ml與約1.0ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。37.權(quán)利要求32的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約0.8ng/ml與約2.0ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。38.權(quán)利要求33的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后提供在約1.6ng/ml與約4.0ng/ml之間的最大6-OH羥嗎啡酮血液濃度。39.控釋羥嗎啡酮制劑，包含控釋基質(zhì)和約5mg至約80mg羥嗎啡酮，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約0.02ng/mg·ml的最小羥嗎啡酮血液濃度。40.權(quán)利要求39的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約5mg羥嗎啡酮。41.權(quán)利要求39的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約10mg羥嗎啡酮。42.權(quán)利要求39的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約20mg羥嗎啡酮。43.權(quán)利要求39的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約40mg羥嗎啡酮。44.權(quán)利要求39的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約80mg羥嗎啡酮。45.權(quán)利要求40的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約0.13ng/ml的最小羥嗎啡酮血液濃度。46.權(quán)利要求41的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約0.25ng/ml的最小羥嗎啡酮血液濃度。47.權(quán)利要求42的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約0.5ng/ml的最小羥嗎啡酮血液濃度。48.權(quán)利要求43的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約1.0ng/ml的最小羥嗎啡酮血液濃度。49.權(quán)利要求44的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約2.0ng/ml的最小羥嗎啡酮血液濃度。50.控釋羥嗎啡酮制劑，包含控釋基質(zhì)和約5mg至約80mg羥嗎啡酮，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約0.010ng/mg·ml的最小6-OH羥嗎啡酮血液濃度。51.權(quán)利要求50的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約5mg羥嗎啡酮。52.權(quán)利要求50的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約10mg羥嗎啡酮。53.權(quán)利要求50的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約20mg羥嗎啡酮。54.權(quán)利要求50的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約40mg羥嗎啡酮。55.權(quán)利要求50的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約80mg羥嗎啡酮。56.權(quán)利要求51的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約0.065ng/ml的最小6-OH羥嗎啡酮血液濃度。57.權(quán)利要求52的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約0.13ng/ml的最小6-OH羥嗎啡酮血液濃度。58.權(quán)利要求53的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約0.25ng/ml的最小6-OH羥嗎啡酮血液濃度。59.權(quán)利要求54的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約0.5ng/ml的最小6-OH羥嗎啡酮血液濃度。60.權(quán)利要求55的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑在對受治療者單一劑量口服給藥后約12小時提供至少約1.0ng/ml的最小6-OH羥嗎啡酮血液濃度。61.控釋羥嗎啡酮制劑，包含控釋基質(zhì)和約5mg至約80mg羥嗎啡酮，其中在所述制劑每8至12小時對受治療者反復(fù)口服給藥至穩(wěn)態(tài)條件后，所述制劑在給藥后約12小時提供至少約0.025ng/mg·ml的最小羥嗎啡酮血液濃度。62.權(quán)利要求61的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約5mg羥嗎啡酮。63.權(quán)利要求61的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約10mg羥嗎啡酮。64.權(quán)利要求61的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約20mg羥嗎啡酮。65.權(quán)利要求61的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約40mg羥嗎啡酮。66.權(quán)利要求61的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約80mg羥嗎啡酮。67.控釋羥嗎啡酮制劑，包含控釋基質(zhì)和約5mg至約80mg羥嗎啡酮，其中在所述制劑每8至12小時對受治療者反復(fù)口服給藥至穩(wěn)態(tài)條件后，所述制劑在給藥后約12小時提供至少約0.03ng/mg·ml的最小羥嗎啡酮血液濃度。68.權(quán)利要求67的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約5mg羥嗎啡酮。69.權(quán)利要求67的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約10mg羥嗎啡酮。70.權(quán)利要求67的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約20mg羥嗎啡酮。71.權(quán)利要求67的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約40mg羥嗎啡酮。72.權(quán)利要求67的控釋羥嗎啡酮制劑，其中所述制劑含有約80mg羥嗎啡酮。73.控制患者疼痛達8小時的方法，包含對所述患者給以單一劑量的藥物制劑，該制劑包含約5mg至約80mg羥嗎啡酮，誘導(dǎo)患者的血漿羥嗎啡酮濃度在所述給藥后至少12小時為至少0.02ng/mg·ml。74.權(quán)利要求73的方法，其中所述藥物制劑含有5mg羥嗎啡酮。75.權(quán)利要求73的方法，其中所述藥物制劑含有10mg羥嗎啡酮。76.權(quán)利要求73的方法，其中所述藥物制劑含有20mg羥嗎啡酮。77.權(quán)利要求73的方法，其中所述藥物制劑含有40mg羥嗎啡酮。78.權(quán)利要求73的方法，其中所述藥物制劑含有80mg羥嗎啡酮。79.控制患者疼痛達8小時的方法，包含對所述患者給以單一劑量的藥物制劑，該制劑包含約5mg至約80mg羥嗎啡酮，誘導(dǎo)患者的血漿6-OH羥嗎啡酮濃度在所述給藥后至少12小時為至少0.014ng/mg·ml。80.權(quán)利要求79的方法，其中所述藥物制劑含有5mg羥嗎啡酮。81.權(quán)利要求79的方法，其中所述藥物制劑含有10mg羥嗎啡酮。82.權(quán)利要求79的方法，其中所述藥物制劑含有20mg羥嗎啡酮。83.權(quán)利要求79的方法，其中所述藥物制劑含有40mg羥嗎啡酮。84.權(quán)利要求79的方法，其中所述藥物制劑含有80mg羥嗎啡酮。85.控釋藥物制劑，包含控釋基質(zhì)和約5至約80mg羥嗎啡酮，其中在對受治療者單一劑量口服給藥后，羥嗎啡酮相對于等劑量羥嗎啡酮即時釋放制劑的生物利用度為約0.5至約1.5。86.控釋藥物制劑，包含控釋基質(zhì)和約5至約80mg羥嗎啡酮，其中6-OH羥嗎啡酮與羥嗎啡酮的、從0時間至無限遠的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC(0-inf)之比在單一劑量制劑對受治療者口服給藥后在約0.5至約1.5的范圍內(nèi)。87.控釋藥物制劑，包含控釋基質(zhì)和約5至約80mg羥嗎啡酮，其中在所述制劑對受治療者每8至12小時反復(fù)口服給藥至穩(wěn)態(tài)條件后，6-OH羥嗎啡酮與羥嗎啡酮的、從0時間至無限遠的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC(0-inf)之比在最后一劑制劑對受治療者口服給藥后在約0.5至約1.5的范圍內(nèi)。全文摘要本發(fā)明涉及減輕疼痛的方法，該方法給以含有羥嗎啡酮的控釋藥片，在給藥后12至24小時產(chǎn)生平均最小血漿水平，以及產(chǎn)生持續(xù)疼痛緩解的片劑。文檔編號A61K9/22GK1551770SQ02817236公開日2004年12月1日申請日期2002年7月3日優(yōu)先權(quán)日2001年7月6日發(fā)明者H·H·考,A·R·拜徹瓦爾,T·麥克卡爾,D·李,HH考,絲ǘ,拜徹瓦爾申請人:恩德制藥公司