專利名稱：：蟲草水蛭在制備治療難治性勃起功能障礙藥物上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及中醫(yī)治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及男性性功能障礙的治療，更具體涉及難治性勃起功能障礙的治療。
背景技術(shù)：
：勃起功能障礙(ErectileDystunction，ED)是成年男性的常見病，既往稱之"陽(yáng)萎"，因含有貶義而被"勃起功能障礙"一詞所取代。Feldman等在美國(guó)馬薩諸州男性老年齡化研究(MAS)的隨訪資料顯示，40-70歲男性中有52X患者有不同程度ED，并認(rèn)為ED增長(zhǎng)率與年齡明顯相關(guān)(1)。中國(guó)上海40歲以上男性ED的患病率40-49歲32.8%、50-59歲為36.4%、60-69歲為74.2%、70歲以上高達(dá)86.3%。據(jù)保守估計(jì)，全世界約有1億以上的男性有不同程度的ED(2)(3)。目前認(rèn)為器質(zhì)性和混合性ED占全部患者的3/4以上(4)。ED患病人數(shù)雖然增多，但尋求診治ED的患者還不到10%，許多患者受傳統(tǒng)思想觀念的影響而羞于啟齒，患者害怕治療會(huì)帶來(lái)創(chuàng)傷也是一個(gè)因素。ED雖不危及生命，但影響男子身心健康，并影響夫妻感情和家庭和睦。在過(guò)去幾十年中，隨著研究的深入，對(duì)ED的認(rèn)識(shí)在逐步提高，治療方法也不斷增多。陰莖海綿體注射(ICI)和經(jīng)尿道給予前列地爾(MUSE)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的方法，療效雖然較好，但由于具有侵襲性及給藥不方便而使應(yīng)用受到限制，中斷治療率也高?？诜幬镏委煾臃喜∪说男枰?，但現(xiàn)有的幾種口服藥物，如酚妥拉明(phentolamine)，育亨賓(yohimhine)，阿樸嗎啡(即omorphine)，溴隱亭(bromocriptine)，曲唑酮(trazodone)等，治療效果不佳(5)。1998年，美國(guó)輝瑞制藥公司生產(chǎn)的西地那非(sildenafil,SDF萬(wàn)艾可)應(yīng)用于臨床，開創(chuàng)了口服藥物治療ED的新紀(jì)元。因其口服給藥且安全有效，作為ED治療的一線藥物(6)，已成為全世界暢銷藥物之一。大部分ED患者依靠長(zhǎng)期使用萬(wàn)艾可達(dá)到治療目的，但萬(wàn)艾可在臨床使用過(guò)程中也出現(xiàn)一些常見副作用，如頭痛(25%)，面部潮紅(10%)，消化不良(7%)，鼻塞(4%)和腹瀉(3%)(7)。雖然萬(wàn)艾可目前被認(rèn)為是非常有效的ED治療藥物，但仍有30%左右的ED患者服用萬(wàn)艾可無(wú)效或長(zhǎng)期服用后療效變差(萬(wàn)艾可繼發(fā)效差)。最近EL-Galley等報(bào)道在長(zhǎng)期應(yīng)用萬(wàn)艾可治療ED的病人中，20%在用藥2年以上需要增加劑量才能維持療效，17%因失效而不再使用此藥(s)。萬(wàn)艾可耐藥機(jī)理不清楚，可能與用藥前微小病變有關(guān)，或用藥后萬(wàn)艾可作用靶點(diǎn)微結(jié)構(gòu)或分子水平變化有關(guān)(9)。對(duì)萬(wàn)艾可繼發(fā)效差的勃起功能障礙(本說(shuō)明書中也稱作難治性勃起功能障礙)，國(guó)外主要以增大用藥劑量來(lái)達(dá)到治療目的，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，再次失效而再次加量，隨著劑量的增大，副作用也增多，以至于31%不能堅(jiān)持服藥(1°)。這是目前治療ED的臨床難題。加之萬(wàn)艾可價(jià)格昂貴，臨床禁忌較多及常見的副作用也是目前使用萬(wàn)艾可治療ED的主要問(wèn)題。因此有效治療萬(wàn)艾可繼發(fā)效差ED患者成為當(dāng)前須解決的主要問(wèn)題。祖國(guó)醫(yī)藥寶庫(kù)博大精深，充分利用天然藥物資源開發(fā)行之有效的中藥制劑治療難治性勃起功能障礙，這既是中醫(yī)男科學(xué)研究的重大課題，又有益于提高中老年人的生活質(zhì)3量，促進(jìn)家庭和睦，增進(jìn)社會(huì)穩(wěn)定。然而，迄今為止未見用單味中藥辨證組合治療難治性勃起功能障礙的研究報(bào)道。冬蟲夏草(Cordyc印ssinensisberksacc)為子囊菌門麥角菌科蟲草屬藥用真菌，產(chǎn)于西藏、青海、四川等地。歷部《中華人民共和國(guó)藥典》記載其功用為〃補(bǔ)肺益腎，止血化痰。用于久咳虛喘，勞嗽咯血，陽(yáng)痿遺精，腰膝酸痛?！ń陙?lái)發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草的功效更為廣泛，如鎮(zhèn)靜、止血、抗驚厥、降壓、改善心肌缺血、抗血小板凝結(jié)、抗衰老和調(diào)節(jié)免疫功能等。水蛭俗稱螞蝗，又稱金錢蛭。水蛭唾液中的水蛭素能抑制凝血酶活性，阻止纖維蛋白原形成纖維蛋白，從而抑制血栓形成；古醫(yī)學(xué)科利用水蛭來(lái)吮吸外傷病人的膿血，達(dá)到清理瘀血的目的；中醫(yī)內(nèi)科將干燥后的蟲體泡制成藥，治療瘕塊、血瘀、閉經(jīng)、跌打損傷等。近代醫(yī)學(xué)進(jìn)一步研究證明，水蛭用于防治心腦血管疾病和抗癌具有特效。近年來(lái)用水蛭配制生產(chǎn)的治心腦血管疾病的中成藥逐漸增加。本發(fā)明人在長(zhǎng)期的研究中發(fā)現(xiàn)中藥(包括蟲草、水蛭)治療萬(wàn)艾可繼發(fā)效差的勃起功能障礙患者有良好的療效。因此，本發(fā)明的目的在于提供蟲草、水蛭在制備治療難治性勃起功能障礙藥物上的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本研究主要采用國(guó)際勃起功能指數(shù)IIEF作為勃起功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)蟲草、水蛭二者聯(lián)合治療萬(wàn)艾可繼發(fā)效差ED(難治性勃起功能障礙)的臨床療效。國(guó)際勃起功能指數(shù)IIEF是目前全球許多藥政管理機(jī)構(gòu)廣泛接受的評(píng)價(jià)ED治療效果的重要方法。服藥前、每次隨訪時(shí)和治療結(jié)束后，受試者獨(dú)立回答IIEF問(wèn)巻。問(wèn)巻共15道題，分為5個(gè)方面勃起功能(EF)、達(dá)到性高潮能力(0F)、性欲(SD)、性交滿意度(IS)、總體滿意度(0S)。每一題按5分制回答，5分為最好，1分為最差，0分為未嘗試性交。由同一專科醫(yī)生完成隨訪問(wèn)巻，其后資料輸入電腦測(cè)評(píng)。本發(fā)明提供蟲草、水蛭在制備治療難治性勃起功能障礙藥物上的應(yīng)用。蟲草和水蛭可以是單獨(dú)或合并制成的制劑。蟲草制劑可用從冬蟲夏草分離純化所得蟲草菌經(jīng)人工發(fā)酵培養(yǎng)形成的蟲草菌絲體制成。蟲草菌絲體和水蛭可研成干粉，制成膠囊，也可與合適的添加劑一起混合均勻后制成蜜丸或顆粒劑。本發(fā)明提供的蟲草、水蛭在制備治療難治性勃起功能障礙藥物上的應(yīng)用，包括蟲草、水蛭制劑和萬(wàn)艾可制劑的聯(lián)合使用。蟲草、水蛭制劑和萬(wàn)艾可制劑的聯(lián)合使用按如下方法給藥蟲草菌絲體l-3g，水蛭粉O.5-1.5g，一日三次，口服；萬(wàn)艾可50毫克，房事前1小時(shí)口服。中醫(yī)學(xué)對(duì)男性性功能的認(rèn)識(shí)，在臟腑定位上以腎為中心，在病機(jī)病理上以虛為重點(diǎn)，在治療上以補(bǔ)腎益精壯陽(yáng)為原則。本研究中采用的蟲草"甘，平"、"保肺益腎"(《本草從新》)；水蛭"咸、苦，平"、"破血逐瘀之品，逐惡血、瘀血之藥也。"(《本草匯言》)。本發(fā)明者認(rèn)為，蟲草、水蛭均為血肉有情之品，二者聯(lián)用具有攻補(bǔ)兼施、填精通絡(luò)的功效。對(duì)于萬(wàn)艾可繼發(fā)效差ED患者病程較長(zhǎng)、久病及腎、久病入絡(luò)的特點(diǎn)，切中病機(jī)。本研究結(jié)果顯示，用中藥蟲草水蛭二聯(lián)治療萬(wàn)艾可繼發(fā)效差ED(難治性勃起功能障礙)，在IIEF評(píng)分上，治療后與治療前有顯著差異，與對(duì)照組(加倍劑量的萬(wàn)艾可)相比也有顯著差異；在顯效率上，與對(duì)照組(加倍劑量的萬(wàn)艾可)相比也有顯著差異。因此，中藥蟲草水蛭在制備治療難治性勃起功能障礙藥物的應(yīng)用上具有新的前景。具體實(shí)施例方式以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。這些實(shí)施例僅僅用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按照一下實(shí)施例，不難根據(jù)具體情況略作修改和變換而成功實(shí)施本發(fā)明，這些修改和變換均屬于本申請(qǐng)權(quán)利要求的范圍。實(shí)施例1從青海產(chǎn)新鮮冬蟲夏草中分離得到蟲草菌-蝙蝠蛾擬青霉(Paecilomycesh印ialichen)Cs_4菌株，純化后人工發(fā)酵培養(yǎng)形成蟲草菌絲體，將蟲草菌絲體干燥、研成粉末，裝入膠囊。每粒膠囊含蟲草菌絲體干粉0.33g。將水蛭焙干，研成粉末，裝入膠囊。每粒膠囊含含水蛭干粉0.25g。蟲草菌絲體和水蛭可分別干燥、研成粉末，然后混合在一起填裝膠囊。或者，將蟲草菌絲體和水蛭分別干燥、研成粉末，與合適的添加劑一起混合均勻后制成蜜丸?；蛘?，將蟲草菌絲體和水蛭分別干燥、研成粉末，與合適的添加劑一起混合均勻后制成顆粒劑。實(shí)施例2蟲草水蛭二聯(lián)治療萬(wàn)艾可繼發(fā)效差的勃起功能障礙1.病例選擇與分組1.1病例選擇30例中醫(yī)男性門診就診患者，年齡2665歲，平均41.6歲，病程130年，均符合萬(wàn)艾可繼發(fā)效差的勃起功能障礙患者。1.2勃起功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)對(duì)勃起功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)陰莖勃起硬度不足以進(jìn)入陰道或不能維持其硬度至射精，國(guó)際勃起功能評(píng)分IIEF<21。1.3入選標(biāo)準(zhǔn)1.3.l有穩(wěn)定的性伙伴；1.3.2生殖器和第二性征正常；1.3.3IIEF評(píng)分<21分；1.3.4無(wú)服用萬(wàn)艾可禁忌癥；1.3.5年齡小于70歲;1.3.6具有良好的依從性，能夠完成隨訪觀察，不經(jīng)常外出者；1.3.7簽署知情同意書。1.4萬(wàn)艾可繼發(fā)效差初始口服萬(wàn)艾可《50mg，IIEF分值提高>9分；用藥半年后，1IEF分值提高〈9分。1.5排除標(biāo)準(zhǔn)有服用硝酸酯類及應(yīng)用其他ED治療以及近期參加過(guò)其他臨床藥物研究者；有明顯損害勃起功能的生殖器解剖學(xué)畸形，其他性功能異常(如性欲低下)；繼發(fā)于脊髓損傷的ED;低血壓或嚴(yán)重的高血壓(包括惡性高血壓史)，過(guò)去六個(gè)月內(nèi)患中風(fēng)、心肌梗塞或其他嚴(yán)重的心血管疾病(包括心率衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛或有危及生命心率失常)；任何嚴(yán)重心理異常且未能很好控制；控制不佳的糖尿病或未予治療的糖尿病視網(wǎng)膜增殖性病變、酒精中毒史或藥物濫用史；嚴(yán)重的血液、腎臟或肝臟疾病史1.6分組根據(jù)簡(jiǎn)單隨機(jī)對(duì)照原則將30例患者分為治療組15例和對(duì)照組15例，進(jìn)行臨床觀察，兩組治療前IIEF評(píng)分、病情輕重程度無(wú)顯著差異(P>0.05)。2.治療方法2.1治療組蟲草菌粉膠囊5#，tid，p.o;水蛭粉膠囊3#，tid，p.o;萬(wàn)艾可50毫克(美國(guó)輝瑞制藥公司生產(chǎn))(房事前1小時(shí)口服)。2.2對(duì)照組萬(wàn)艾可100毫克(美國(guó)輝瑞制藥公司生產(chǎn))(房事前1小時(shí)口服)。3.指標(biāo)觀察3.1國(guó)際勃起功能指數(shù)IIEF，每次隨訪記錄登記。3.2血總睪酮水平，治療前和治療結(jié)束后各檢測(cè)一次。4.數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用t檢驗(yàn)和Ridit分析，選用SPSS13.0件版本，觀察數(shù)據(jù)i±s，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5.療效評(píng)定5.1患者基線時(shí)的性功能數(shù)據(jù)I°指既往3-6個(gè)月性生活I(lǐng)IEF評(píng)分在12-21分。11°指既往3-6個(gè)月性生活I(lǐng)IEF評(píng)分在8-11分。Iir指多數(shù)性生活時(shí)不能勃起或維持勃起，IIEF評(píng)分為5-7分。5.2療效顯效IIEF評(píng)分表現(xiàn)均恢復(fù)到正常范圍有效治療后IIEF評(píng)分在原評(píng)分基礎(chǔ)上增加3-9分無(wú)效治療后無(wú)任何變化或在原評(píng)分基礎(chǔ)上增加不足3分(2)。臨床試驗(yàn)結(jié)果見表1、2、3。表1兩組治療前后IIEF(5±s分)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*治療組治療前后有顯著差異，P<0.05;A對(duì)照組治療前后無(wú)顯著差異，P>0.05;眾治療后治療組與對(duì)照組有顯著差異，P<0.05。表2兩組治療前后療效(n)。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*血總睪酮治療組治療前后有顯著差異，P<0.05;A血總睪酮對(duì)照組治療前后無(wú)顯著差異，P>0.05;眾血總睪酮治療后治療組與對(duì)照組無(wú)顯著差異，P>0.05。主要參考文獻(xiàn)(l)FeldmanHA，GoldsteinI，HatzichristonDG，etal.Impotenceanditsmedicalandpsychosocialcorrelates:resultsoftheMassachusettsMateAgingStudy[J]，JUrol，1994，[5]:54-61.(2)NIHConsensusdevelopmentpanelonimpotence.JAMA，1993，270:83-90.(3)BenetAE，MelmanA，Theepidemiologyoferectiledysfunction,UrolClin-NorthAm，1995，22:699-709.(4)Foreman匪，DohertyPC.Experimentalapproachestothedevelopmentofpharmacologicaltherapiesforerectiledysfunction.In:RileyAJ，peetM，WillsonC，Eds.(5)郭應(yīng)祿.朱積川.潘天明.曹堅(jiān).江魚.王益鑫.姚德鴻.胡禮泉.口服西地那非治療勃起功能障礙療效和安全性臨床研究.中華泌尿外科雜志，2001，22(7):389-394。(6)王振林.李彬.閆清中.董勝國(guó).前列腺素El與西地那非治療ED的比較.中華男禾斗學(xué)，2002，8(3):199。(7)文德元.王仁順.西地那非治療勃起功能障礙的現(xiàn)狀及進(jìn)展，醫(yī)學(xué)臨床研究92-97。(8)El-GalleyR.RutlandH.Talick，etal，long-termefficacyofsil-denafilandtachyphylaxiseffect[J].JUrol，2001，166:927-931.(9)戴繼燦.黃翼然.江魚.ED患者口服萬(wàn)艾可漸進(jìn)性失效17例原因分析，中國(guó)男科學(xué)雜志，2002，16(3):251。(lO)McMahonCCT.Highdosesildenafilcitrateasasalvagether即yforsevereerectiledysfunction[J].IutJImpotRes，2002，14:533-538.(ll)AversaA，IsidoriAM，Demartino，etal.Androgensandpenilerectionforadirectrelationshipbetweenfeertestosteroneandcavernousvasodilationinmenwitherectiledysfunction.ClinEndocrinol2000;53:517-522.(12)GuayAT，PerezJB，JacobsonJ，etal，Efficacyandsafetyofsildenafilci—trafefortreatmentoferectiledyst皿ctioninapopulationwit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