專(zhuān)利名稱(chēng)：包含魯米考昔的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的組合物和治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的方法。
具體而言，本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的組合物，該組合物包含約65％活性劑且適合于每日施用一次，該組合物包含抑制環(huán)加氧酶-2的化合物作為活性劑，所述化合物的特征在于抑制環(huán)加氧酶-2的高效性和相比環(huán)加氧酶-1優(yōu)先抑制環(huán)加氧酶-2的高度特異性。此類(lèi)化合物例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。
非甾類(lèi)抗炎藥一般每日施用2至4次。大部分非甾類(lèi)抗炎藥，如阿司匹林、布洛芬、萘普生和雙氯芬酸的半衰期較短，這意味著每日施用一次和甚至兩次是不可能的，除非將藥物配制成控釋或延長(zhǎng)釋放制劑。為實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)非甾類(lèi)抗炎藥的每日一次治療需要較大的劑量，所述劑量如果在速釋制劑中給予，也將導(dǎo)致副作用，所以一般認(rèn)為以速釋制劑每日施用一次是不可能實(shí)現(xiàn)的。
令人驚訝的是，已確定有一種化合物可以基于每日一次的頻率使用，并且其按照這種給藥方案不會(huì)產(chǎn)生不可接受水平的副作用，特別是不會(huì)導(dǎo)致不可接受水平的胃部副作用。1999年3月11日公布的WO99/11605公開(kāi)了5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物為強(qiáng)效、選擇性的環(huán)加氧酶-2抑制劑。已發(fā)現(xiàn)5-甲基-2-(2’-氯-6-氟苯胺基)苯乙酸具有一系列驚人的特性，這些特性使組合物可能以意想不到的方式配制和使用。該活性劑當(dāng)以約400mg的量處于單一速釋片劑中即活性劑占片劑重量的約65％、每日施用一次時(shí)，可在24小時(shí)期間內(nèi)提供有效的抗炎治療，無(wú)須使用延時(shí)(extended)釋放藥物制劑賦形劑和技術(shù)，且為大小易于吞咽的片劑形式。因?yàn)橐寻l(fā)現(xiàn)藥物5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸及其可藥用鹽的可壓性差，所以能制備藥物載荷約60％至約70％的片劑劑型是令人驚訝和意想不到的。
發(fā)明概述第一方面，本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2依賴(lài)型障礙或病癥的組合物，該組合物包含包含約400mg5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽的速釋片劑，其中該片劑包含以重量計(jì)約60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽。
第二方面，本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2依賴(lài)型障礙或病癥的組合物，該組合物包含(a)包含約400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽的速釋片劑，其中該片劑包含以重量計(jì)約60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽，和(b)印制的使用說(shuō)明，其指導(dǎo)每日一次口服施用一個(gè)或多個(gè)包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的速釋藥物組合物。
第三方面，本發(fā)明涉及治療環(huán)加氧酶-2依賴(lài)型障礙或病癥的方法，該方法包括向需要這種治療的人每日一次口服施用單一速釋片劑形式的約400mg5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽，其中所述片劑包含以重量計(jì)約60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用的鹽。
發(fā)明詳述在此提及的所有專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和其它出版物在此全體明確引入作為參考。如本說(shuō)明書(shū)和引入作為參考的材料相矛盾，以本說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)。
本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的組合物，該組合物包含可抑制環(huán)加氧酶-2的化合物，其特性如下(a)高效抑制環(huán)加氧酶-2，以單一治療劑量的化合物減輕骨關(guān)節(jié)炎疼痛的能力衡量；(b)半衰期為3至6小時(shí)；和(c)相比環(huán)加氧酶-1優(yōu)先抑制環(huán)加氧酶-2的高度特異性，以WO99/11605所述的體外細(xì)胞試驗(yàn)衡量。
一種此類(lèi)化合物為5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。WO99/11605中公開(kāi)了5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、其用途及其合成方法。
因此，本發(fā)明涉及包含約400mg5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽的速釋片劑，其中該片劑包含以重量計(jì)約60％至約70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，速釋片劑包含以重量計(jì)約65％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽。
優(yōu)選地，速釋組合物不包含足夠的水不溶性或聚合性組分以使組合物具有延時(shí)釋放的特征。
如WO99/11605所述，一類(lèi)包括5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸在內(nèi)的化合物可用于減輕包括以下各種病癥的疼痛、發(fā)熱和炎癥風(fēng)濕熱、與流感或其它病毒感染有關(guān)的癥狀、普通感冒、背下部和頸部疼痛、痛經(jīng)、包括偏頭痛在內(nèi)的頭痛、牙痛、扭傷和過(guò)勞、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎，包括骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)疾病、痛風(fēng)和強(qiáng)硬性脊椎炎、滑囊炎、燒傷和手術(shù)與牙科操作后的損傷。
由于其對(duì)環(huán)加氧酶-2(COX-2)的高抑制活性和/或其優(yōu)于環(huán)加氧酶-1(COX-1)抑制COX-2的選擇性，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸也可用作傳統(tǒng)非甾類(lèi)抗炎藥(NSAID’S)的替代物，尤其是該NSAIDS如在以下患者中被禁忌使用時(shí)患有消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎或有胃腸損傷周期性發(fā)作史；GI出血、凝血障礙，包括貧血如低凝血酶原血癥、血友病或其它出血問(wèn)題(包括那些與血小板功能下降或損傷有關(guān)的問(wèn)題)；腎病(例如腎功能損傷)；處于手術(shù)前或使用抗凝血藥的患者；以及那些易患NSAID誘發(fā)的哮喘的患者。
本發(fā)明的速釋藥物組合物可用于本發(fā)明的試劑盒和方法中，為“速釋”片劑劑型。本發(fā)明的片劑既不具有延長(zhǎng)釋放藥物劑型的藥動(dòng)學(xué)特征也不具有其物理學(xué)特性。因此，本發(fā)明的片劑可迅速地、優(yōu)選在施用的1小時(shí)內(nèi)崩解或溶出，且施用本發(fā)明的片劑可導(dǎo)致5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的血漿濃度迅速上升。優(yōu)選地，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的血漿濃度在口服施用后2至6小時(shí)內(nèi)可達(dá)到最大值，隨后由于5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的半衰期較短(3至6小時(shí))，其血漿濃度較迅速地降低。
非速釋藥物制劑不在本發(fā)明的范圍內(nèi)或其中未使用，其尤其包括延遲釋放(delayed release)制劑和緩釋制劑。緩釋制劑可進(jìn)一步細(xì)分為延長(zhǎng)釋放(prolonged release)制劑和控釋制劑。延遲釋放系統(tǒng)是那些從合并入單一劑型的一個(gè)或多個(gè)速釋單元中重復(fù)、間歇給藥的釋藥系統(tǒng)。延遲釋放制劑的實(shí)例包括復(fù)效(repeat-action)片劑和膠囊劑，以及通過(guò)包衣屏障實(shí)現(xiàn)定時(shí)釋放的腸溶包衣片。延遲釋放制劑不會(huì)產(chǎn)生或維持均一的藥物血漿濃度，而是使藥物血漿濃度間歇性地達(dá)到峰值和谷值，且峰谷均符合要求地處于藥物的治療濃度范圍內(nèi)。
緩釋藥物制劑包括在延長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)藥物緩慢釋放的藥物制劑。如果緩釋制劑能維持恒定的血漿藥物濃度，在此就稱(chēng)其為“控釋”制劑。如果其不能維持恒定的血漿藥物濃度，但與速釋制劑可獲得的相比可使藥物濃度在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持在治療范圍內(nèi)，在此就稱(chēng)其為“延長(zhǎng)釋放”制劑。因此，控釋制劑可在延長(zhǎng)的一段時(shí)間、通常為12至24小時(shí)內(nèi)維持相對(duì)恒定的血漿藥物峰值濃度；而本發(fā)明的組合物并非如此。
通常，緩釋口服給藥制劑基于擴(kuò)散系統(tǒng)、溶出系統(tǒng)和滲透系統(tǒng)或離子交換系統(tǒng)。
在擴(kuò)散系統(tǒng)中，藥物的釋放速度取決于其通過(guò)水不溶性聚合物的擴(kuò)散。有兩種擴(kuò)散裝置貯庫(kù)裝置，其中藥芯被聚合性膜包裹；以及骨架裝置，其中溶解或分散的藥物均勻分布于整個(gè)惰性聚合性骨架中。用于制備貯庫(kù)型裝置的典型方法包括藥物顆粒的微囊化和全部片劑或微粒的壓制包衣。一般而言，經(jīng)微囊化包衣的微?？尚纬梢粋€(gè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)中藥物既包含于包衣膜中也包含于微囊芯中。一些通常以單獨(dú)或組合形式用作水不溶性包衣的物質(zhì)為硬化明膠、甲基或乙基纖維素、聚羥甲基丙烯酸酯、羥丙基纖維素、聚乙酸乙烯酯和蠟類(lèi)。
骨架裝置通常通過(guò)將藥物與骨架材料混合、然后將混合物壓制成片而制備。當(dāng)使用蠟骨架時(shí)，一般將藥物分散于熔融的蠟中，之后使之凝固、制粒并壓制成芯。骨架系統(tǒng)通常將初次劑量(priming dose)的藥物涂敷在藥物-骨架芯上。用于制備骨架裝置的物質(zhì)的主要類(lèi)型為不溶性塑料、親水性聚合物和脂肪族化合物。塑料骨架包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。親水性聚合物包括甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。脂肪族化合物包括蠟類(lèi)如巴西棕櫚蠟和三硬脂酸甘油酯。
大部分溶出型緩釋制劑或者是囊化溶出系統(tǒng)，或者是骨架溶出系統(tǒng)。通過(guò)將藥物微?；蝾w粒用不同厚度的緩慢溶解的聚合物包衣或通過(guò)微囊化可制備囊化溶出制劑。微囊化的通常方法是凝聚法，其包括將親水性物質(zhì)加至膠態(tài)分散體中。包裹混懸微粒的親水性物質(zhì)可選自多種天然和合成聚合物，包括蟲(chóng)膠、蠟、淀粉、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(或醋酸纖維素丁酸酯)或聚乙烯吡咯烷酮。一旦包衣材料溶解，微囊內(nèi)的所有藥物均可立即溶出和吸收，這就使得可通過(guò)調(diào)整包衣的厚度和溶出速度來(lái)控制藥物的釋放。如果在組成制劑的微囊中使用三或四種包衣厚度，則藥物將在不同的預(yù)定時(shí)間釋放，以提供延遲釋放、脈沖效果。如果使用一系列的厚度，則可獲得更恒定的血藥濃度。囊化微?？蓧褐瞥善瑒┗蛑糜谀z囊劑中。
骨架溶出緩釋制劑可通過(guò)制備含有藥物和緩慢溶解的聚合物粒子的微粒而制備。這種微?？赏ㄟ^(guò)使藥物與聚合物或蠟冷凝并噴霧冷凝顆粒，或通過(guò)冷卻藥物包衣混合物并將其過(guò)篩來(lái)制備?；蛘撸墒褂盟稚⒎?，其中將藥物-聚合物混合物噴入或放入水中，并收集生成的微粒。然后將藥物-聚合物微粒壓制成片劑。
依靠滲透梯度的制劑也已用于提供藥物緩釋。通常，該制劑包括包裹藥芯的、水能透過(guò)但藥物不能透過(guò)的膜。該膜具有釋藥小孔。水流過(guò)半透膜、溶解藥物，然后溶解的藥物通過(guò)釋藥孔被泵出制劑?？捎米靼胪改さ牟牧嫌芯垡蚁┐?、聚氨酯、醋酸纖維素、乙基纖維素和聚氯乙烯。
本發(fā)明的速釋片劑用于口服使用。
令人驚訝的是，已發(fā)現(xiàn)5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸在人體內(nèi)具有足夠長(zhǎng)的持續(xù)作用，以致于每日單次口服速釋片劑中的約400mg藥物劑量可在24小時(shí)內(nèi)提供有效、安全的抗炎治療，所述片劑包含以重量計(jì)約65％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。與理論限制所不同的是，臨床數(shù)據(jù)表明5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸對(duì)疼痛的效果與血漿濃度不直接相關(guān)，而是決定于效應(yīng)室(effect compartment)的藥物濃度。這種藥物尤其可用于治療患者一生中每天都需要用藥的慢性適應(yīng)癥，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎以及阿爾茲海默病，并可用于預(yù)防結(jié)腸癌，因?yàn)槊咳找淮斡盟幨鬼槕?yīng)性更易實(shí)現(xiàn)。
已發(fā)現(xiàn)400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其鹽為有效鎮(zhèn)痛劑量。易于吞咽的單一400mg片劑有助于提高對(duì)每日一次400mg劑量的治療方案的依從性。
實(shí)用的400mg片劑可具有小于或等于1％，如約0.1％至約0.6％或約0.4％至0.6％的脆碎度；約130N至約260N的硬度；小于約10分鐘的崩解時(shí)間；37℃下、60分鐘內(nèi)在1000mL含有0.1％吐溫80的pH8的磷酸鹽緩沖液中可釋放至少約70％的藥物；并且要求制備其的壓片機(jī)的推片力應(yīng)小于約1000N。
片劑在貯存、裝卸、運(yùn)輸和使用前處理的條件下對(duì)碎裂、磨損或破裂的耐受力取決于其硬度。用于測(cè)量片劑硬度或抗碎強(qiáng)度的設(shè)備為Schleuuniger儀。整個(gè)壓片過(guò)程中都要進(jìn)行硬度測(cè)定以確定是否需要對(duì)壓片機(jī)進(jìn)行壓力調(diào)節(jié)。如果片劑太硬，其在要求時(shí)間內(nèi)不會(huì)崩解或不符合溶出度要求；如果片劑太軟，則其將經(jīng)受不住隨后的加工如包衣或包裝和運(yùn)輸操作中的處理。本發(fā)明片劑的標(biāo)示硬度要求為190N，20個(gè)片芯的均值為約170N至約220N，單片的硬度為約130N至約260N。
此處所使用的崩解時(shí)間是片劑達(dá)到以下?tīng)顟B(tài)的時(shí)間除不溶性包衣或膠囊殼的碎片外，存留在檢測(cè)儀篩網(wǎng)上的片劑殘余物均為無(wú)可觸知硬心的軟塊。
檢測(cè)儀的組成如下吊籃-支架組件，帶有六根塑料管，上下端開(kāi)口且管底覆蓋有10目篩網(wǎng)；用于盛裝浸入液的1000mL低型燒杯；用于將液體加熱至35至39℃的恒溫裝置，以及使吊籃在浸入液中以每分鐘29至30次往返的恒定頻率、在不小于5.3cm且不大于5.7cm的距離內(nèi)升降的裝置。容器中液體的體積應(yīng)使得在上沖程的最高點(diǎn)時(shí)金屬篩網(wǎng)保持在液面下至少2.5cm，且在下沖程下降時(shí)距容器底部不小于2.5cm。上沖程所需時(shí)間與下沖程所需時(shí)間相等，且沖程方向的改變?yōu)槠椒€(wěn)轉(zhuǎn)換，而不是突然反向運(yùn)動(dòng)。吊籃組件沿其軸線垂直運(yùn)動(dòng)。無(wú)明顯水平運(yùn)動(dòng)或軸的垂直運(yùn)動(dòng)。為測(cè)量崩解度，在吊籃的六個(gè)管中各放入一片藥物，用保持在37℃的水作為浸入液，操作儀器。當(dāng)殘余物均為無(wú)可觸知硬心的軟塊時(shí)表示到達(dá)檢測(cè)終點(diǎn)。
本發(fā)明的片劑具有如下藥物釋放特性在含有0.1％吐溫80的1000mLpH8.0磷酸鹽緩沖液組成的溶出介質(zhì)中，速度攪拌為50rpm，60分鐘內(nèi)有至少70％的藥物溶解。最優(yōu)選15分鐘內(nèi)溶解75％的藥物。
實(shí)施例1為了開(kāi)發(fā)高藥物載荷即400mg活性劑的組合物，對(duì)高剪切制粒和噴霧制粒方法進(jìn)行了平行評(píng)價(jià)。藥物用聚維酮溶液制粒。使用4％(96％藥物載荷)和8％(92％藥物載荷)的聚維酮濃度。將制成的顆粒干燥并粉碎通過(guò)#20目(0.84mm)篩。將截留于60目(0.25mm)和80目(0.175mm)篩的那部分顆粒混合，并在卡佛(carver)壓片機(jī)上壓制。使用圓形11mm平面斜邊模具，施加2至10KN(千牛頓)的壓力以獲得壓力曲線。通過(guò)測(cè)定壓制片破碎時(shí)的硬度評(píng)價(jià)抗張強(qiáng)度的增加。將壓力自2KN增至10KN，得到的壓制片更硬，抗張強(qiáng)度為78N(牛頓)至137N。評(píng)價(jià)均一式兩份進(jìn)行。用8％聚維酮制粒的壓制片的抗張強(qiáng)度略高于用4％聚維酮制粒的壓制片。但是，在兩個(gè)濃度下，在以噴霧制粒法或高剪切制粒法制備的顆粒間所觀察到的硬度值均無(wú)實(shí)質(zhì)性差異。
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)是將這些顆粒加工成可能的制劑并對(duì)可壓性進(jìn)行評(píng)價(jià)。因?yàn)橐笾苽浔M可能小的片劑，所以對(duì)三個(gè)不同的載藥水平進(jìn)行了評(píng)價(jià)。對(duì)采用85％、75％和65％的活性成分的藥物載荷進(jìn)行了研究。對(duì)高剪切制粒法和噴霧制粒法均進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。藥物用聚維酮溶液制粒。然后將制成的顆粒干燥并研磨。向研磨的顆粒外加以下成分微晶纖維素(PH102)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。在β壓片機(jī)上用適宜規(guī)格的模具壓制混合物，并對(duì)可壓性進(jìn)行研究。
首先評(píng)價(jià)85％活性劑的較高的藥物載荷。所得到的壓力曲線證明隨施加壓力的增加，高剪切制粒法得到更硬的片劑。大于12千牛頓(KN)的壓力使含85％活性劑的片劑分層。相比之下，對(duì)于噴霧制粒的批次，大于9KN的壓力下可觀察到分層。含85％藥物載荷的兩種制劑下落200次后均具有大于2％的高脆碎度值。脆碎度是片劑易碎性的量度，通過(guò)對(duì)進(jìn)行“下落”試驗(yàn)前后的片劑稱(chēng)重，并用下落前片重與下落后片重之差除以下落前片重再乘以100進(jìn)行衡量。脆碎度用脆碎度儀測(cè)定，其為一種旋轉(zhuǎn)鼓，每次旋轉(zhuǎn)使被封閉于其中的片劑下落6英寸的距離。通常，每次脆碎度檢查使用約20片?？山邮艿拇嗨槎榷x為小于1％。因此，藥物載荷85％時(shí)的可壓性不符合要求。
對(duì)含75％和65％活性劑的藥物載荷進(jìn)行評(píng)價(jià)。在所施加壓力下，高剪切批次比噴霧制粒批次具有更好的可壓性。對(duì)于高剪切法，片劑在16KN壓力下破碎時(shí)分層，相比之下，噴霧制粒批次于12KN壓力下分層。盡管下落500次后脆碎度值仍高得不可接受，但這些實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明65％的藥物載荷可得到壓制特性令人滿意的片劑。選擇65％藥物載荷和高剪切制粒法進(jìn)行進(jìn)一步處方研究。
對(duì)400mg片劑的評(píng)價(jià)基于單位重量為615mg的片芯，該片芯含有400mg藥物，藥物載荷為65.04％，以聚維酮為粘合劑。將崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)等分成顆粒內(nèi)和顆粒外兩份。顆粒外部分使片劑崩解成顆粒，顆粒內(nèi)部分使顆粒減小至甚至更細(xì)的微粒，有助于溶出和釋放。填充劑微晶纖維素(PH102)與用作潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂同樣于顆粒外加入。于三個(gè)不同水平研究處方因素，并對(duì)五項(xiàng)響應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表1。
表1處方變量和響應(yīng)
片劑的制備如下進(jìn)行首先將聚乙烯吡咯烷酮粘合劑溶于水，將藥物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入Gral攪拌器并混合。用聚乙烯吡咯烷酮溶液將該混合物制粒。使得到的濕顆粒在流化床干燥器中干燥，并用18目振蕩篩過(guò)篩。微晶纖維素(Avicel PH-102，NF)和羧甲基纖維素鈉用18目篩過(guò)篩，并與聚乙烯吡咯烷酮、藥物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的過(guò)篩的干燥顆?；旌稀Ｈ缓髮⒌玫降幕旌衔锱c已過(guò)18目篩的硬脂酸鎂混合。隨后將得到的最終混合物于壓片機(jī)上壓制。設(shè)計(jì)了一個(gè)8批次的實(shí)驗(yàn)，其中有兩個(gè)重復(fù)批次(批7和8)。實(shí)驗(yàn)批次如表2所示。
表2實(shí)驗(yàn)批次
以下工藝條件在所有8次實(shí)驗(yàn)中均保持相似。這些條件包括設(shè)備10L Gral攪拌器、GPCG-1干燥器、Frewitt磨、4Qt V型混合器、β壓片機(jī)水量藥物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚維酮重量總和的18.5％粘合劑加入速度所有批次均為3分30秒制粒時(shí)間30秒至5分鐘干燥溫度50℃殘留水分0.5％至2％(％LOD)篩型號(hào)US標(biāo)準(zhǔn)18號(hào)(1.0mm)壓片模具17×6.7mm Ovaloid，一面具有“NVTRD”凹飾，另一面具有“984”凹飾壓片機(jī)具有重力填料架的Beta壓片機(jī)壓片機(jī)速度75-80RPM以不同壓力壓制片劑以得到壓力曲線。用裝有測(cè)量?jī)x表的壓片機(jī)在壓制過(guò)程中監(jiān)測(cè)壓片力和推片力。對(duì)片芯的脆碎度、崩解時(shí)間和溶出度也進(jìn)行了評(píng)價(jià)。表3顯示了13-16KN壓力下8次試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。
表3各實(shí)驗(yàn)批次片劑的物理特性數(shù)據(jù)
脆碎度于下落500次后測(cè)定，可接受的溶出度標(biāo)準(zhǔn)為60分鐘內(nèi)溶出70％。據(jù)觀察粘合劑和崩解劑對(duì)崩解時(shí)間、溶出度、硬度和推片力有顯著影響。盡管粘合劑和崩解劑的水平不同，但所有批次均通過(guò)了溶出度檢查(Q點(diǎn)為60分鐘內(nèi)釋放70％的藥物)。潤(rùn)滑劑水平對(duì)下落500次后的脆碎度有顯著影響，但對(duì)推片力無(wú)顯著影響。為進(jìn)一步優(yōu)化，對(duì)脆碎度進(jìn)行最優(yōu)化，因?yàn)檫@一響應(yīng)被認(rèn)為對(duì)于成功按比例放大和開(kāi)發(fā)堅(jiān)固的包衣片劑最為關(guān)鍵。最優(yōu)化的目標(biāo)是下落500次后脆碎度小于1％(優(yōu)選約0.4-0.6％)。表4列出了可接受的片劑性質(zhì)的限度。
表4片劑性質(zhì)的限度
表5最優(yōu)化的因素水平和預(yù)測(cè)響應(yīng)
在6.55％粘合劑、4.26％崩解劑和0.42％潤(rùn)滑劑水平下，制得最優(yōu)制劑，其具有以下表6所列特性。
表614KN壓力下最優(yōu)化制劑特性的實(shí)測(cè)值和預(yù)測(cè)值
將潤(rùn)滑劑濃度增加至0.75％，進(jìn)一步考察最優(yōu)化制劑的脆碎度。增加潤(rùn)滑劑濃度不影響硬度、溶出度和崩解時(shí)間。但是，在14KN壓力下，脆碎度較高。將壓力增加至16KN獲得可接受的脆碎度(0.47％)。
最優(yōu)化處方如表7所列，其中列出了近似的w/w和mg/劑量百分比信息。這是在75L Gral攪拌器中制備的每批50,000片規(guī)模的大批量。根據(jù)研制批次的數(shù)據(jù)，賦形劑濃度的微小變化不會(huì)影響總體產(chǎn)品特性。
表7最優(yōu)化處方組成
*終產(chǎn)品中不存在。用于制粒加入的水的百分比，以藥物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的干重為基準(zhǔn)。
按上述研制批次的方法對(duì)該批次進(jìn)行制粒。將制成的顆粒干燥至殘余水分為1.5至2.5％LOD(干燥失重)。除了在包衣鍋中用歐巴代進(jìn)行包衣的額外步驟外，配制方法與上述研制批次相同。將包衣粉末(歐巴代)與純化水混合以制成15％w/w的包衣懸液。采用60℃至70℃的進(jìn)口空氣溫度在包衣鍋內(nèi)以包衣懸液對(duì)片劑進(jìn)行薄膜包衣。根據(jù)脆碎度數(shù)據(jù)，使用相當(dāng)于目標(biāo)硬度190N(170-210N)的18KN壓力(16至20KN)壓制該批殘余物，得到可接受的脆碎度(小于0.5％)且崩解時(shí)間小于5分鐘。整個(gè)壓片過(guò)程中推片力為約800N。這證明混合物被充分潤(rùn)滑。壓片運(yùn)行225分鐘后未觀察到?jīng)_頭表面有殘余/粘沖。這樣，采用高剪切制粒法、使用17×6.7mm橢圓形模具壓片得到較小規(guī)格的高藥物載荷(65％)片劑，其具有可接受的硬度、脆碎度、崩解時(shí)間和溶出度特性。
另外，片劑可含有以重量計(jì)約0.01至2％、更特別地約0.1至1％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲酸。因此，本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中涉及包含有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸和以重量計(jì)0.01至2％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲醇的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.用于治療環(huán)加氧酶-2依賴(lài)型障礙或病癥的組合物，其包括包含約400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽的速釋片劑，其中所述片劑包含以重量計(jì)約60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽，其中所述速釋片劑不包含足夠的水不溶性或聚合性組分以使所述組合物具有延時(shí)釋放的特征。
2.用于治療環(huán)加氧酶-2依賴(lài)型障礙或病癥的組合物，其包括(a)包含約400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽的速釋片劑，其中所述片劑包含以重量計(jì)約60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽；和(b)印制的使用說(shuō)明，其指導(dǎo)每日一次口服施用包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的速釋片劑。
3.治療環(huán)加氧酶-2依賴(lài)型障礙或病癥的方法，其包括向需要這種治療的人每日一次口服施用單一、速釋片劑形式的約400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽，其中所述片劑包含以重量計(jì)約60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽，其中所述速釋片劑不包含足夠的水不溶性或聚合性組分以使所述組合物具有延時(shí)釋放的特征。
4.在約24小時(shí)期間內(nèi)于人類(lèi)對(duì)象中實(shí)現(xiàn)抑制環(huán)加氧酶-2的方法，其包括向需要這種治療的對(duì)象施用包含約400mg劑量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽的單一速釋片劑，該劑量在不使用緩釋制劑的情況下可于約24小時(shí)期間內(nèi)有效抑制環(huán)加氧酶-2。
5.在約24小時(shí)期間內(nèi)于人類(lèi)對(duì)象中實(shí)現(xiàn)對(duì)環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的障礙或病癥的預(yù)防或治療作用的方法，該方法包括向需要這種治療的對(duì)象施用包含約400mg劑量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽的單一速釋片劑，該劑量在不使用延時(shí)釋放制劑的情況下可于約24小時(shí)期間內(nèi)有效。
6.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述組合物包含以重量計(jì)約65％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用的鹽。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述組合物包含聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和微晶纖維素。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述組合物包含以重量計(jì)約6.6％的聚乙烯吡咯烷酮、約4.3％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約0.5％的硬脂酸鎂和約23.56％的微晶纖維素。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述片劑包含以重量計(jì)約65％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用的鹽。
10.權(quán)利要求3、4或5的方法，其中所述片劑包含以重量計(jì)約65％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用的鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述片劑包含聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和微晶纖維素。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述片劑包含以重量計(jì)約6.6％的聚乙烯吡咯烷酮、約4.3％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約0.5％的硬脂酸鎂和約23.56％的微晶纖維素。
13.權(quán)利要求1或2的組合物，或權(quán)利要求3、4或5的方法，其中所述片劑具有小于1％的脆碎度。
14.權(quán)利要求1或2的組合物，或權(quán)利要求3、4或5的方法，其中所述片劑具有約130N至260N的硬度。
15.權(quán)利要求1或2的組合物，或權(quán)利要求3、4或5的方法，其中所述片劑具有小于約10分鐘的崩解時(shí)間。
16.權(quán)利要求1或2的組合物，或權(quán)利要求3、4或5的方法，其中所述片劑以下述方式釋放藥物37℃下、60分鐘內(nèi)，至少約70％的所述藥物溶解于1000mL含有0.1％吐溫80的pH8磷酸鹽緩沖液中。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了片劑和包括施用該片劑的治療方法。所述片劑為速釋片劑，其包含約400mg 5－甲基－2－(2’－氯－6’－氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽，其中5－甲基－2－(2’－氯－6’－氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽組成片劑重量的60％至70％。所述方法包括向需要施用這種片劑的個(gè)體施用本發(fā)明的片劑。
文檔編號(hào)A61K31/195GK1728993SQ02816895
公開(kāi)日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2002年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月31日
發(fā)明者A·A·卡爾納奇, S·D·貝特曼 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司