專利名稱：Atazanavir在hiv治療中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及減少感染HIV的病人的某些代謝副作用的方法，所述副作用可能由一種或多種HIV蛋白酶抑制劑的給藥引起。更具體地，本發(fā)明涉及用HIV蛋白酶抑制劑Atazanavur或Atazanavur與其它這類HIV蛋白酶抑制劑的組合物代替導致血液LDL水平和/或甘油三酸酯水平增高的HIV蛋白酶抑制劑。
背景技術：
包含蛋白酶抑制劑的組合抗逆轉錄病毒療法代表治療HIV感染中一個顯著的進步。HIV蛋白酶抑制劑可以和其它類的HIV抑制劑，如核苷酸逆轉錄酶抑制劑或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑結合使用，或與其它HIV蛋白酶抑制劑一起使用，經常也和核苷酸逆轉錄酶抑制劑和/或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑一起用在所謂的“雞尾酒療法”中。
蛋白酶抑制劑的組合物已被暗示可用于防止病毒耐藥性(詳見，例如，U.S.6,100,277)。蛋白酶抑制劑利托那韋(ritonavir)也已被公開，當在組合物中應用時，可用于改善某些其它蛋白酶抑制劑的藥動學(詳見，例如，U.S.6,037,157)。
許多HIV蛋白酶抑制劑已上市或在進行臨床研究，其中包括沙奎那韋(saquinavir)、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、atazanavir、替普那韋(tipranavir)和洛匹那韋(lopinavir)。Atazanavir(也稱為BMS-232632)在美國專利5,849,911和6,166,004中公開。美國專利6,087,383公開了atazanavir的結晶硫酸氫鹽。Atazanavir是一種azapeptide抑制劑，目前正在研究并正在進行臨床評價。它具有高效、令人滿意的反抗藥性的特點，并具有支持每日一次口服劑量的生物利用度。
已發(fā)現包含HIV蛋白酶抑制劑的HIV治療的給藥在許多病人中伴有某些代謝異常，包括低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯在血漿中濃度升高。低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和甘油三酯在血漿中的濃度升高是動脈硬化癥和高甘油三酯血癥早期發(fā)展的主要危險因素，也會造生心臟病和胰腺炎的發(fā)展。單個的蛋白酶抑制劑對血脂的作用各有不同，但一般而言，現在的經驗是，到目前為止所有的蛋白酶抑制劑都表現出這種代謝傾向。利托那韋的這種作用似乎更強，而茚地那韋、奈非那韋、安普那韋和沙奎那韋對血脂水平的作用略微減弱。與應用蛋白酶抑制劑有關的LDL-膽固醇和甘油三酯水平增高正越來越受到關注，尤其是在應用包含兩種或兩種以上的蛋白酶抑制劑的療法時。
據報道在服用蛋白酶抑制劑的感染HIV的病人中，高甘油三酯癥的發(fā)病頻率為從8％到高達66％(詳見Pharmacotherapy，1999，19281-298)。
一個解決上述問題的建議是給由HIV蛋白酶抑制劑引起的血脂水平升高的病人服用降血脂藥物。然而，最常用的降血脂藥物，羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑或他汀類藥物都是由細胞色素P450同功酶系代謝的。這樣，至少在以標準劑量應用一些他汀類藥物如辛伐他汀和洛伐他汀時，其對蛋白酶抑制劑療法的HIV感染病人的抗高血脂效果會減弱。
發(fā)明簡述一方面，本發(fā)明提供了在用一種或多種HIV蛋白酶抑制劑進行治療的HIV感染病人中降低其由于應用HIV蛋白酶抑制劑而引起的血液LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平升高的方法，包括在上述療法中用具有HIV抑制作用且能降低LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平的有效量的atazanavir代替損害性的HIV蛋白酶抑制劑。其對高血脂的降低作用類似于用他汀類藥物的效果，但沒有應用此類降脂藥的副作用。另一方面，本發(fā)明提供了在用一種或多種HIV蛋白酶抑制劑進行治療的HIV感染病人中降低其由于應用HIV蛋白酶抑制劑而引起的血液LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平升高的方法，包括將抑制HIV有效量的atazanavir與抑制HIV有效量的至少另一種由細胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑聯合給藥于所述病人。在本發(fā)明的另一方面，提供了治療表現出血液LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平升高的病人的HIV感染的方法，包括給所述病人應用抑制HIV有效量的atazanavir。
發(fā)明詳述本發(fā)明基于意外的觀測結果，即atazanavir，不同于其它HIV蛋白酶抑制劑，當以正常HIV抑制劑量給藥時對血液LDL-膽固醇或甘油三酯水平無顯著作用。
在對服用atazanavir一年的98例HIV陽性病人的臨床研究中，未觀察到血液LDL-膽固醇或甘油三酯水平的升高。因此，atazanavir對血液LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平升高的HIV陽性病人的治療尤其有用。該藥可用作單一用藥或作為“雞尾酒療法”的一部分，其中可包括其它抗逆轉錄病毒藥物，如逆轉錄酶抑制劑、非核苷酸逆轉錄酶抑制劑和其它HIV蛋白酶抑制劑。因此，一方面，本發(fā)明提供了治療表現出升高的血液LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平的病人的HIV感染的方法，包括給所述病人服用抑制HIV有效量的atazanavir。
Atazanavir對由應用HIV蛋白酶抑制劑進行抗逆轉錄病毒治療而引起的血液LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平升高的HIV感染病人的治療尤其有用。
在隨機研究的II期，將atazanavir的三個每日用藥劑量(200mg，400mg和500mg)的安全性和抗HIV活性與每日三次給藥共750mg的蛋白酶抑制劑奈非那韋進行比較。對21個病人用奈非那韋和司他夫定(stavudine)以及地丹諾辛(didanosine，惠妥滋)聯合用藥，而將atazanavir既作為單一用藥(兩星期)，然后又使其與司他夫定以及地丹諾辛聯合用藥，對78個血漿中HIV病毒負荷量＞2000拷貝/毫升(C/mL)且剛開始治療(以前未進行過抗HIV治療)的病人用藥。用atazanavir治療的病人與用奈非那韋治療的病人相比在降低病毒負荷量方面至少表現出相同的作用，而血脂水平沒有變化，而在四星期后，用奈非那韋治療的病人的膽固醇、LDL-膽固醇和甘油三酯的總水平都有所升高。
在另一兩階段的隨機的三分支II期研究中，將atazanavir在兩個不同劑量(400mg或600mg)的抗病毒活性和代謝作用與利托那韋進行比較，每一藥物都與沙奎那韋聯合用藥48周。蛋白酶抑制劑與選自地丹諾辛、司他夫定、拉米夫定(lamivudine)或齊多夫定(zidovudine)的兩種核苷酸逆轉錄酶抑制劑聯合用藥。逆轉錄酶抑制劑的選擇(以下列方式聯合地丹諾辛+司他夫定，司他夫定+拉米夫定，地丹諾辛+齊多夫定或拉米夫定+齊多夫定)是基于病人的表型敏感度以及給藥時醫(yī)師的選擇。服用方法如下atazanavir 400mg QD+沙奎那韋1200mg QD+兩種核苷酸逆轉錄酶抑制劑atazanavir 600mg QD+沙奎那韋1200mg QD+兩種核苷酸逆轉錄酶抑制劑利托那韋400mg BID+沙奎那韋400mg BID+兩種核苷酸逆轉錄酶抑制劑病人具有抗逆轉錄病毒史，其是采用含蛋白酶抑制劑或含非核苷酸逆轉錄酶抑制劑的組合物進行治療至少24周的病人。階段I是隨機選擇75個病人以評估該用藥方法的安全性和抗病毒活性。在階段I的最初安全性評價后，另外隨機選300個病人進入階段II，以評估48周后血漿HIV RNA由基線減少的數量和持續(xù)時間。將這兩個atazanavir組與利托那韋比較，比較兩者12周內總膽固醇從基線的平均變化。成對比較的差值估計值為atazanavir 600mg-利托那韋對，-49.1；atazanavir 400mg-利托那韋對，-28.7。在兩個atazanavir組中總膽固醇水平都沒有升高。12周內從基線的中數變化為與利托那韋37mg/dL相比，atazanavir 600mg為-20mg/dL，atazanavir 400mg為5mg/dL。給出大約1/2的病人在基線和12周時的分出的膽固醇的數據。兩個atazanavir組中LDL-膽固醇的水平都沒有升高。
比較兩個atazanavir組與利托那韋在12周內甘油三酯從基線的平均變化。成對比較的差額估計值為atazanavir 600mg-利托那韋對，-135.9；atazanavir 400mg-利托那韋對，-155.2。12周內從基線的中值變化為與利托那韋102mg/dL相比，atazanavir 600mg為5mg/dL，atazanavir 400mg為-14mg/dL。12周后兩組表現出類似的抗病毒效力。該研究表明，血漿LDL-膽固醇和甘油三酯水平升高的病人可有效轉到含有atazanavir的療法中，保持抑制病毒的同時還降低了LDL-膽固醇和甘油三酯水平。因此，本發(fā)明的方法提供了用他汀類進行干預的安全有效的替代，他汀類能導致另外的副作用，并對其它治療有不利影響。
Atazanavir可單獨使用或與一種或多種其它具有抗逆轉錄病毒，尤其是抗HIV活性的藥用活性物質聯合用藥。這些其它物質可能是，例如，逆轉錄酶抑制劑如齊多夫定、地丹諾辛、司他夫定、扎西他濱(zalcitabine)或拉米夫定，非核苷酸逆轉錄酶抑制劑如依非韋倫(efavirenz)，或其它HIV蛋白酶抑制劑。
Atazanavir以弱有機堿的形式得到并通常為了藥物配制的需要而轉化為藥學可接受的酸加成鹽，如美國專利6,166,004所描述。用于藥用組合物的最優(yōu)選的形式是美國專利6,087,383中描述的硫酸氫鹽。
在本發(fā)明的方法中，從LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平升高的感染HIV的病人開始作用。在本發(fā)明的一個方面，這樣的病人已經或正在用一種或多種atazanavir之外的其它HIV蛋白酶抑制劑進行抗逆轉錄酶治療并表現出LDL-膽固醇和甘油三酯水平升高。這些其它HIV蛋白酶抑制劑可以單獨給藥或作為抗逆轉錄病毒治療的一部分給藥，其中還包括一種或多種其它抗逆轉錄病毒藥物，如逆轉錄酶抑制劑或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑。這些藥物盡管表現出令人滿意的抑制病毒活性，但增加了高血脂和早期心血管疾病的危險。
本文應用的術語“升高的LDL-膽固醇和甘油三酯水平”是基于用于預防和控制成人的高膽固醇的國家膽固醇教育計劃(NationalCholesterol Education Program(NCEP))臨床應用準則。在2001年出版的最新準則中，LDL-膽固醇＞130mg/dL和甘油三酯＞150mg/dL的血漿水平被認為是升高或“高”。本發(fā)明的方法尤其適用于甘油三酯血漿水平＞200mg/dL的病人以及那些沒有危險因素或LDL-膽固醇水平＞160mg/dL以前有心血管疾病的病人?！吧摺钡腖DL-膽固醇和甘油三酯水平的定義當然可能在將來變化，因為NCEP不斷評價心臟病發(fā)作的危險因素。因此確定所用的術語“升高的LDL-膽固醇和甘油三酯水平”與最近的NCEP準則一致。
在本發(fā)明的一個方面，包括從上述用藥方法中停止使用損害性(該藥物會引起血漿LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平升高)HIV蛋白酶抑制劑并因此用抑制HIV有效量的atazanavir代替之從而降低了血漿LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平。
所用的atazanavir的劑量取決于下列因素如進行治療的病人的體重、年齡和個體條件，以及給藥方式。一般而言每人每天從大約3mg到大約1.6g，分為1-3個單劑量是合適的。對成年病人尤其優(yōu)選的劑量是50-800mg/天，更優(yōu)選400-600mg/天，最優(yōu)選400mg/天。
在本發(fā)明的方法中可用到的atazanavir的藥用組合物為例如在美國專利6,166,004和6,087,383中描述的組合物?？诜o藥的合適劑型包括膠囊、片劑和口服懸浮液的粉末。
還發(fā)現atazanavir是細胞色素P450單加氧酶的抑制劑并能夠改善由該酶代謝的藥物的藥動學，包括尤其是其它的HIV蛋白酶抑制劑如沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、替普那韋和洛匹那韋。因此它以與在美國專利6,037,157中描述的利托那韋類似的方式作用而增加共同給藥的HIV蛋白酶抑制劑的血漿水平。其與利托那韋顯著的不同在于atazanavir是在其正常劑量下與其它HIV蛋白酶抑制劑一起在聯合治療中應用，而不是與利托那韋一起應用時的亞治療劑量水平。由于其對其它由細胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑的加強作用，atazanavir與其它HIV蛋白酶抑制劑的聯合應用使得用到的其它HIV蛋白酶抑制劑劑量減少而保持相同的抑制病毒的程度。例如在上文中描述的II期研究中，當沙奎那韋與atazanavir聯合用藥時，它的劑量可從其推薦的1200mg/次，3次/天調至1200mg/次，1次/天。Atazanavir可與其它HIV蛋白酶抑制劑聯合用藥以降低進行蛋白酶抑制劑治療的AIDS病人的LDL-膽固醇和甘油三酯水平，同時仍保持希望的抑制病毒水平。
與atazanavir聯合用藥的HIV蛋白酶抑制劑的合適劑量可由下列方法測定，這些方法用于atazanavir/沙奎那韋組合物Atazanavir是細胞色素P4503A酶的中等抑制劑，與奈非那韋和茚地那韋類似，Ki值為2.4μm。后兩個化合物分別使沙奎那韋(劑量為1200mg，每日三次(TI D))在穩(wěn)定狀態(tài)的作用增加了392％和364％。已進行多劑量藥理學研究來評價是否將atazanavir和沙奎那韋聯合用藥會有類似的增加藥效的作用。該項研究表明沙奎那韋與atazanavir聯合用藥，使得沙奎那韋的作用增加了三倍多，且支持沙奎那韋1200mg，每日一次的劑量，該療法的作用等同于目前市場上的1200mg TID沙奎那韋療法。采用恒定的atazanavir劑量，對沙奎那韋的劑量范圍進行研究可以得到與文獻報道相似的沙奎那韋的作用(AUC(曲線下面積)和CMIN(最小濃度)。類似地，也可算出與atazanavir聯合用藥的其它HIV蛋白酶抑制劑的合適劑量。
另一方面，本發(fā)明提供了降低進行HIV蛋白酶抑制劑治療的感染HIV病人的血漿LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平的方法，其包括將抑制HIV有效量的atazanavir與至少一種有抑制HIV作用的量的HIV蛋白酶抑制劑聯合給藥于所述病人，所述HIV蛋白酶抑制劑由細胞色素P450單加氧酶代謝。
本發(fā)明還提供了藥用組合物，該組合物包含抑制HIV有效量的atazanavir和抑制HIV有效量的至少一種由細胞色素P450單加氧酶代謝的其它HIV蛋白酶抑制劑。如在美國專利6,166,004中公開的劑型為膠囊、片劑、鼻噴霧劑、溶液、粉末、顆粒、乳劑、糖漿、栓劑、脂質體、懸浮液等的組合物都適用于本發(fā)明。
權利要求
1.降低HIV感染病人由于應用一種或多種HIV蛋白酶抑制劑進行治療而引起的血液LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平升高的方法，該方法包括用具有抑制HIV作用而且能夠降低LDL和/或甘油三酯水平的量的atazanavir代替治療中用到的損害性的HIV蛋白酶抑制劑。
2.降低進行HIV蛋白酶療法的HIV感染病人血液LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平升高的方法，該方法包括將抑制HIV有效量的atazanavir與抑制HIV有效量的至少一種由細胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑聯合給所述病人用藥。
3.權利要求2的方法，其中atazanavir與選自沙奎那韋、茚地那韋、安普那韋、奈非那韋、替普那韋或洛匹那韋的HIV蛋白酶抑制劑聯合給藥。
4.權利要求3的方法，其中atazanavir與沙奎那韋聯合給藥。
5.對表現出血液LDL-膽固醇和/或甘油三酯水平升高的病人治療HIV感染的方法，包括給所述病人服用具有抑制HIV作用的量的atazanavir。
全文摘要
公開了降低感染HIV的病人升高的血液LDL－膽固醇和/或甘油三酯水平的方法。在本方法中，atazanavir(BMS－232632)可用于治療表現出血液LDL－膽固醇和/或甘油三酯水平升高的病人的HIV感染，并可用于代替在這些治療中用到的損害性的HIV蛋白酶抑制劑，或能夠與由細胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑聯合用藥。
文檔編號A61P31/18GK1547476SQ02816686
公開日2004年11月17日 申請日期2002年8月21日 優(yōu)先權日2001年8月31日
發(fā)明者C·M·比克托爾德, C M 比克托爾德 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司