專利名稱：用作gabaa受體配體的雜芳基取代的稠合雙環(huán)雜芳基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜芳基取代的稠合雙環(huán)雜芳基化合物，例如雜芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并噠嗪(imidazopyridizine)，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑，并特別涉及以高選擇性和高親和力與GABAA受體的苯并二氮卓位點(diǎn)(benzodiazepine site)相結(jié)合的此類化合物。本發(fā)明也涉及包含此類化合物的藥物組合物，以及此類化合物在治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及雜芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并噠嗪，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑相關(guān)的化合物用于與一種或多種其它的CNS試劑相組合，以增強(qiáng)其它CNS試劑的用途。此外，本發(fā)明還涉及此類化合物用作定位組織切片中GABAA受體的探針。
背景技術(shù)：
GABAA受體總科代表受體的一類，主要的抑制性神經(jīng)傳遞素，γ-氨基丁酸或GABA通過該類受體發(fā)生作用。GABA不均勻但廣泛地分布于哺乳動物的大腦中，并通過稱為GABAA受體的蛋白質(zhì)絡(luò)合物對大腦的多種作用進(jìn)行調(diào)節(jié)，該GABAA受體導(dǎo)致了氯化物傳導(dǎo)性和膜極化發(fā)生變化。包括抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜劑苯并二氮卓的大量藥物，除成為神經(jīng)傳導(dǎo)素作用的位點(diǎn)之外，還與該受體發(fā)生結(jié)合。GABAA受體包括氯化物通道，其通常但并非是不變地響應(yīng)GABA而打開，以便于使氯化物進(jìn)入細(xì)胞，從而通過細(xì)胞膜電位的超極化作用而導(dǎo)致神經(jīng)活動變慢。
GABAA受體由5種蛋白質(zhì)亞單位組成。人們已經(jīng)克隆出這些GABAA受體亞單位的許多cDNA，并確定了它們的主要結(jié)構(gòu)。當(dāng)這些亞單位共享4個跨膜單環(huán)的基本結(jié)構(gòu)域時，可依據(jù)充分的序列差異將它們分為幾組。目前已至少鑒別出6α，3β，3γ，1ε，1δ和2ρ等亞單位。天然GABAA受體通常由2α，2β和1γ組成。不同種類的證據(jù)(例如信息分布，基因組定位和生物化學(xué)研究結(jié)果)表明了主要的天然存在的受體組合是α1β2γ2，α2β3γ2，α3β3γ2以及α5β3γ2(Mohler等人.Neuroch.Res.1995；20(5)631-36)。
GABAA受體與GABA的結(jié)合位點(diǎn)(每一受體絡(luò)合物為2個)通過來自于α和β亞單位的氨基酸形成。來自于α和β亞單位的氨基酸共同形成了每一受體的一個苯并二氮卓位點(diǎn)。通過與和GABAA受體結(jié)合的苯并二氮卓結(jié)合位點(diǎn)之間的相互作用，苯并二氮卓發(fā)揮出藥理學(xué)作用。除苯并二氮卓位點(diǎn)(有時被稱為苯并二氮卓或BDZ受體)之外，GABAA受體還包括幾種其它種類的藥物之間進(jìn)行相互作用的位點(diǎn)。這包括甾族化合物結(jié)合位點(diǎn)，木防己苦毒位點(diǎn)以及巴比妥酸鹽位點(diǎn)。GABAA受體的苯并二氮卓位點(diǎn)是受體絡(luò)合物上一個獨(dú)特的位點(diǎn)，其不與結(jié)合于該受體的其它種類藥物或GABA間相互作用的位點(diǎn)相重疊(參見如Cooper等人，The BiochemicalBasis of Neuopharmacology，6thed.，1991，pp 145-148，Oxford UniversityPress，New York)。
在經(jīng)典的變構(gòu)機(jī)理中，藥物與苯并二氮卓位點(diǎn)的結(jié)合增加了對于GABA的GABA受體親和力。人們公認(rèn)苯并二氮卓和能提高GABA開通GABAA受體通道這一能力的相關(guān)藥物是依賴于GABA提高水平的激動劑或部分激動劑。其它種類的藥物，例如β-咔啉衍生物，占據(jù)了同一位點(diǎn)并反向地調(diào)節(jié)GABA的作用，因而被稱作反向激動劑。占據(jù)同一位點(diǎn)的第三類化合物既充當(dāng)激動劑又充當(dāng)反向激動劑，對GABA活性作用很小或不起作用。然而，這些化合物阻礙了激動劑或反向激動劑的作用，并因此被稱為GABAA受體拮抗劑。
人們很早就認(rèn)識到了在苯并二氮卓位點(diǎn)上藥物的重要的變構(gòu)調(diào)節(jié)作用，而研究活性在不同亞型受體中的分布已成為越發(fā)熱烈的藥理學(xué)探索領(lǐng)域。已知在苯并二氮卓位點(diǎn)作用的激動劑表現(xiàn)出抗焦慮，鎮(zhèn)靜，以及催眠的作用，而在該位點(diǎn)反向激動劑的化合物則引發(fā)焦慮產(chǎn)生(anxiogenic)，智能增進(jìn)(cognition enhancing)以及驚闕(proconvulsant)作用。當(dāng)苯并二氮卓作為抗焦慮藥具有長期的藥理學(xué)應(yīng)用時，這些化合物表現(xiàn)出許多不希望出現(xiàn)的副作用。這些副作用包括智能損傷，鎮(zhèn)靜，共濟(jì)失調(diào)，酒精作用增強(qiáng)，以及具有賴受性趨勢和藥物依賴性。
GABAA選擇性配體也可加強(qiáng)某些其它CNS活性化合物的效果。例如，有證據(jù)表明當(dāng)選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)和GABAA選擇性配體聯(lián)合使用時，比其單獨(dú)使用時表現(xiàn)出更高的抗抑郁活性。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了通式I和通式II的化合物(如下所示)，特別涉及雜芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并噠嗪，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑，它們與GABAA受體，包括人類的GABAA受體的苯并二氮卓位點(diǎn)相結(jié)合。本發(fā)明優(yōu)選的化合物以高選擇性和/或高親和力與GABAA受體相結(jié)合。優(yōu)選的化合物成為此類受體的激動劑、拮抗劑或反向激動劑。就這一點(diǎn)而論，它們可運(yùn)于在多種CNS病癥的治療中。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了包括通式I和/或通式II的化合物的藥物組合物。
本發(fā)明提供了合成通式I和通式II化合物的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了以有效量的通式I和/或通式II的化合物對某些CNS病癥的患者進(jìn)行治療的方法。該患者可能是人類或其它的哺乳動物。以有效量的本發(fā)明化合物對某些CNS病癥的人類，馴化的陪伴性動物(寵物)或牲口進(jìn)行治療的方法，包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在一個單獨(dú)的方面，本發(fā)明提供了增強(qiáng)其它CNS活性化合物作用的方法。這些方法包括有效量通式I和/或通式II的化合物與其它CNS活性化合物一起聯(lián)合給藥。
另外本發(fā)明涉及通式I或通式II的化合物用作組織片斷中GABAA受體定位的探針。
因此，本發(fā)明的一種實(shí)施方案涉及通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 通式IZ1(通式I中)為氮或CR1；Z2為氮或CR2；Z3為氮或CR3；Z4為氮或CR4；Z5為氮或碳；以及Z6為氮或碳；條件是Z1，Z2，Z3，Z4，Z5和Z6中最多有兩個是氮。
R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代烷基和鹵代烷氧基；(ii)烷基，烷氧基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，(環(huán)烷基)烷基，-NH(R10)，N(R10)(R11)，羥烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基，(R10)(R11)N烷基，烷酰基，烷氧基羰基，烷基磺?；?，烷基亞磺?；?，烷硫基，單-和二烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基，芳基，以及雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2，3或4個獨(dú)立選自R20的基團(tuán)所取代；(iii)下式的基團(tuán) 其中G為烷基，-O-，-C(＝O)，或-CH2-C(＝O)，以及RA為環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2，3或4個R20所取代；(iv)下式的基團(tuán) 其中J為N，CH或C-烷基，且RB和RC分別獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷?；s芳基，以及單和二烷基氨基烷基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷基和鹵代烷基的取代基所取代；或RB和RC以及它們所連接的原子一起形成4-到10-員的單環(huán)或雙環(huán)，環(huán)中包括a)0，1，2或3個雙鍵；以及(b)0，1，2或3個氧基，O，S，SO，SO2，或N-RD，其中RD為(1)氫；或(2)Ar1，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或Ar1烷基；其中Ar1為芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基和烷基的取代基所取代；以及(v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)nRE，以及-NRES(O)nRF，其中n為0，1或2；每次出現(xiàn)的RE和RF獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，烷氧基，單-和二烷基氨基，芳基，以及雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
R5代表(i)氫，鹵素，氰基或鹵代烷基；(ii)烷基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，其中的每一個包括0到3個雙鍵和/或0到3個叁鍵，未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自R30的取代基所取代；或(iii)芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳基烷基，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自鹵代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或單-或二烷基氨基所取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氨基烷基，以及單-和二烷基氨基烷基的取代基所取代。
R10和R11獨(dú)立地選自下列基團(tuán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，烷?；?，以及單和二烷基氨基烷基。
Q代表-C(R6)(R7)，-N(烷基)-或氧，其中R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟或烷基；條件是當(dāng)X2是氮時，Q不是氧。
每次出現(xiàn)的R20獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或單-或二烷基氨基所取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷氧基，鏈烯基，鏈炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，單-和二烷基氨基，氨基烷基，以及單-和二烷基氨基烷基。
每次出現(xiàn)的R30獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或單-或二烷基氨基所取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，單-和二烷基氨基，氨基烷基，以及單-和二烷基氨基烷基。
基團(tuán)
代表5到7員的雜芳基，包括1到4個獨(dú)立選自氮，硫和氧的雜原子，每個碳原子上未被取代或被R所取代，且每個氮上未被取代或可被R’所取代。
每次出現(xiàn)的上述基團(tuán)中的R獨(dú)立地選自鹵素，氨基，烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-員的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被一個或多個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，烷基和烷氧基的基團(tuán)所取代。
每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基(烷基)，以及3-到7-員碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被一個或多個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，烷基和烷氧基的基團(tuán)所取代。
X1和X2獨(dú)立地代表氮，碳或CH。
Y是氮，碳，-CH-，-CH2-，或不存在。
W代表芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被0到4個獨(dú)立選自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基團(tuán)所取代，其中m是0，1或2。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 通式II通式II中，R1和R2獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，(環(huán)烷基)烷基，單和二烷基氨基，以及氨基烷基。
通式II中的其余變量，如Q，R5，W，X1，X2和Y，其定義如通式I化合物中所述。
發(fā)明詳述化學(xué)描述和術(shù)語在詳細(xì)闡明本發(fā)明之前，對本發(fā)明中所采用的某些術(shù)語進(jìn)行定義是有所幫助的。本發(fā)明中的化合物通常采用標(biāo)準(zhǔn)命名法進(jìn)行描述。本發(fā)明采用包含變量的通式對某些化合物進(jìn)行描述。除非特別指明，此類通式中的每個變量的定義獨(dú)立于其它變量。
通式I包括但不限于例如通式III-XXIV所示的次級通式化合物和其藥學(xué)上可接受的酸式或堿式加成鹽。通式II包括但不限于例如通式XV-通式XXVI的次級通式化合物及其藥學(xué)上可接受的酸式或堿式加成鹽。
本發(fā)明中所采用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指那些化合物，材料，組合物，和/或劑型，它們在可靠的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適用于與人類或動物的組織相接觸而不帶來過量的毒性，刺激性，過敏反應(yīng)，或其它問題或并發(fā)癥，這是與其合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱的。本發(fā)明中所采用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本公開化合物的衍生物，其中通過制備相應(yīng)的酸式或堿式鹽對母體化合物進(jìn)行改性。本領(lǐng)域的技術(shù)人員都知道很多種類的非-毒性的藥學(xué)上可接受的加成鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括但不限于堿性殘基如胺的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿金屬鹽或有機(jī)鹽，等等。藥學(xué)上可接受的鹽包括從例如非毒性無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)非-毒性鹽或季銨鹽。例如，此類常規(guī)非毒性鹽包括從無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，亞磺酸，磷酸，硝酸等等衍生的非毒性鹽，以及從有機(jī)酸制得的鹽，該有機(jī)酸是例如乙酸，其中n為0-4的HOOC-(CH2)n-ACOOH等的鏈烷酸，酒石酸，馬來酸，丙酸，琥珀酸，羥基乙酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，雙羥萘酸(pamoic)，馬來氟酸(malefic)，羥基馬來酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水楊酸，對氨基苯磺酸，2-乙酰基苯甲酸，富馬酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，乙基二磺酸，草酸，羥乙磺酸，其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH等等制備而得的鹽。本發(fā)明中藥學(xué)上可接受的鹽可從其中含有酸基或堿基的母體化合物，由常規(guī)的化學(xué)方法合成得到。通常，此類鹽可由這些化合物的游離酸或堿的形式，與化學(xué)計(jì)量的適宜的堿或酸在水中或有機(jī)溶劑中，或在兩者的混合物中反應(yīng)制備而得。通常，優(yōu)選非水性介質(zhì)如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，或乙腈。合適鹽的列表在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17thed.，MackPublishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中公開。
本發(fā)明包括通式I和通式II化合物的水合物。
本發(fā)明包括通式I和通式II化合物的所有晶體形式。優(yōu)選某些晶體形式。
本發(fā)明還包括通式I和通式II化合物的酰化前藥。本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知可采用多種合成方法來制備通式I和通式II所涵蓋的化合物的非毒性的藥學(xué)上可接受的加成鹽和?；八?。本發(fā)明進(jìn)一步包括公開化合物的所有對映體和非對映異構(gòu)體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易知道拆分對映體和非對映異構(gòu)體混合物的方法。本發(fā)明中通式I和通式II的定義包括可能存在的異構(gòu)體，如互變異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
本發(fā)明中描述的化合物可能具有一個或多個不對稱中心或平面。包含不對稱取代的原子的本發(fā)明化合物可以光學(xué)活性或外消旋的形式被分離出來。如何制備光學(xué)活性的形式是本領(lǐng)域公知的，例如通過外消旋形式(外消旋物)的拆分，不對稱合成，或從具有光學(xué)活性的起始原料出發(fā)合成。外消旋物的拆分可通過常規(guī)方法如在拆分試劑存在下進(jìn)行結(jié)晶，或采用例如手性HPLC柱的色譜法實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的化合物中可可能存在許多烯烴的立體異構(gòu)體，C＝N雙鍵等等，且所有此類穩(wěn)定的異構(gòu)體都是本發(fā)明所預(yù)期的。本發(fā)明化合物的順式和反式立體異構(gòu)體在本發(fā)明中所有描述并可作為異構(gòu)體的混合物或作為單獨(dú)的異構(gòu)體形式分離出來。除非特別指明特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，所有結(jié)構(gòu)的手性(對映的或非對映的)和外消旋形式，以及所有的立體異構(gòu)體形式都是明確預(yù)期的。
當(dāng)化合物的任何構(gòu)成或通式中的任何變量出現(xiàn)多次時，其每一次出現(xiàn)時的定義與每一其它次出現(xiàn)時的定義無關(guān)。因此，例如當(dāng)某一基團(tuán)被0到3個R*所取代時(其中R*表示任何變量基團(tuán)，例如R)，則所述的基團(tuán)可任選被最多3個R*基團(tuán)所取代，每次出現(xiàn)的R*獨(dú)立地選自R*基團(tuán)的定義。此外，只有當(dāng)聯(lián)合的結(jié)果帶來穩(wěn)定化合物時，此類取代基和/或變量的聯(lián)合才是被允許的。
當(dāng)說明任何基團(tuán)，例如芳基，雜芳基，碳環(huán)基，雜環(huán)基，或單環(huán)或雙環(huán)“被一個或多個取代基所取代”時，該基團(tuán)可包含1到不超出取代基中原子的化合價(jià)可允許的最大數(shù)目的取代基。優(yōu)選此類基團(tuán)被1到4個取代基所取代，更優(yōu)選此類基團(tuán)被1到3個取代基所取代。優(yōu)選此類基團(tuán)不被超過一個的氧基取代基所取代。
不位于兩個字母或符號之間的段橫線“-”表明了取代基的連接點(diǎn)。例如-C(＝O)NH2是通過碳原子進(jìn)行連接。
本發(fā)明中所采用的“烷基”包括支化或直鏈的飽和脂肪族烴基，其具有特定的碳原子數(shù)。因此，本發(fā)明中的術(shù)語C1-C6烷基包括由1-6個碳原子組成的烷基。當(dāng)本發(fā)明中C1-Cn烷基與其它基團(tuán)聯(lián)用時，例如芳基C1-C4烷基，本例中稱為芳基的所述基團(tuán)通過具有特定數(shù)目碳原子(本例中為1到4個碳原子)的烷基鏈連接。烷基的例子包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基以及仲戊基。優(yōu)選烷基為C1-C6烷基和C1-C4烷基。
“鏈烯基”包括直鏈或支化構(gòu)象的烴基鏈，其在沿鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)含有一個或多個不飽和碳-碳鍵，例如乙烯基和丙烯基。
“鏈炔基”包括直鏈或支化構(gòu)象的烴基鏈，其在沿鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)含有一個或多個不飽和碳-碳叁鍵，例如乙炔基和丙炔基。
“烷氧基”代表由氧橋連接的上述具有指定數(shù)目碳原子的烷基基團(tuán)。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，2-丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，正己氧基，2-己氧基，3-己氧基和3-甲基戊氧基。
“烷?；贝硗ㄟ^?；鶚蜻B接的上述具有指定數(shù)目碳原子的烷基基團(tuán)。
“烷氧基羰基”是指下式的基團(tuán) 本發(fā)明中術(shù)語“單和“二-烷基氨基”包括仲(單烷基氨基)或叔烷基氨基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)如上定義且具有指定數(shù)目的碳原子。烷基氨基基團(tuán)的連接點(diǎn)在氮上。單-和二-烷基氨基的實(shí)例包括乙基氨基，二甲基氨基，甲基-丙基氨基。術(shù)語“單-和“二-烷基氨基烷基”是指被上述單-或二-烷基氨基基團(tuán)所取代的上述烷基基團(tuán)。術(shù)語“單-和二-烷基氨基羰基”是指通過羰基橋連接的單-或二-烷基氨基基團(tuán)。
本發(fā)明中術(shù)語“氨基烷基”是指末端被NH2所取代的烷基基團(tuán)，如3-丙基氨基基團(tuán)。
本發(fā)明中術(shù)語“烷基亞磺?；卑切┚哂幸粋€或多個亞砜(SO)連接基團(tuán)和通常具有1到約8個碳原子，更通常具有1到約6個碳原子的基團(tuán)。
本發(fā)明中術(shù)語“烷基磺?；卑切┚哂幸粋€或多個磺酰基(SO2)連接基團(tuán)和典型具有1到8個碳原子，更典型具有1到6個碳原子的基團(tuán)。
本發(fā)明中術(shù)語“烷硫基”包括那些具有一個或多個硫醚連接基和優(yōu)選具有1到8個碳原子，更通常具有1到約6個碳原子的基團(tuán)。
本發(fā)明中術(shù)語“芳基”是指在芳香環(huán)上只包含碳原子的芳香基團(tuán)。此類芳香基團(tuán)可進(jìn)一步被碳或非-碳原子或基團(tuán)所取代。典型的芳基包括1到3個單獨(dú)的，稠合的或懸垂的(pendant)環(huán)，具有6到約18個環(huán)原子，而環(huán)原子中不存在雜原子。特別優(yōu)選的芳基包括苯基，萘基如1-萘基和2-萘基，以及聯(lián)苯基。
“酰胺基(carboxamido)”是指式-C(＝O)NH2的基團(tuán)。
“環(huán)烷基”包括具有特定數(shù)目碳原子，通常是具有3到約8個碳原子的飽和烴環(huán)。優(yōu)選的環(huán)烷基基團(tuán)具有3到7個環(huán)原子。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或環(huán)己基以及橋化或籠化的飽和環(huán)基團(tuán)，例如降莰烷或金剛烷等等。
術(shù)語“(環(huán)烷基)烷基”中，環(huán)烷基和烷基的定義如上，且連接點(diǎn)在烷基上。這一術(shù)語包括但不限于環(huán)丙基甲基，環(huán)己基甲基和環(huán)己基甲基。類似地，術(shù)語“(環(huán)烷基)烷氧基”中，環(huán)烷基和烷基的定義如上，且連接點(diǎn)在烷氧基的氧原子上。術(shù)語“環(huán)烷基氧基”是指通過氧橋連接的如上定義的環(huán)烷基基團(tuán)。
“鹵代烷基”包括被1個或多個鹵原子取代的具有特定碳原子數(shù)的直鏈或枝化的飽和脂肪烴基。鹵代烷基的例子包括但不限于三氟甲基，二氟甲基，2-氟乙基以及五-氟乙基。
“鹵代烷氧基”指通過氧橋連接的如上定義的鹵代烷基。
本發(fā)明中“鹵代”或“鹵素”是指氟，氯，溴或碘。
本發(fā)明中術(shù)語“雜芳基”是指穩(wěn)定的5-員或7-員單環(huán)或雙環(huán)或7-到10-員的雙環(huán)雜環(huán)，其中包括了含有1到4個選自N，O，S的雜原子而其它環(huán)原子為碳的至少一個芳香環(huán)。當(dāng)雜芳基中S和O原子的總數(shù)超過1時，應(yīng)該理解這些雜原子彼此并不相連。優(yōu)選雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1，2或3，更通常不超過1或2。特別優(yōu)選芳香雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1。
優(yōu)選的雜芳基包括咪唑基，吡咯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，噻唑基，嘧啶基，以及噻吩基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指包括從1到約3個選自N，O或S的雜原子，而其余環(huán)原子均為碳的飽和環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)烷基具有3到8個環(huán)原子，更通常具有5到7個環(huán)原子。雜環(huán)烷基的例子包括嗎啉基，哌嗪基，以及吡咯烷基。
本發(fā)明中術(shù)語“雜環(huán)基團(tuán)”表示包括具有至少一個選自N，O或S的原子而其余環(huán)原子均為碳的3到7員的飽和，部分飽和或芳香單環(huán)基團(tuán)。氮或硫雜原子可優(yōu)選被氧化。雜環(huán)可與懸于任何形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子的基團(tuán)相連接。如果獲得的化合物為穩(wěn)定穩(wěn)定化合物，則本發(fā)明中的雜環(huán)可在碳或氮上進(jìn)行取代。優(yōu)選雜環(huán)基團(tuán)中雜原子的總數(shù)不超過4，且S和O原子的總數(shù)不超過2，更優(yōu)選不超過1。
雜芳基和雜環(huán)基的其它例子包括但不限于嘧啶基，吡啶基，喹啉基，苯并噻吩基，吲哚基，噠嗪基，吡嗪基(pyazinyl)，異吲哚基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，咪唑基，異噁唑基，吡唑基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，中氮茚基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并異噁唑基，二氫-苯并二8-羥基喹啉基基，呋喃基，吡咯基，噁二唑基，噻重氮基(thiadiazoyl)，三唑基，四唑基，噁唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，異噻唑基，1，5二氮雜萘基，肉啉基，咔唑基，β-咔啉基，異苯并二氫吡喃基，苯并二氫吡喃-4-酮基，苯并二氫吡喃基，四氫異喹啉基，異二氫氮雜茚基，異苯并四氫呋喃基，異苯并四氫噻吩基，異苯并噻吩基，苯并噁唑基，吡啶并吡啶基，苯并四氫呋喃基，苯并四氫噻吩基，嘌呤基，苯并間二氧雜環(huán)二烯基(benzodioxolyl)，三嗪基，酚噁嗪基，吩噻嗪基，蝶啶基(pteridinyl)，苯并噻唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，二氫苯并異噁嗪基，苯并異噁嗪基，苯并噁嗪基，二氫苯并異噻嗪基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并吡喃酮基(coumarinyl)，異苯并吡喃酮基(isocoumarinyl)，苯并二氫吡喃基，四氫喹啉基，二氫喹啉基，二氫喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)，二氫異喹啉酮基(dihydroisoquinolinonyl)，二氫苯并吡喃酮基(dihydrocoumarinyl)，二氫異苯并吡喃酮基(dihydroisocoumarinyl)，異吲哚酮基(isoindolinonyl)，苯并二噁烷基，苯并噁唑啉基，吡咯基N-氧化物，嘧啶基N-氧化物，噠嗪基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，喹啉基N-氧化物，吲哚基N-氧化物，二氫吲哚基N-氧化物，異喹啉基N-氧化物，喹唑啉基N-氧化物，喹喔啉基N-氧化物，2，3-二氮雜萘基N-氧化物，咪唑基N-氧化物，異噁唑基N-氧化物，噁唑基N-氧化物，噻唑基N-氧化物，中氮茚基N-氧化物，吲唑基N-氧化物，苯并噻唑基N-氧化物，苯并咪唑基N-氧化物，吡咯基N-氧化物，噁二唑基N-氧化物，噻重氮基N-氧化物，三唑基N-氧化物，四唑基N-氧化物，苯并噻喃基S-氧化物，以及苯并吡喃S，S-二氧化物。
術(shù)語“氧基”是指羰基基團(tuán)。當(dāng)氧基作為取代基出現(xiàn)時，不能超出被取代位置的允許化合價(jià)。
GABA受體配體本發(fā)明包括通式I(如上所示)的某些化合物和藥學(xué)上可接受的鹽，其中的變量如R1，R3，R3，R4，Q和W定義如下R1，R2，R3，R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C3-C8)環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，N(R10)(R11)，羥基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷?；?，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基亞磺?；?，(C1-C6)烷硫基，單-和二(C1-C6)烷基氨基羰基，3-到8-員雜環(huán)烷基，芳基，以及雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2，3或4個獨(dú)立選自R20的基團(tuán)所取代；(iii)下式的基團(tuán) 其中G為(C1-C6)烷基，-O-，-C(＝O)，或-CH2-C(＝O)，以及RA為3-到8-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2，3或4個R20所取代；
(iv)下式的基團(tuán) 其中J為N，CH或C-(C1-C6)烷基，且RB和RC分別獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，3-到8-員雜環(huán)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷?；?-到8-員雜芳基，以及單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷基的取代基所取代；或RB和RC以及它們所連接的原子一起形成4-或10-員的單環(huán)或雙環(huán)，環(huán)中包括a)0，1，2或3個雙鍵；以及(b)0，1，2或3個氧基，O，S，SO，SO2，或N-RD，其中RD為(1)氫；或(2)Ar1，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，3-到8-員雜環(huán)烷基，或Ar1(C1-C6)烷基；Ar1為芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基的取代基所取代；以及(v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)n)NRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，HC＝N-OH，-HC＝N((C1-C6)烷氧基)，-HC＝N((C1-C6)烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)nRE，以及-NRES(O)nRF，其中n為0，1或2；每次出現(xiàn)的RE和RF獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，3-到8-員雜環(huán)烷基，(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，芳基，以及3-到8-員雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
R5代表(i)氫，鹵素或氰基；(ii)(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，或包括1到3個雙鍵和/或1到3個叁鍵的前述基團(tuán)的類似物，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自R30的取代基所取代；或(iii)3-到8-員的芳基，3-到8-員的芳基(C1-C4)烷基，3-到8-員的雜芳基，或3-到8-員的雜芳基(C1-C4)烷基，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自鹵代(C1-C6)烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或單-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，雜環(huán)(C1-C4)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代。
R10和R11獨(dú)立地選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷?；约皢魏投?C1-C6)烷基氨基烷基。
每次出現(xiàn)的R20獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或單-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
每次出現(xiàn)的R30獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或單-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，3-到8-員的雜環(huán)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
Q代表-C(R6)(R7)，-N((C1-C6)烷基)-或氧，其中R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟或(C1-C6)烷基；條件是當(dāng)X2為氮時，Q不是氧。
每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自鹵素，氨基，C1-C6烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-員的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被一個或多個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)所取代。
每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地選自C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基(C1-C4烷基)，以及3-到7-員碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被一個或多個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基團(tuán)所取代。
W代表3-到8-員的芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基團(tuán)所取代，其中m為0，1或2。
此類化合物優(yōu)選為通式III的化合物。未在通式III特別定義的變量如R5具有其在通式I中的值。
本發(fā)明進(jìn)一步包括通式IV的化合物及其鹽 通式IV其中X3和X4獨(dú)立地選自CH，CR，N，O，S，NH，以及N(C1-C6)烷基，條件是X1，X2，X3和X4中的至少一個為CH或CR。
通式IV中每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自鹵素，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧酰氨基，以及3-到7-員的碳環(huán)或雜環(huán)基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，(C1-C4)烷基和-O(C1-C4)烷基的基團(tuán)所取代。
通式IV中的其余變量，如Z1-Z6，R5和Q與通式III化合物中定義相同。
本發(fā)明包括通式IV的化合物和鹽，其中Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，Z4是氮；Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是氮，Z4是CR4；Z1是CR1，Z2是氮，Z3是CR3，Z4是CR4；或其中Z1是氮，Z2是CR2，Z3是CR3；Z4是CR4；本發(fā)明包括通式IV的化合物和鹽，其中X2是碳，Q是氧。本發(fā)明也包括其中X2為碳原子，而Q為-NH-，或-N(C1-C6)烷基-的通式IV化合物及其鹽。本發(fā)明進(jìn)一步包括其中Q為C(R6)(R7)的通式IV化合物及其鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及表I所示的通式V-通式XIV的化合物。通式V-通式XIV中的變量，如Z1-Z6，Q，W，R和R’具有其在通式III中的定義。在通式V-通式X和通式XII-通式XIV的某些優(yōu)選化合物中，這些變量具有其在通式IV中的定義。
表1
本發(fā)明包括其中Q為C(R6)(R7)的通式V-XIV的化合物及其鹽。
本發(fā)明也涉及通式V-XIV的化合物，其中Q為C(R6)(R7)，R獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到3個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，C1-C4烷基和-C1-C4烷氧基的基團(tuán)所取代；且每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地選自C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，或C3-C8環(huán)烷基(C1-C4烷基)。
R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，3-到8-員雜環(huán)烷基，3-到8-員雜芳基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；(iii)下式的基團(tuán) 其中RA為5-到7-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代。
本發(fā)明這些實(shí)施方式中的R5代表氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基(thiophenyl)，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基。
R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟或(C1-C6)烷基。
W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。R30具有其在通式III中的定義。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及表II所示的通式XV-通式XXIV的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。通式XV-通式XXIV中的變量具有其在通式IV中的定義。
表II
優(yōu)選的通式XV-通式XXIV化合物為其中Q為C(R6)(R7)的化合物。
其他優(yōu)選的通式XV-XXIV的化合物和鹽為其中Q為為C(R6)(R7)的化合物，且R獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，以及鹵代(C1-C6)烷氧基，和(ii)苯基和吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到3個獨(dú)立選自鹵素，羥基，(C1-C4)烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代。
本發(fā)明這些實(shí)施方式中的R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，3-到8-員雜環(huán)烷基，3-到8-員雜芳基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基取代；(iii)下式的基團(tuán)
其中RA為5-到7-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代。R5代表氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基。優(yōu)選R5代表氫，鹵素或(C1-C6)烷基。
R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟或(C1-C6)烷基。
W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。優(yōu)選W代表苯基，2-噻唑基，或2-吡啶基，其中的每一個未被取代或被1-4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。R30具有其在通式III中的定義。
本發(fā)明還包括通式V-通式XXIV的化合物，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
本發(fā)明包括通式I和通式II的化合物，其中下式的基團(tuán) 代表咪唑基或吡咯基，其中的每一個在每一個碳原子上可為未取代或被R所取代，在每個氮上未被取代或能被R’所取代，其中R，R’和W定義如上。
此外本發(fā)明包括通式V-通式XXIV的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，C1-C2鹵代烷基，C1-C2鹵代烷氧基，C1-C6烷基，羥基C1-C6烷基，以及C1-C6烷氧基。優(yōu)選R1和R4獨(dú)立地選自氫，乙基，甲基，甲氧基，和1-羥基-乙基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括通式V-通式XXIV的化合物，其中R1和R4都為氫。
對于通式V-XXIV的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選的R2包括氫，氰基，鹵素，C1-C2鹵代烷基，C1-C2鹵代烷氧基，C1-C6烷基，羥基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，以及雜環(huán)烷基。對于通式V-通式XXIV的化合物，特別優(yōu)選的R2包括氫，氰基，溴，氯，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲氧基，和吡咯烷基。
對于通式V-XXIV的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，在某個實(shí)施方案中R3選自氫，氰基，鹵素，C1-C2鹵代烷基，C1-C2鹵代烷氧基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，被羥基取代的C2-C6鏈炔基，單-或二-C2-C6烷基氨基，C1-C3烷?；u基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，被羥基取代的C1-C6烷氧基，雜芳基，雜環(huán)烷基和任選被一個或多個鹵素，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，和C1-C2鹵代烷基所取代的苯基。本發(fā)明特別包括通式V-XXIV的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3選自氫，氯，氟，溴，甲基，甲基氨基，二甲基氨基，1，3，4-噁二唑基，噻吩基，1，3-噻唑基，吡啶基，乙?；?，三氟甲基，3-羥基-3-甲基丁氧基，2-羥基-2-甲基-3-丁烯基，苯基，甲苯基，甲氧基苯基，和三氟甲基苯基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式V-XXIV的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽中，R3選自氫，C1-C6烷基，乙?；?，氰基和三氟甲基。
本發(fā)明特別包括其中R5為乙基或丙基的通式V-XXIV的化合物和其鹽。
對于通式V-通式XXIV的化合物和其鹽，W優(yōu)選包括苯基，噻唑基，吡啶基和嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自鹵素，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基和C1-C2鹵代烷基的基團(tuán)所取代。本發(fā)明特別包括其中W選自噻唑基，嘧啶基，苯基，2-吡啶基，3-氟苯基和3-氟-2-吡啶基的通式V-XXIV的化合物和其鹽。
作為附加的實(shí)施方式，本發(fā)明包括通式II(如上所示)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C7環(huán)烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，和氨基(C1-C6)烷基。
本發(fā)明的這一實(shí)施方式中，R5代表(i)氫，鹵素，氰基，或鹵代烷基；(ii)(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，其中的每一個包括0到3個雙鍵和/或0到3個叁鍵，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立地選自R30的基團(tuán)所取代；或(iii)芳基，芳基(C1-C4)烷基，3-到8-員的雜芳基，或3-到8-員的雜芳基(C1-C4)烷基，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或單-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，雜環(huán)(C1-C4)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
Q代表-C(R6)(R7)，N(C1-C6)(烷基)或氧，其中R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟或(C1-C6)烷基；條件是當(dāng)X2是氮時，Q不是氧。
R10和R11獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷?；?，以及單-或二-(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
每次出現(xiàn)的R30獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或單-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，3-到8-員的雜環(huán)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自鹵素，氨基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-員的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)所取代。
每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地選自C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基(C1-C4烷基)，以及3-到7-員碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)所取代。
W代表3-到8-員的芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基團(tuán)所取代，其中m是0，1或2。RE具有通式II中的定義。此類化合物被稱為是通式XV的化合物。
本發(fā)明包括通式XVI的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
通式XVI這種實(shí)施方式中，R5代表氫，鹵素，或(C1-C6)烷基，以及R6和R7獨(dú)立地代表氫或(C1-C6)烷基。通式XVI中的其它變量，如R1和R2具有其在通式XVI中的定義。
一些優(yōu)選的通式XVI的化合物和其鹽是那些化合物，這些化合物中的W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立地選自R30的基團(tuán)所取代。
其它優(yōu)選的通式XVI的化合物和其鹽為那些化合物，這些化合物中的W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代，且R1和R2獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，雜環(huán)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
本發(fā)明涉及雜芳基取代的稠合雙環(huán)雜芳基化合物，例如雜芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并噠嗪(imidazopyridizine)，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑，其中優(yōu)選的例子以高親和力與GABAA受體，包括人類GABAA受體的苯并二氮卓位點(diǎn)相結(jié)合?？刹捎脴?biāo)準(zhǔn)的GABAA受體放射性配體結(jié)合試驗(yàn)例如實(shí)施例17中給出的試驗(yàn)來測定通式I和通式II化合物對GABAA受體的親和力。在GABAA受體放射性配體結(jié)合試驗(yàn)例如實(shí)施例17中給出的試驗(yàn)中，優(yōu)選的通式I和/或通式II化合物所表現(xiàn)出的Ki值小于1微摩爾，或在此類試驗(yàn)中更優(yōu)選小于100nM或最優(yōu)選小于10nM。以高選擇性與GABAA受體，包括人類GABAA受體相結(jié)合的優(yōu)選苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物，也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。不希望受限于任何特定的理論，相信通式I和通式II的化合物與苯并二氮卓位點(diǎn)的相互作用使得這些化合物具有藥學(xué)效用。
本發(fā)明進(jìn)一步包括對需要此類治療的患者采用以足以改變CNS疾病癥狀本發(fā)明的化合物的量進(jìn)行治療的方法。對特定的受體亞型表現(xiàn)出激動劑或反向激動劑活性的通式I和/或通式II化合物對治療某些CNS疾病特別有用。例如，在α2β3γ2和α3β3γ2受體亞型中用作激動劑的通式I和/或通式II化合物對治療焦慮性疾病如恐慌病，強(qiáng)迫癥和廣義的焦慮癥；壓力癥(stress disorder)包括創(chuàng)傷后壓力癥(post-traumatic stress)和急性壓力癥(acute stress disorders)是有用的。在α2β3γ2和α3β3γ2受體亞型激動劑的通式I和/或通式II化合物對治療抑郁性或躁郁癥(bipolar)，以及治療睡眠失調(diào)也有作用。在α5β3γ2受體亞型或α1β2γ2和α5β3γ2受體亞型中用作反向激動劑的本發(fā)明化合物對，包括由唐氏綜合癥(Down Syndrome)引起的認(rèn)知性疾病，神經(jīng)退化疾病如阿爾茨海默氏疾病(Alzheimer’s disease)和帕金森氏疾病，以及與中風(fēng)相關(guān)的癡呆癥的治療是有用的。在α5β3γ2受體亞型中用作反向激動劑的本發(fā)明化合物通過提高記憶力受損的患者的記憶力，特別是短期記憶力，從而對治療認(rèn)知性疾病特別有用。用作α1β2γ2受體亞型激動劑的本發(fā)明化合物對治療痙攣性疾病如癲癇癥是有用的。用作苯并二氮卓位點(diǎn)的激動劑的本發(fā)明化合物對逆轉(zhuǎn)苯并二氮卓過量的作用以及對治療毒癮和酒癮都是有用的。
采用本發(fā)明的化合物和組合物可治療的疾病和/或病癥包括抑郁癥類疾病，如抑郁癥，非典型抑郁癥，躁郁癥，躁郁癥的抑郁階段。
焦慮癥類疾病，如普通的焦慮癥(GAD)，廣場恐怖癥，恐慌癥，+/-廣場恐怖癥，社交恐懼癥，特定恐懼癥，創(chuàng)傷后壓力癥，強(qiáng)迫癥(OCD)，精神抑郁癥，帶有情緒紊亂和焦慮的適應(yīng)障礙癥，分離性焦慮障礙，預(yù)期焦慮急性壓力癥，適應(yīng)癥，躁郁循環(huán)性精神病。
睡眠失調(diào)類疾病，如睡眠失調(diào)，包括原發(fā)性失眠(primary insomnia)，晝夜節(jié)律睡眠失調(diào)，睡眠障礙NOS，包括夢魘癥的深睡眠癥，睡眠驚恐癥，抑郁癥和/或焦慮癥或其它精神性疾病的繼發(fā)性睡眠失調(diào)，物質(zhì)誘導(dǎo)性睡眠失調(diào)(substance induced sleep disorder)。
智能損傷類疾病，如智能損傷，記憶力損傷，短期記憶力損傷，阿爾茨海默氏疾病，帕金森氏疾病，輕度智能損傷(MCI)，與年齡相關(guān)的智能功能減退(ARCD)，中風(fēng)，創(chuàng)傷性腦損傷，與AIDS相關(guān)的癡呆癥，以及與抑郁，焦慮或精神病相關(guān)的癡呆癥。
注意力匱乏性紊亂類疾病，如注意力匱乏性紊亂(ADD)，以及注意力缺乏及多動癥(ADHD)。
語言障礙類疾病，如口吃，包括肌群運(yùn)動抽動(motor tic)，陣攣性口吃，流利障礙(dysfluency)，言談阻滯(speech blockage)，構(gòu)音障礙，妥瑞氏癥候(Tourete′s dyndrome)或痙語(logospasm)。
精神病，如精神分裂癥，幻想病。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包括本發(fā)明的一種或多種化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，該藥物組合物用于治療與GABAA受體調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病，如通過GABAA受體調(diào)節(jié)治療焦慮癥，抑郁癥，睡眠失調(diào)或智能損傷。藥物組合物包括包裝的藥物組合物，其包括裝有治療有效量的如前所述的至少一種GABAA受體調(diào)節(jié)子的包裝盒，以及說明書(如標(biāo)簽)，該說明書說明了所裝的GABAA受體配體用于治療響應(yīng)病人的GABAA受體調(diào)節(jié)的疾病。
在另一方面，本發(fā)明提供了增強(qiáng)其他CNS活性化合物作用的方法，包括采用有效量的本發(fā)明化合物和其它CNS活性化合物一起進(jìn)行聯(lián)合給藥。此類CNS活性化合物包括但不限于以下化合物治療焦慮癥的血清素受體(如5-HT1A)激動劑和拮抗劑；治療焦慮癥和抑郁癥的神經(jīng)激肽受體拮抗劑或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體(CRF1)拮抗劑；治療睡眠失調(diào)的褪黑激素受體激動劑；以及治療神經(jīng)退化疾病如阿爾茨海默氏癡呆癥的煙堿激動劑，毒蕈堿試劑，乙酰膽堿脂酶抑制劑和多巴胺受體激動劑。特別地，本發(fā)明提供了增強(qiáng)選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)的抗抑郁活性的方法，該方法通過采用有效量的本發(fā)明GABA激動劑化合物和SSRI一起聯(lián)合給藥，從而。
可采用類似于Da-Rocha等人，J.Psychopharmacology(1997)11(3)211-218；Smith，et al.，Am.J.Psychiatry(1998)155(10)1339-45；或Le等人，Alcohol and Alcoholism(1996)31 Suppl.127-132中所公開的方式聯(lián)合給藥。也可參見PCT國際公布號為WO99/47142，WO99/47171和WO99/47131的文獻(xiàn)所討論的，即采用GABAA受體配體3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪(phthalzine)與煙堿激動劑，毒蕈堿激動劑，以及乙酰膽堿脂酶抑制劑一起聯(lián)合給藥。也請參見PCT國際公布號為WO99/37303的文獻(xiàn)中的討論，即采用一類GABAA受體配體1，2，4-三唑并[3，4-b]噠嗪與SSRIs一起聯(lián)合給藥。
本發(fā)明還涉及抑制苯并二氮卓化合物如Ro15-1788(氟馬西尼(flumazenil))或GABA與GABAA受體相結(jié)合的方法，該方法包括使含有本發(fā)明化合物的溶液和表達(dá)GABAA受體的細(xì)胞相接觸，其中化合物的濃度足以抑制苯并二氮卓或GABA在體外與GABAA受體相結(jié)合。該方法包括抑制苯并二氮卓化合物或GABA在體內(nèi)與GABAA受體相結(jié)合，如對患者給與一定量的通式I或通式II的化合物，所述的量足以抑制苯并二氮卓化合物或GABA在體外與GABAA受體相結(jié)合。在一種實(shí)施方式中，此類方法用于治療苯并二氮卓藥物過量。通過實(shí)施例17所述的GABAA受體結(jié)合試驗(yàn)，可容易地確定足以抑制苯并二氮卓化合物與GABAA受體相結(jié)合的化合物的量。用于測定體外結(jié)合的GABAA受體可從多種來源得到，如從大鼠皮層制劑，或從表達(dá)克隆的人體GABAA受體的細(xì)胞中獲得。
本發(fā)明還涉及改變信號-轉(zhuǎn)換活性的方法，特別是GABAA受體的氯離子傳導(dǎo)性的方法，所述的方法包括使表達(dá)此類受體的細(xì)胞曝露于有效量的本發(fā)明化合物中。該方法包括改變體內(nèi)GABAA受體的信號轉(zhuǎn)換活性，例如，對患者給予一定量的通式I或通式II的化合物，所述的量足以改變體外GABAA受體的信號轉(zhuǎn)換活性。足以改變GABAA受體的信號轉(zhuǎn)換活性的量可由GABAA受體信號轉(zhuǎn)換試驗(yàn)確定，例如實(shí)施例18中所述的試驗(yàn)。在體內(nèi)表達(dá)GABAA受體的細(xì)胞可以但不限于是神經(jīng)細(xì)胞或腦細(xì)胞。通過與含有化合物的體液相接觸，例如通過與腦脊髓液相接觸，可使此類細(xì)胞與本發(fā)明的化合物相接觸。當(dāng)表達(dá)GABAA受體的細(xì)胞和本發(fā)明的化合物在GABA的存在下相接觸時，體外GABAA受體的信號轉(zhuǎn)換活性的變化可通過此類細(xì)胞的電生理學(xué)的可檢測性改變來確定。
可采用細(xì)胞內(nèi)記錄法或膜片鉗(patch-clamp)記錄法對細(xì)胞的電生理學(xué)變化進(jìn)行量化測量。進(jìn)行本發(fā)明化合物給藥后的動物在行為方面發(fā)生的可重現(xiàn)性變化，這表明表達(dá)GABAA受體的動物細(xì)胞的電生理學(xué)發(fā)生了變化。
本發(fā)明提供的GABAA受體和其受標(biāo)記的衍生物也可用作測定有效藥物與GABAA受體相結(jié)合能力的標(biāo)準(zhǔn)和試劑。本發(fā)明提供的GABAA受體配體的放射性標(biāo)記衍生物也可用作正電子發(fā)射斷層成像(PET)造影或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)的放射性示蹤劑。
更特別的是，本發(fā)明的化合物可用于證明細(xì)胞或組織樣品中存在GABAA受體。通過制備較多的比較(matched)細(xì)胞或組織樣品，其中的至少一個制備成試驗(yàn)樣品，至少一個制備成對照樣品。在允許RO15-1788與GABAA受體相結(jié)合的條件下，使以前未與任何本發(fā)明的化合物或鹽接觸過的至少一個比較細(xì)胞或組織樣品與第一個實(shí)測過的摩爾濃度下的試驗(yàn)溶液相接觸，從而制備試驗(yàn)樣品，所述的試驗(yàn)溶液包括所選化合物或鹽的可檢測性標(biāo)記的制劑。對照樣品采用與試驗(yàn)樣品相同的方式制備，也包括摩爾濃度更大的、相同化合物或鹽的未標(biāo)記制劑。
然后洗滌試驗(yàn)樣品和對照樣品，以除去未結(jié)合的可檢測性標(biāo)記化合物。然后測定其余發(fā)生了結(jié)合的可檢測性標(biāo)記化合物的量，并比較試驗(yàn)樣品和對照樣品中可檢測性標(biāo)記化合物的量。比較結(jié)果表明在至少一個洗滌過的試驗(yàn)樣品中檢測到的可檢測性標(biāo)記量比任何對照組中的可檢測性標(biāo)記量大得多，這說明該試驗(yàn)樣品中存在GABAA受體。
該方法中采用的可檢測性標(biāo)記化合物可通過放射性標(biāo)記物進(jìn)行標(biāo)記，或是通過熒光標(biāo)記物進(jìn)行直接或間接的標(biāo)記。當(dāng)該方法中采用組織切片且對可檢測性標(biāo)記化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記時，通過放射自顯影產(chǎn)生放射自顯影譜，可檢測到結(jié)合的標(biāo)記化合物。試驗(yàn)樣品或?qū)φ諛悠分械目蓹z測性標(biāo)記可通過分析放射自顯影譜并比較放射自顯影譜的曝露密度而測定。
藥物組合物通式I化合物可采用口服，局部，腸胃外，吸入或噴射或直腸方式以劑量單位制劑的形式給藥，所述的制劑含有常規(guī)的無毒性、藥學(xué)上可接受的載體，輔劑和賦形劑。特別優(yōu)選藥丸，膠囊，酏劑，糖漿，糖淀，錠劑等口服給藥形式。本發(fā)明中的術(shù)語“腸胃外”包括皮下注射，真皮內(nèi)，血管內(nèi)(如靜脈內(nèi))，肌內(nèi)，脊柱，鞘內(nèi)注射或類似的注射或輸注技術(shù)。此外，本發(fā)明提供了包括通式I的化合物和/或通式II的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。含有通式I或通式II的一種或多種化合物可與一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或輔劑以及需要時與其他任何活性成分相聯(lián)合。包括通式I和/或通式II的化合物的藥物組合物可為適于口服的形式，如作為片劑，錠劑，糖淀，水性或油性的懸浮液，分散粉末或顆粒，硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。
用于口服的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域制備藥物組合物的公知方法制備，且此類組合物可包括選自甜味劑，調(diào)味劑，著色劑和防腐劑的一種或多種試劑，以提供藥學(xué)上優(yōu)雅和美味的制劑。片劑包括活性成分，該活性成分與適合于制造片劑的藥學(xué)上可接受的非毒性賦形劑相混合。這些賦形劑可為惰性稀釋劑如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑如淀粉，明膠或阿拉伯樹膠，以及潤滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可不被包衣，也可采用現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并因此提供長時間的持續(xù)作用。例如，可采用延時材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制劑也可為硬明膠膠囊，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土相混合；或?yàn)檐浢髂z膠囊，其中的活性成分與水或油介質(zhì)如花生油，液體石蠟或橄欖油相混合。
水性懸浮液包括活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)與適于制造水性懸浮液的合適賦形劑預(yù)混。此類賦形劑為懸浮劑如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，氫化丙基甲基纖維素，褐藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃芪膠和阿拉伯樹膠；分散劑和潤濕劑可為天然存在的磷脂如卵磷脂，或氧化烯烴和脂肪酸的縮合產(chǎn)物如硬脂酸聚氧化乙烯酯，或氧化乙烯和長鏈脂肪族醇的縮合產(chǎn)物如十七碳乙烯氧化鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯和從脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或氧化乙烯和脂肪酸與己糖醇酐的部分酯縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。水性懸浮液也可包括一種或幾種防腐劑如p-羥基苯甲酸乙酯或n-丙酯，一種或多種防腐劑，一種或多種調(diào)味劑，以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
可通過在植物油，如落花生油，橄欖油，芝麻油或棉籽油，或在礦物油如液體石蠟中懸浮活性成分，從而制備得到油性懸浮液。該油性懸浮液可包括增稠劑如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇。也可添加如上所述的甜味劑和調(diào)味劑以獲得美味的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來保存。
適于通過添加水而制備水性懸浮液的分散粉末和顆粒使活性成分與分散劑或潤濕劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑預(yù)混。合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑的舉例如上所述。也可含有其他的賦形劑如甜味劑，調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油的乳液形式。油相可以為植物油，例如橄欖油或花生油；或者為礦物油，如液體石蠟；或者為它們的混合物。合適的乳化劑可為天然存在的樹膠，如阿拉伯樹膠或黃芪膠；天然存在的磷脂如大豆磷脂，卵磷脂；從脂肪酸和己糖醇，酸酐衍生的酯或部分酯，如山梨聚糖單油酸酯；以及所述部分酯和氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳液還可包括甜味劑和調(diào)味劑。
可用甜味劑如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖制成糖漿和酏劑。此類制劑也可包括緩和藥，防腐劑和調(diào)味劑以及著色劑。藥物組合物可為無菌注射水溶液或油質(zhì)的懸浮液。該懸浮液可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)采用前述的合適分散劑或潤濕劑和懸浮劑進(jìn)行制備。無菌的注射制劑也可為存在于無毒、且腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如為1，3-丁二醇中的溶液?？刹捎玫目山邮茌d體和溶劑例如有水，Ringer’s溶液和等壓氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)性油也可方便地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此可采用任何刺激性小的不揮發(fā)性油，包括合成的單-或二甘油酯。此外，在注射劑的制備中也可采用脂肪酸如油酸。
通式I的化合物也可以栓劑的形式給藥，例如采用藥物的直腸給藥形式?？赏ㄟ^在常溫下混合藥物和合適的非刺激性賦形劑制備得到該組合物，其中的賦形劑在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體，并因此在直腸中融化而釋放出藥物。此類材料有可可脂和聚乙二醇。
通式I的化合物存在于無菌介質(zhì)中并通過腸胃外形式給藥。該藥物可隨著所采用的載體和濃度的不同而懸浮或溶解于載體中。有利的是，輔劑如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑可溶解于載體中。
為對非人類的動物給藥，可將組合物添加到動物飼料或飲用水中。制備這些飼料和飲用水組合物非常方便，使動物隨著飲食一起攝入合適量的組合物。組合物作為添加到飼料和飲用水中的預(yù)混物存在也是很方便的。
采用從每天每公斤體重為約0.1mg到約140mg的劑量水平對上述的疾病進(jìn)行治療(每天每患者約0.5mg到約7g)。對于可與載體材料聯(lián)合形成單一劑型的活性成分，活性成分的量隨著被治療的主體和給藥的特定方式不同而有所變化。劑量單位形式中一般包含有約1mg到約500mg的活性成分。
劑量的給藥頻率可隨著所采用的化合物和被治療的特定疾病的不同而有所變化。然而，對于大多數(shù)疾病的治療，優(yōu)選每日4次或次數(shù)更少的劑量療法。對于治療焦慮、抑郁或智能損傷，特別優(yōu)選每天給藥1或2次。對于睡眠失調(diào)的治療，采用快速達(dá)到有效濃度的單次劑量。
應(yīng)該理解，對任何特殊患者的特定劑量水平取決于多種因素，包括所采用的特定化合物的活性，患者的年齡，體重，一般健康狀況，性別，胃口，給藥時間，給藥方式，以及排泄速度，藥物組合和進(jìn)行治療的特殊疾病的嚴(yán)重程度。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有某些藥理學(xué)性質(zhì)。此類性質(zhì)包括但不限于水溶液中的高溶解性(優(yōu)選500ng/ml或更大)，口服生物利用度，低毒性，低血清蛋白結(jié)合性，缺乏臨床上相關(guān)的EKG效應(yīng)，以及理想的體外和體內(nèi)半衰期。滲透血腦屏障對用于治療CNS疾病的化合物是必要的，而通常優(yōu)選用于治療外周(periphereal)疾病的低腦水平化合物。
可采用試驗(yàn)預(yù)測這些所期望的藥理學(xué)性質(zhì)。用于預(yù)測生物利用度的試驗(yàn)包括轉(zhuǎn)運(yùn)通過人類的腸細(xì)胞單層，包括Caco-2細(xì)胞單層。通過測定對培養(yǎng)肝細(xì)胞的毒性，可預(yù)測化合物的毒性。通過測定化合物以靜脈內(nèi)方式進(jìn)行給藥的試驗(yàn)動物中化合物的腦水平，可預(yù)測人體中化合物的血腦屏障滲透。
通過白蛋白結(jié)合試驗(yàn)，可預(yù)測血清蛋白的結(jié)合性。此類試驗(yàn)在Oravcova等的評論文章(Journal of Chromatography B(1996)volume 677，1-27頁)中有所描述。
化合物半衰期與化合物的劑量頻率成反比?；衔锏捏w外半衰期可通過如Kuhnz和Gieschen(Drug Metabolism and Disposition，(1998)volume 26，pages 1120-1127)中所描述的微粒體半衰期試驗(yàn)進(jìn)行預(yù)測。
實(shí)施例化合物的制備路線1-9中給出了本發(fā)明通式I到通式XXVI化合物制備方法的一般描述。隨后的反應(yīng)路線和實(shí)施例中使用了下列的縮寫AIBN-2，2’-偶氮二異丁腈DIBAL-H-氫化二異丁基鋁LDA-二異丙基氨基鋰NBS-N-溴化琥珀酰胺NCS-N-氯化琥珀酰胺THF-四氫呋喃反應(yīng)路線1 路線1展示了用于通式I的化合物制備中合成氯甲基或甲磺?；谆砗偷倪溥蚧衔锏穆肪€。步驟1涉及α-溴酮酯(bromoketoester)和2-氨基吡啶，2-氨基嘧啶，2-氨基吡嗪，4-氨基嘧啶，3-氨基吡嗪或其它合適的氨基雜芳基反應(yīng)以形成咪唑酸酯。所需的α-溴酮酯是由相應(yīng)的α-羥基酯和N-溴化琥珀酸酰亞胺(其中R”為烷基)在催化劑AIBN的存在下，于四氯化碳中反應(yīng)制備而得。當(dāng)Z1為氮時，從步驟1得到了同分異構(gòu)體的混合物。在步驟2中，采用氫化二異丁基鋁，氫化鋰鋁，或其它合適的還原劑將咪唑酸酯還原為相應(yīng)的醇。當(dāng)Z2或Z3是氮時，路線1中步驟2的產(chǎn)率通常較低。在稠和雜芳香環(huán)發(fā)生還原的情況下，通過水解咪唑酸酯，酸轉(zhuǎn)化為酰氯，以及用硼氫化鈉或其它合適的還原劑處理酰氯，完成咪唑酸酯到醇的轉(zhuǎn)化。在步驟3中，通過與亞磺酰氯或甲基磺酰氯反應(yīng)，醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酰酯或甲磺酰氯。R5為H的通式I化合物可通過如步驟2’所示的1，1’-二氯丙酮和合適的氨基雜芳基化合物的反應(yīng)制備而得。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到可改變路線1中的起始原料，試劑和反應(yīng)，以容易地獲得用于制備通式I化合物的多種中間體。
路線2 路線2說明了芳基和雜芳基咪唑的兩種合成路線，這兩種化合物是合成通式I和通式II的選擇的化合物的中間體。
在第一種路線中，用乙二醛和氫氧化銨處理芳基或雜芳基醛，以形成相應(yīng)的芳基或雜芳基咪唑。當(dāng)芳基或雜芳基醛到芳基或雜芳基咪唑的轉(zhuǎn)化率較低時，如在2-(1H-咪唑-2基)-噻唑的制備中，采用第二種路線，該路線涉及鈀(O)催化交叉-偶聯(lián)。在這種路線下，先用丁基鋰然后用氯化三正丁基錫處理甲氧基甲基保護(hù)的咪唑，得到相應(yīng)的2-(三-正丁基錫)-咪唑。對2-(三-正丁基錫)-咪唑的處理必須仔細(xì)，以避免發(fā)生分解。接下來與合適的芳基或雜芳基鹵化物(路線2中稱為ArX)進(jìn)行鈀(O)催化偶聯(lián)反應(yīng)，獲得相應(yīng)的2-芳基或2-雜芳基甲氧基甲基保護(hù)的咪唑。用酸除去甲氧基甲基保護(hù)基團(tuán)，得到預(yù)期的芳基或雜芳基咪唑，其用于制備通式I和通式II的化合物。
路線3 路線3提供了通過合適的氯甲基稠合的咪唑化合物和芳基或雜芳基咪唑進(jìn)行反應(yīng)，制備通式I化合物的路線。在步驟1中，氯甲基稠合的咪唑化合物和芳基或雜芳基咪唑在合適的堿存在的條件下反應(yīng)，得到通式I的化合物。合適的堿包括但不限于氫化鈉，碳酸鉀和碳酸銫。當(dāng)路線3中R5為H時，可采用步驟1’生成其中R5為Br或Cl的氯甲基稠合的咪唑化合物。步驟2’中所獲得的鹵代咪唑化合物與芳基或雜芳基咪唑進(jìn)行反應(yīng)，得到R5為Br或Cl的通式I化合物。在步驟3’中，通過鈀(O)存在下四甲基錫的作用，R5為Br的通式I化合物優(yōu)選轉(zhuǎn)化為R5為甲基的通式I化合物。步驟1’，2’和3’為制備其中Z2或Z3為氮，R5為甲基的通式I化合物提供了方便的方法。
路線4 Z2＝N或CHR3＝烷基，芳基或雜芳基路線4提供了其中Z3上發(fā)生取代的通式I化合物的制備方法?？刹捎孟嗨频幕瘜W(xué)方法在Z1，Z2或Z4上引入取代基。在該路線中，在鈀(O)催化劑的存在下，其中Z3為鹵素(優(yōu)選為Br)的通式I化合物與Z3為芳基或烷基錫試劑進(jìn)行偶聯(lián)，得到了Z3為芳基或烷基的通式I化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到在某些情況下可采用合適的芳基或烷基硼酸替代芳基或烷基錫試劑。當(dāng)Z2為氮且Z3為Br或Cl時，可采用氮或氧的親核試劑(NuH)取代Z3，從而獲得Z2為氮或氧的通式I化合物。例如，Z2為N，且Z3為烷基氨基的通式I化合物很容易通過這一路線制備而得。
路線5 采用路線5制備其中R5為氰基的通式I化合物。在該路線中，咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯和甲醛在乙酸中反應(yīng)，生成相應(yīng)的羥甲基衍生物氧化伯醇，得到醛，其隨后轉(zhuǎn)化為肟，并脫水形成腈。對3-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯中的乙酯基團(tuán)的選擇性還原得到相應(yīng)的醇，其轉(zhuǎn)化為氯甲基衍生物，并按照路線3的方法與芳基或雜芳基咪唑反應(yīng)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到可容易地改變該路線，采用不同的起始原料和試劑來合成許多其它的通式I化合物，其中R5為CN，而Z1，Z2，Z3和Z4是CR1，CR2，CR2和CR4。
路線6
采用路線6制備R5為三氟甲基的通式I化合物。在該路線中，通過咪唑并[1，2-a]吡啶-2-二羧酸乙基酯與N-溴化琥珀酰胺進(jìn)行溴化反應(yīng)，制備得到3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-二羧酸乙酯。將得到的3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-二羧酸乙基酯與三氟甲基乙基硅烷在氟化鉀和氯化亞銅(I)的存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的3-三氟甲基衍生物。使該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為路線1和3所述的通式I化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到可容易地改變該反應(yīng)路線，采用不同的起始原料和試劑來合成許多其它的通式I化合物，其中R5為CF3，而Z1，Z2，Z3和Z4是CR1，CR2，CR2和CR4。
路線7 路線7是合成通式I的芳基和雜芳基吡唑化合物的方法。在該路線中，2-(2，2-二甲氧基乙基)-[1，3]二噻烷(J.Het.Chem.1987，1221)與正丁基鋰反應(yīng)，然后與氯甲基稠合的咪唑化合物反應(yīng)，生成相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物。[1，3]二噻烷的移去生成了相應(yīng)的酮縮醛(ketone acetal)衍生物。對該物質(zhì)進(jìn)行脫保護(hù)，得到酮醛(ketone aldehyde)，并在原位反應(yīng)得到預(yù)期的通式I吡唑化合物。通過硅膠上進(jìn)行的色譜法分離不希望的異構(gòu)體吡唑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到可容易地改變該合成路線，采用不同的起始原料和試劑合成許多其它的通式I吡唑化合物，包括其中而Z1，Z2，Z3和Z4為N或CR1，CR2，CR2和CR4的化合物。
路線8 路線8是制備Z4和Z6是氮的通式I化合物的路線。在該路線中，烷基腈和草酸二乙酯縮合，得到相應(yīng)的3-烷基-3-氰基-2-氧-丙酸乙基酯。用一水合肼處理3-烷基-3-氰基-2-氧-丙酸乙基酯，得到5-氨基-4-烷基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。然后將其與3-氧-丁酸乙酯或等同的試劑反應(yīng)得到3-烷基-5-甲基-7-氧-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]-嘧啶-2-羧酸乙酯。采用氫化二異丁基鋁在低溫下對乙基酯進(jìn)行還原，可獲得相應(yīng)的醇。如前面路線1和3中所述，進(jìn)行進(jìn)一步的合成轉(zhuǎn)化，可獲得其中Z4和Z6都為氮的通式I化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到可容易地改變該合成路線，采用不同的起始原料和試劑，合成多種其他Z4和Z6都是氮的通式I化合物。
路線9
路線9提供了從2-氨基噻唑出發(fā)制備通式II化合物的方法。所涉及的多種合成變化已經(jīng)在路線1，3和8中有所描述。
本發(fā)明將通過以下的實(shí)施例進(jìn)一步展開描述，這些實(shí)施例并不應(yīng)該被曲解為將發(fā)明范圍或精神限定到實(shí)施例中所描述的特殊方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到可采用不同的起始原料和附加步驟制備本發(fā)明涵蓋的化合物，正如以下的實(shí)施例所表明的。除非有相反說明，合成中所采用的起始原料和試劑都是標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)級。在某些情況下，對某些活性官能基進(jìn)行保護(hù)對達(dá)到上述的某些轉(zhuǎn)換是必要的。通常來說，這類對基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)的需要，以及連接或去除該類基團(tuán)的條件，對有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。
實(shí)施例13-氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 在環(huán)境溫度下，將飽和氫氧化銨溶液(30ml)緩慢地加入溶于甲醇(100ml)的3-氟苯甲醛(12.4g，100mmol)和乙二醛(40wt％的水溶液17.5ml，120mmol)的溶液中。攪拌24小時后，減壓除去大部分溶劑。加入苯并蒸發(fā)除去殘留的水。通過色譜法在硅膠(2％MeOH/CH2Cl2)上純化得到的深色油料，獲得棕褐色的固體。用乙醚/己烷進(jìn)行研磨，得到白色固體3-氟-(1H-咪唑-2-基)苯。LRMS m/s(M+1)163.2。
實(shí)施例23-氯-4-氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 將溶于MeOH(60ml)的3-氯-4-氟-苯甲醛(0.032mol)，乙二醛(40％的水溶液，0.038mol)和氫氧化銨(28％的水溶液，0.16mol)的混合物在室溫下攪拌過夜。真空下除去溶劑，并在水和CH2Cl2之間分配殘留物。用鹽水洗滌有機(jī)層，通過(NaSO4)干燥并濃縮。采用柱色譜法在以CH2Cl2/MeOH(95/5)洗脫的硅膠上純化殘留物，得到黃色固體3-氯-4-氟-(1H-咪唑-2-基)苯。1HNMR(CDCl3)δ7.88(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.19(t，1H)7.17(s，2H)。LRMS m/z(M+1)197.0。
實(shí)施例32，3，4-三氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 在環(huán)境溫度下，將飽和的氫氧化銨溶液(26ml)緩慢地加入溶于甲醇(100ml)的2，3，4-三氟苯甲醛(5.0g，31.2mmol)和乙二醛(40wt％水溶液10.75ml，93.7mmol)的溶液中。攪拌24小時后，減壓除去大部分溶劑。加入苯并蒸發(fā)除去殘留的水。通過色譜法在硅膠(5％MeOH/CH2Cl2)上純化得到的深色油料，獲得棕褐色的固體。用乙醚/己烷進(jìn)行研磨，得到白色固體2，3，4-三氟-(1H-咪唑-2-基)苯。LRMS m/s(M+1)199.10。
實(shí)施例41-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑的合成 在N2氛中，于-78℃下將1.6M n-BuLi(12.0ml，19.2mmol)緩慢地加入溶于THF(30ml)的1-乙氧基甲基-1H-咪唑[可通過Tang，C.C.；Davalian，D.；Huang，P.；Breslow，R.J.Am.Chem.Soc，1978，100，3918中概述的方法獲得]的溶液中。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，隨后緩慢加入氯化三丁基錫(5.7ml，20.9mmol)。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物達(dá)10分鐘，然后升溫到室溫。在室溫下攪拌1.5小時后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物。用己烷研磨殘留物并過濾，然后在真空下濃縮濾液。再次用己烷研磨殘留物并過濾，然后在真空下濃縮濾液。對得到的油狀物進(jìn)行1H NMR分析表明該油狀物為1-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑∶1-乙氧基甲基-1H-咪唑?yàn)?∶1的混合物。無須進(jìn)一步純化，該材料即可用于下一步反應(yīng)中(實(shí)施例5)。選擇性1H NMR共振(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.14(s，1H)，5.24(s，2H)ppm。
實(shí)施例52-(乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑的合成 將溶于甲苯(20ml)的粗1-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑(前一實(shí)施例)，2-溴噻唑(1.05ml，11.6mmol，基于粗1-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑的1H NMR積分的1.0當(dāng)量)，以及Pd(PPh3)4(0.67g，0.58mmol)的溶液在80℃下攪拌18小時。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3水溶液中，并用CH2Cl2洗提兩次。用Na2SO4干燥合并的洗提物，然后在真空中進(jìn)行干燥。通過硅膠上以2∶1己烷“EtAc(+0.5％Et3N)洗脫的快速色譜法純化殘留物。濃縮含有產(chǎn)物的餾分，并再次通過硅膠上以2∶1己烷“EtAc(+0.5％Et3N)洗脫的快速色譜法進(jìn)行純化，得到淺黃色油狀物2-(乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(d，J＝3.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(d，J＝1.2Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.56(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
實(shí)施例62-(1H-咪唑-2-基)-噻唑的合成 將濃HCl(10ml)加入到溶于24ml 1∶1的EtOH-H2O的2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(940mg，4.49mmol)的溶液中?；亓飨聰嚢柙撊芤哼_(dá)3小時。然后將反應(yīng)混合物降溫到0℃，加入約12ml 10N的NaOH水溶液，得到堿。用濃HCl滴定該混合物，使pH返回約為4。加入固體NaHCO3到達(dá)飽和點(diǎn)，且pH約為8。用THF和EtOAc的混合物對混合物進(jìn)行兩次洗提。合并洗提物，然后通過Na2SO4干燥并濃縮得到油狀固體。用少量的CH2Cl2研磨該油狀固體，通過過濾收集固體。濃縮濾液，再次用CH2Cl2研磨濃縮得到的油狀固體。通過過濾收集第二次得到的固體，并和第一次得到的固體進(jìn)行合并。獲得的產(chǎn)物為淺灰白色固體2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(br，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)，7.70(d，J＝3.2Hz，1H)，7.14(br，2H)ppm。
實(shí)施例7合成3-{1-[(3-丙基咪唑[1，2-A]吡啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}苯基氰步驟1.制備3-溴-2-氧-己酸乙酯 在對JCS Perkin Trans.I 1972，2584所描述方法的改進(jìn)方法中，使溶于無水CCl4(60mL)的2-羥基-己酸乙酯(5g，31mmol)，N-溴琥珀酰亞胺(12g，67mmol)和催化劑AIBN的溶液進(jìn)行回流。在加熱約20分鐘之后，伴隨著紅-棕色氣體的演變，反應(yīng)開始進(jìn)行?；亓?小時后，過濾得到的混合物，濾液在減壓下蒸發(fā)得到深色液體3-溴-2-氧-己酸乙酯。
步驟2.制備3-(1-丙基)-咪唑并[1，2a]吡啶-2-羧酸酯 將溶于THF(5ml)的3-溴-2-氧-己酸乙基酯(2.4g，10mmol)溶液加入到溶于無水THF(5ml)的2-氨基吡啶(940mg，10mmol)溶液中。1小時后，加入乙醇(50ml)，并使溶液加熱至回流，進(jìn)行磁力攪拌達(dá)6小時。在減壓下蒸發(fā)得到的深色混合物，用EtOAc(100ml)稀釋，依次用飽和NaHCO3水溶液(30ml)，水(30ml)，鹽水(30ml)洗滌后，通過無水Na2SO4干燥并在減壓下蒸發(fā)得到桔黃色的固體。在二乙醚中進(jìn)行重結(jié)晶，得到純的3-(1-丙基)-咪唑并[1，2a]吡啶-2-羧酸酯，其為米色的固體。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.60。
步驟3.制備2-羥甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 在0℃下，于氮?dú)夥蘸痛帕嚢璧臈l件下將LiAlH4的溶液(溶于THF中濃度為1M的溶液，4.0ml，4.0mmol)加入到溶于無水THF(50ml)的3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸酯(1g，4.3mmol)溶液中。在0℃攪拌得到的黃色溶液達(dá)4小時，然后加入75ml EtOAc和2ml飽和Na2SO4水溶液猝滅反應(yīng)。在環(huán)境溫度下攪拌得到的混合物1小時后，通過無水Na2SO4干燥并用硅藻土進(jìn)行過濾，然后在減壓下進(jìn)行蒸餾得到無色的膜，即2-羥甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.15。
步驟4.2-氯甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的制備 在0℃下，于氮?dú)夥蘸痛帕嚢璧臈l件下將亞硫酰氯(125mg，1.06mmol)加入到溶于CH2Cl2(3ml)的2-羥甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.53mmol)溶液中。1小時后，用EtOAc(20ml)稀釋反應(yīng)物，并依次用飽和NaHCO3水溶液(10ml)，水(10ml)和鹽水(10ml)進(jìn)行洗滌。然后，用無水硫酸鈉干燥該溶液，過濾并在減壓下蒸發(fā)得到無色的油狀物2-氯甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2a]吡啶。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.60。
步驟5.制備3-{1-[(3-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}苯基氰 將NaH(13.5mg 60wt％，0.34mmol)加入到溶于無水DMF(3.5ml)的3-氰基-(1H-咪唑-2-基)苯(57.2mg，0.34mmol)溶液中。15分鐘后，加入2-氯甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(70.5mg，0.34mmol)并使反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。在減壓下進(jìn)行濃縮，然后通過色譜法在硅凝膠上(5％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，得到淺黃色固體3-{1-[(3-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}苯基氰。TLC(10％MeOH/CHCl3)Rf＝0.50。1HNMR(CDCl3)8.13，s(1H)；8.07，d(1H)；7.90，d(1H)；7.71，d(1H)；7.60，d(1H)；7.58，d(1H)；7.20，dd(1H)；7.14，bs(1H)；6.85，t(1H)；5.32，s(2H)；2.70，t(2H)；1.50，p(2H)；0.90，t(3H)。LRMS m/z(M+1)342.30。
實(shí)施例8合成6-氯-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 將Kt-BuO(溶于THF中濃度為1M的0.69ml溶液，0.69mmol)加入到溶于無水DMA(1ml)的3-氟-(1H-咪唑-2-基)苯(88mg，0.58mmol)溶液中。15分鐘后，加入2-氯甲基-6-氯-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(140mg，0.58mmol)并使反應(yīng)混合物在60℃下攪拌達(dá)15分鐘。用EtOAc(10ml)稀釋反應(yīng)物，并依次用水(3ml)和鹽水(3ml)進(jìn)行洗滌。通過Na2SO4干燥，過濾后在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)得到黃色固體。通過在硅凝膠上以EtOAc，然后是5％MeOH/CH2Cl2洗脫的連續(xù)色譜法進(jìn)行純化，得到米黃色固體6-氯-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.35。
實(shí)施例9合成‘2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶步驟1.制備3-氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸酯 在派熱克斯玻璃的密封試管中，于磁力攪拌的條件下在80℃下加熱含有溶于無水DMF(4.1ml)的3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1g，3.7mmol)和三乙基三氟-甲基硅烷(754mg，4.09mmol)，碘化亞銅(I)(779mg，4.09mmol)以及氟化鉀(238mg，4.09mmol)的混合物。40小時后，將得到的深色混合物傾入到EtOAc(100ml)和水/飽和NH4Cl溶液(50ml，1∶1)的混合物中。攪拌1小時后，過濾混合物以除去固體。用EtOAc(20ml×3)洗滌該固體，合并濾液，并分離出有機(jī)層。用鹽水(30ml)洗滌該有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)得到深色的油狀物粗產(chǎn)物。通過采用溶劑梯度(35％-45％EtOAc/己烷)的環(huán)形色譜法進(jìn)行純化，得到3-氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。TLC(35％EtOAc/己烷)Rf＝0.28。
步驟2.制備2-羥甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 在0℃下，于氮?dú)夥蘸痛帕嚢璧臈l件下將LiAlH4的溶液(溶于THF中濃度為1M的溶液，4.0ml，4.0mmol)加入到溶于無水THF(3ml)的3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸酯(110mg，0.5mmol)溶液中。在超過1小時的時間內(nèi)將得到的淺黃色溶液升溫到環(huán)境溫度，然后加入0.35ml濃度為2M的KOH水溶液進(jìn)行猝滅反應(yīng)。用EtOAc(10ml×3)洗提得的混合物，合并有機(jī)層，并用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)得到黃色油狀物，其在停滯后固化。通過環(huán)形色譜法(35-50％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到無色固體2-羥甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。TLC(5％MeOH/CH2Cl2/0.3％NH4OH)Rf＝0.24。
步驟3.制備2-氯甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 在0℃下，于氮?dú)夥罩泻痛帕嚢璧臈l件下向溶于CH2Cl2(30ml)的2-羥甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(70mg，0.32mmol)和無水三乙基胺(72mg，0.71mmol)溶液中加入甲基磺酰氯(39mg，0.34mmol)。1小時后，用CH2Cl2(30ml)稀釋反應(yīng)物，并用水(10ml)進(jìn)行洗滌，通過無水硫酸鈉干燥后進(jìn)行過濾，在減壓下蒸發(fā)得到無色固體2-氯甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。TLC(5％MeOH/CH2Cl2/0.3％NH4OH)Rf＝0.75。LRMS m/z(M+1)235.1。
步驟4.制備‘2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶 在50℃下，于氮?dú)夥罩袛嚢枞苡贒MF(3ml)的2-氯甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(93.7mg，0.32mmol)，2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶(104mg，0.64mmol)和碳酸銫(211mg，0.64mmol)的混合物8小時，然后在室溫下繼續(xù)攪拌16小時。在EtOAc(30ml)和水(10ml)之間分配反應(yīng)混合物，分離出有機(jī)層，然后用依次水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌該有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)得到淺黃色固體。通過環(huán)形色譜法(3％MeOH/CH2Cl2/0.1％NH4OH)進(jìn)行純化，得到無色固體’2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶。1H NMR(CDCl3)8.21(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(m，1H)，7.82(dd，J1＝15.9Hz，J2＝8.2Hz，1H)，7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.17(d，J＝1.1Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.82(m，1H)，6.18(s，2H).LRMS m/z(M+1)362.2。
實(shí)施例10
6-氯-2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成步驟1.制備6-氯-2-[2-(2，2-二甲氧基-乙基)-[1，3]二噻烷-2-基甲基]-3-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶的制備 于-50℃下，將溶于己烷的n-BuLi溶液(1.6M，1.4ml)滴加到溶于THF的2-(2，2-二甲氧基-乙基)-[1，3]二噻烷(450mg，根據(jù)J.Het.Chem，1987，1221制備)溶液中。然后將混合物加熱到-30℃下維持1小時。在冷卻到-50℃后，滴加入溶于3ml THF的6-氯-2-氯甲基-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(300mg)的溶液。然后使反應(yīng)混合物緩慢升溫到室溫。用NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)后，用乙酸乙酯洗提混合物。用鹽水洗滌提取物，通過Na2SO4干燥后在真空中濃縮。在以溶于CH2Cl2的5％MeOH溶液洗脫的快速色譜柱上純化殘留物，得到6-氯-2-[2-(2，2-二甲氧基-乙基)-[1，3]二噻烷-2-基甲基]-3-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶。1H NMR(CDCl3，ppm)7.80(s，1H)；7.50(d 1H)；7.05(d，1H)；4.80(t，1H)；3.40(m，8H)；2.75-3.00(m 4H)；2.40-2.50(m，5H)；1.80-2.05(m，2H)。
步驟2.制備6-氯-2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 使溶于混合溶劑(丙酮/CH2CN/H2O，5/5/5ml)的6-氯-2-[2-(2，2-二甲氧基-乙基)-[1，3]二噻烷-2-基甲基]-3-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶(200mg)，HgCl2(200mg)和CaCO3(100mg)的混合物在室溫下攪拌過夜。加入另外的HgCl2(200mg)和CaCO3(100mg)，然后在50℃下加熱2小時。在真空下蒸發(fā)除去溶劑后，在CH2Cl2和水之間分配殘留物。分離有機(jī)層，用水洗滌后在真空中進(jìn)行濃縮。將殘留物溶解在乙酸/H2O(10/1ml)中，然后將溶液在50℃下加熱0.5小時。冷卻后，加入20mg的(6-氟-吡啶-2-基)-肼，然后將反應(yīng)混合物在80℃下加熱過夜。在真空中蒸發(fā)得到的混合物，用NaHCO3水溶液進(jìn)行堿化，然后用CH2Cl2洗提。用鹽水洗滌提取物并濃縮。殘留物在以10％MeOH/CH2Cl2洗脫的制備性TLC板上純化，得到白色固體6-氯-2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。1H NMR(CDCl3，ppm)7.80-7.90(m，3H)；7.58(s 1H)；7.50(d，1H)；7.11(dd，1H)；6.80(dd，1H)；6.08(s，1H)；4.70(s，2H)；2.44(s，3H)。
實(shí)施例111-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)咪唑[1，2-b]噠嗪-6-基]乙基酮的合成 在密封的試管中于110℃下加熱溶于無水甲苯(5ml)中的6-氯-3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪(100mg，0.26mmol)，1-乙氧基乙烯基三丁基錫(142mg，0.39mmol)和PdCl2(Ph3P)2(10mg)的混合物達(dá)5小時。冷卻后，加入水(2ml)和濃HCl(2ml)，并在室溫下攪拌得到的混合物達(dá)2小時。用碳酸鈉溶液中和該混合物，并用二氯甲烷(3×15ml)進(jìn)行洗提。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)后除去溶劑。通過PTLC(溶于二氯甲烷中的5％甲醇)純化殘留物，得到固體1-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)咪唑[1，2-b]噠嗪-6-基]乙基酮。1H NMR(CDCl3)7.95，d(1H)；7.86，d(1H)；7.70，d(1H)；7.36，d(1H)；7.25，d(1H)；7.11，d(1H)；6.18，s(2H)；3.10，q(2H)；2.75，s(3H)；1.18，t(3H)。
實(shí)施例124-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基氧代]-2-甲基-丁-2-醇
在N2氛中，于室溫下向溶于THF(10ml)的3-甲基-1，3-丁二醇(92ml，0.88mmol)的溶液中加入tBuOK(溶于THF中濃度為1M的溶液0.88ml，0.88mmol)。5分鐘后，加入6-氯-3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪(46mg，0.12mmol)。使混合物回流2.5小時。冷卻后，在真空中除去溶劑。向殘留物中加入飽和NH4Cl飽和水溶液(8ml)，然后用二氯甲烷(15×3ml)進(jìn)行洗提。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并除去溶劑。通過PTLC(采用溶于二氯甲烷中的10％甲醇)純化粗產(chǎn)物，得到4-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基氧代]-2-甲基-丁-2-醇。1HNMR(CDCl3)7.88，d(1H)；7.73，d(1H)；7.38，d(1H)；7.21，d(1H)；7.08，d(1H)，6.62，d(1H)；6.02，s(2H)；4.51，t(2H)；2.93，q(2H)；2.21，t(2H)；1.35，s(6H)；1.05，t(3H)。
實(shí)施例135-乙基-6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-咪唑并[2，1-b]噻唑的合成步驟1.制備5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯 使溶于乙醇(40ml)的2-氨基噻唑(2g，20mmol)和3-溴-2-氧代-戊酸乙酯(4.4g，20mmol)的混合物回流20小時。在真空中除去溶劑直到干燥。通過柱色譜(采用溶于二氯甲烷中的5％甲醇)純化殘留物，得到油狀物5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙基酯。
步驟2.制備5-乙基-6-羥甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑 將氫化二異丁基胺(溶于THF的1M溶液，11ml，11mmol)加入到溶于THF(20ml)的5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯(800mg，3.6mmol)溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物0.5小時。加入HCl(10％，2ml)后，繼續(xù)攪拌5分鐘。加入氫氧化鈉(2N)中和混合物，至pH超過10，然后用乙酸乙酯(3×20ml)洗提。合并有機(jī)層，干燥并除去溶劑，得到固體5-乙基-6-羥甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑。
步驟3.制備6-氯甲基-5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑 將亞硫酰氯(溶于二氯甲烷，濃度為2M的溶液，10ml)加入到5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)甲醇(700mg，3.8mmol)中。在室溫下攪拌該混合物0.5小時。除去所有的揮發(fā)性物質(zhì)至干燥，得到固體6-氯甲基-5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑。
步驟4.制備5-乙基-6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-咪唑并[2，1-b]噻唑 在室溫下攪拌溶于DMF(6ml)的6-氯甲基-5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑(120mg，0.6mmol)，2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶(82mg，0.6mmol)和碳酸鉀(278mg，2.4mmol)的混合物達(dá)48小時。加入鹽水(15ml)和二氯甲烷(20ml)。分離有機(jī)層，然后用二氯甲烷洗提水層(2×20ml)。用鹽水(3×15ml)洗滌合并的有機(jī)層，并進(jìn)行干燥。在真空下除去溶劑。通過制備性TLC純化殘留物，得到32mg油狀物5-乙基-6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-咪唑并[2，1-b]噻唑。1H NMR(CDCl3)8.10，dd(1H)；7.82，dd(1H)；7.35，d(1H)；7.26，d(1H)；7.12，d(1H)；6.83，dd(1H)；6.80，d(1H)；5.92，s(2H)；2.90，q(2H)；1.07，t(3H)。
實(shí)施例14本發(fā)明的其它化合物根據(jù)反應(yīng)路線1-9中所給出的，且通過實(shí)施例1-13進(jìn)一步闡釋的方法制備表1-8中所示的化合物。表格單元中所示的“X”表明改表頂部所示的結(jié)構(gòu)中基團(tuán)的連接點(diǎn)。
表1











表2














表3
表4


表5









表6


表7

表8



實(shí)施例15制備本發(fā)明放射性標(biāo)記的探針化合物采用包括至少一個放射性同位素原子的前體合成制備出本發(fā)明的作為放射性標(biāo)記的探針化合物。優(yōu)選放射性同位素選自于碳(優(yōu)選為14C)，氫(優(yōu)選為3H)，硫(優(yōu)選為35S)，或碘(優(yōu)選為125I)中的至少一種。通過專門研究放射性標(biāo)記探針化合物的常規(guī)合成的放射性元素供應(yīng)商，可方便地合成此類放射性標(biāo)記的探針。此類供應(yīng)商包括Amersham Corporation，ArlingtonHeights，IL；Cambridge Isotope Laboratories，Inc.Andover，MA；SRIInternational，Menlo Park，CA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St，Louis，MO；以及Moravek Biochemicals Inc.，Brea，CA。
氚標(biāo)記的探針化合物的催化制備，可方便地通過在氚化乙酸中進(jìn)行鉑-催化交換，在氚化三氟乙酸中進(jìn)行酸-催化交換，或與氚氣進(jìn)行不均勻的催化交換而實(shí)現(xiàn)。任何前一段落中所列舉的供應(yīng)商采用本發(fā)明的化合物作為基質(zhì)進(jìn)行常規(guī)放射性標(biāo)記，也可方便地完成此類制備。此外，某些前體可采用氚氣進(jìn)行氚-鹵素交換，采用氚氣進(jìn)行不飽和鍵還原，或在合適時采用硼氚化鈉還原。
實(shí)施例16受體放射自顯影采用如前一實(shí)施例所述而制備的本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物，按照Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York的8.1.1節(jié)和8.1.9節(jié)中的所述方法，在體外進(jìn)行受體放射自顯影(受體顯像)。
實(shí)施例17結(jié)合試驗(yàn)采用如Thomas和Tallman(J. Bio.Chem.1981；1569838-9842，和J.Neurosci.1983；3433-440)所述的結(jié)合試驗(yàn)，可以確定本發(fā)明優(yōu)選的化合物對GABAA受體的苯并二氮卓位點(diǎn)具有高親和力和高選擇性。
分離大鼠的皮層組織，并在25體積(w/v)緩沖液A(4℃下濃度為0.05M的Tris HCl緩沖液，pH7.4)中勻化。于較冷溫度(4℃)和20,000×g的條件下離心組織勻漿達(dá)20分鐘。倒出上清液，使顆粒物在相同體積的緩沖液中再次勻化，并再次在20,000×g下離心。倒出本次離心步驟的上清液。得到的顆粒物在-20℃下儲存過夜，然后被融化，并在25體積的緩沖液A(原wt/vol)中重懸浮，在20,000×g下離心后，倒出上清液。重復(fù)這一沖洗步驟一次。最后在50體積的緩沖液A中重懸浮該顆粒物。
向包含100μl組織勻漿，100μl放射性配體(0.5nM3H-Ro15-1788[3H-氟馬西尼(Flumazenil)]，比活性為80Ci/mmol)，以及測試化合物或?qū)φ瘴?見下)的溫育物中加入緩沖液A，使總體積達(dá)到500μl。在4℃下溫育30分鐘后快速濾過Whatman GFB過濾器，使游離的配體和結(jié)合的配體相分離。用新鮮的緩沖液A洗滌過濾器兩次，并用液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行計(jì)數(shù)。用10μM苯甲二氮卓(Research Biochemicals International，Natick，MA)代替3H-Ro15-1788，可確定非特定結(jié)合(對照物)。收集三次數(shù)據(jù)并取其平均值，計(jì)算每個化合物的總特定結(jié)合的抑制百分比(總特異性結(jié)合＝總結(jié)合-非特定結(jié)合)。
通過上述確定抑制百分比的方法，可得到具有最多11個點(diǎn)的競爭結(jié)合曲線，每條曲線上的點(diǎn)跨越了范圍為10-12M到10-5M的化合物濃度。根據(jù)Cheng-Prussof方程計(jì)算Ki值。以這種方式對表6-8中公開的每種化合物進(jìn)行測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每一種的Ki值都小于4μM。本發(fā)明優(yōu)選化合物的Ki值小于100μM，更優(yōu)選化合物的Ki值小于10μM。
實(shí)施例18電生理學(xué)可用以下的試驗(yàn)來確定本發(fā)明的化合物是否在GABAA受體的苯并二氮卓位點(diǎn)上起到激動劑，拮抗劑，或反向激動劑的作用。
按照White和Gurley(NeuroReport 61313-1316，1995)和White，Guiley，Hartnett，Stirling，和Gregory(Receptors and Channels 31-5，1995)中所述的方法進(jìn)行試驗(yàn)，并進(jìn)行修正。采用膜固定電壓為-70mV的雙電極電壓鉗制技術(shù)(voltage-clamp)進(jìn)行電生理學(xué)記錄。對非洲爪蟾(XenopusLaevis)的卵母細(xì)胞進(jìn)行酶促分離，并注射入其中α，β和γ亞單元混合比例為4∶1∶1的非-多腺苷酸化(non-polyadenylated)的cRNA。在White等的出版文獻(xiàn)中所描述的α，β和γ亞單元的九種組合中，優(yōu)選的組合是α1β2γ2，α2β3γ2，α3β3γ2，以及α5β3γ2。優(yōu)選每種組合中所有的亞單元cRNAs為人類無性繁殖系或?yàn)榇笫鬅o性繁殖系。這些克隆亞單元中每一種的序列可從GENBANK中得到，如人α1，GENBANK編號為X14766，人α2，GENBANK編號為A28100，人α3，GENBANK編號為A28102，人α5，GENBANK編號為A28104，人β2，GENBANK編號為NM 021911，人β3，GENBANK編號為M82919和Z20136，人γ2，GENBANK編號為X15376；大鼠α1，GENBANK編號為L08490，大鼠α2，GENBANK編號為L08491，大鼠α3，GENBANK編號為L08492，大鼠α5，GENBANK編號為L08494，大鼠β2，GENBANK編號為X15467，大鼠β3，GENBANK編號為X15468，大鼠γ2，GENBANK編號為L08497。對于每種亞單元組合，注入每種組成的亞單元的充分信息，使采用1μM GABA時的電流振幅大于10nA。
評價(jià)化合物與GABA濃度的關(guān)系，該GABA的濃度引起的電流小于最大能引起的GABA電流的10％(如為1μM-9μM)。將每一個卵母細(xì)胞曝露于濃度增加的被評價(jià)化合物(測試化合物)中，以評價(jià)濃度/效果關(guān)系。測試化合物的效果以電流振幅的變化百分比來計(jì)算100*((Ic/I)-1)，其中Ic為測試化合物存在的條件下測得的GABA引起的電流振幅，I為測試化合物不存在的條件下測得的GABA引起的電流振幅。
測試化合物對苯并二氮卓位點(diǎn)的特異性可通過完成以下濃度/效果曲線而確定。充分洗滌卵母細(xì)胞除去前面添加的測試化合物之后，將卵母細(xì)胞曝露于GABA+1μM Ro15-1788中，然后再曝露于GABA+1μM Ro15-1788+測試化合物中。根據(jù)上述方法計(jì)算因化合物的加入而帶來的百分比變化。從不存在1μM RO15-1788的條件下檢測得到的電流幅度變化百分比中減去RO15-1788存在的條件下檢測得到的任何百分比變化。通過標(biāo)準(zhǔn)方法，用這些余數(shù)計(jì)算平均效果和EC50值。對多個細(xì)胞取的濃度/效果數(shù)據(jù)取平均值，并帶入到對數(shù)方程中，以計(jì)算平均效果和EC50值。
應(yīng)該理解前面對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行了描述，可對其進(jìn)行適度的修改而不偏離本發(fā)明后附權(quán)利要求中所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z1是氮或CR1；Z2是氮或CR2；Z3是氮或CR3；Z4是氮或CR4；Z5是氮或碳；Z6是氮或碳；條件是Z1，Z2，Z3，Z4，Z5和Z6中最多有兩個是氮；R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代烷基和鹵代烷氧基；(ii)烷基，烷氧基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，(環(huán)烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基，(R10)(R11)N烷基，烷酰基，烷氧基羰基，烷基磺酰基，(C1-C6)烷基亞磺?；榱蚧?，單-和二烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基，芳基，以及雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2，3或4個獨(dú)立選自R20的基團(tuán)所取代；(iii)下式的基團(tuán) 其中G為烷基，-O-，-C(＝O)，或-CH2-C(＝O)，以及RA為環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2，3或4個R20所取代；(iv)下式的基團(tuán) 其中J為N，CH或C-烷基，且RB和RC分別獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷?；?，雜芳基，以及單和二烷基氨基烷基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷基和鹵代烷基的取代基所取代；或RB和RC以及它們所連接的原子一起形成4-到10-員的單環(huán)或雙環(huán)，環(huán)中包括a)0，1，2或3個雙鍵；以及(b)0，1，2或3個氧基，O，S，SO，SO2，或N-RD，其中RD為(1)氫；或(2)Ar1，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或Ar1烷基；其中Ar1為芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基和烷基的取代基所取代；以及(v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)nRE，以及-NRES(O)nRF，其中n為0，1或2；每次出現(xiàn)的RE和RF獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，烷氧基，單-和二烷基氨基，芳基，以及雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代；R5代表(i)氫，鹵素，氰基或鹵代烷基；(ii)烷基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，其中的每一個包括0到3個雙鍵和/或0到3個叁鍵，且未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自R30的取代基所取代；或(iii)芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳基烷基，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自鹵代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或單-或二烷基氨基所取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基氧，雜環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氨基烷基，以及單-和二烷基氨基烷基的取代基所取代；R10和R11獨(dú)立地選自下列基團(tuán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，烷酰基，以及單和二烷基氨基烷基；Q代表-C(R6)(R7)，-N(烷基)-或氧原子，其中R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟原子或烷基；條件是當(dāng)X2為氮時，Q不為氧；每次出現(xiàn)的R20獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或單-或二烷基氨基所取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基氧，鏈烯基，鏈炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，單-和二烷基氨基，氨基烷基，以及單-和二烷基氨基烷基；每次出現(xiàn)的R30獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或單-或二烷基氨基所取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基氧，雜環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，單-和二烷基氨基，氨基烷基，以及單-和二烷基氨基烷基；以及基團(tuán) 代表5到7員的雜芳基，其包括1到4個獨(dú)立選自氮，硫和氧的雜原子，每個碳上未被取代或被R取代，且每個氮上未被取代或可被R’所取代，其中每次出現(xiàn)的上述基團(tuán)中的R獨(dú)立地選自鹵素，氨基，烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-員的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被一個或多個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，烷基和烷氧基的基團(tuán)所取代；每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基(烷基)，以及3-到7-員碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被一個或多個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，烷基和烷氧基的基團(tuán)所取代；X1和X2獨(dú)立地代表氮，碳或CH；Y為氮，碳原子，-CH-，-CH2-，或不存在；以及W代表芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被0到4個獨(dú)立選自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基團(tuán)所取代，其中m是0，1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基亞磺?；?，(C1-C6)烷基硫基，單-和二(C1-C6)烷基氨基羰基，3-到8-元的雜環(huán)烷基，芳基，以及雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2，3或4個獨(dú)立選自R20的基團(tuán)所取代；(iii)下式的基團(tuán) 其中G為(C1-C6)烷基，-O-，-C(＝O)，或-CH2-C(＝O)，以及RA為3-到8-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2，3或4個R20所取代；(iv)下式的基團(tuán) 其中J為N，CH或C-(C1-C6)烷基，且RB和RC分別獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，3-到8-員雜環(huán)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷?；?，3-到8-員雜芳基，以及單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基，鹵代C1-C6烷氧基，C1-C6烷基和鹵代(C1-C6)烷基的取代基所取代；或RB和RC以及它們所連接的原子一起形成4-或10-員的單環(huán)或雙環(huán)，環(huán)中包括a)0，1，2或3個雙鍵；以及(b)0，1，2或3個氧基，O，S，SO，SO2，或N-RD，其中RD為(1)氫；或(2)Ar1，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，3-到8-員雜環(huán)烷基，或Ar1(C1-C6)烷基；Ar1為芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，C1-C6烷氧基和C1-C6烷基的取代基所取代；以及(v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)n)NRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N((C1-C6)烷氧基)，-HC＝N(C1-C6烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)nRE，以及-NRES(O)nRF，其中n為0，1或2；每次出現(xiàn)的RE和RF獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，3-到8-員雜環(huán)烷基，(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，芳基，以及3-到8-員雜芳基，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代；R5代表(i)氫，鹵素或氰基；(ii)(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，或包括1到3個雙鍵和/或1到3個叁鍵的前述基團(tuán)的類似物，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自R30的取代基所取代；或(iii)3-到8-員的芳基，3-到8-員的芳基(C1-C4)烷基，3-到8-員的雜芳基，或3-到8-員的雜芳基(C1-C4)烷基，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自鹵代(C1-C6)烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或單-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，雜環(huán)(C1-C4)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代；R10和R11獨(dú)立地選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷?；?，以及單和二(C1-C6)烷基氨基烷基。每次出現(xiàn)的R20獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或單-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；每次出現(xiàn)的R30獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或單-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，3-到8-員的雜環(huán)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；Q代表-C(R6)(R7)，-N((C1-C6)烷基)-或氧原子，其中R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟原子或(C1-C6)烷基；條件是當(dāng)X2是氮時，Q不是氧；每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自鹵素，氨基，C1-C6烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-員的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)所取代；每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地選自C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基(C1-C4烷基)，以及3-到7-員碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)所取代；以及W代表3-到8-員的芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基團(tuán)所取代，其中m為0，1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu) 其中X3和X4獨(dú)立地選自CH，CR，N，O，S，NH，以及N(C1-C6)烷基，條件是X1，X2，X3和X4中的至少一個為CH或CR；且其中每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自鹵素，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，酰氨基，以及3-到7-員的碳環(huán)或雜環(huán)基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，(C1-C4)烷基和-O(C1-C4烷基)的基團(tuán)所取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中Z1是CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；及Z4是氮。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為氮；及Z4為CR4。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中Z1為CR1；Z2為氮；Z3為CR3；及Z4為CR4。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中Z1為氮；Z2為CR2；Z3為CR3；及Z4為CR4。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中X2為碳原子且Q為氧原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中X2為碳原子且Q為-NH-或-N(C1-C6烷基)-。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽，其中每個R獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到3個獨(dú)立選自鹵素，羥基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，3-到8-員雜環(huán)烷基，3-到8-員雜芳基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基團(tuán) 其中RA為5-到7-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟或C1-C6烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物或其鹽，其中每個R獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到3個獨(dú)立選自鹵素，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代；R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，3-到8-員雜環(huán)烷基，3-到8-員雜芳基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基團(tuán) 其中RA為5-到7-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
18.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
19.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
20.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
22.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
24.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
25.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
26.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
27.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物或其鹽，其中每個R獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到3個獨(dú)立選自鹵素，羥基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，3-到8-員雜環(huán)烷基，3-到8-員雜芳基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或？個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基團(tuán) 其中RA為5-到7-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物或其鹽，其中R5代表氫，鹵素或(C1-C6)烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物或其鹽，其中R5代表氫，鹵素或(C1-C6)烷基；且W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物或其鹽，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
33.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
35.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物或其鹽，其中Q是C(R6)(R7)。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物或其鹽，其中每個R獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到3個獨(dú)立選自鹵素，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代；R1，R2和R3獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，3-到8-員雜環(huán)烷基，3-到8-員雜芳基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或 個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基團(tuán) 其中RA為5-到7-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物或其鹽，其中R5代表氫，鹵素或(C1-C6)烷基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物或其鹽，其中每個R獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到3個獨(dú)立選自鹵素，羥基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；R1，R2和R3獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基醚，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，3-到8-員雜環(huán)烷基，3-到8-員雜芳基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基團(tuán) 其中RA為5-到7-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物或其鹽，其中R5代表氫，鹵素或(C1-C6)烷基。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物或其鹽，其中W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物或其鹽，其中R1選自氫，鹵素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
43.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
45.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物或其鹽，其中每個R獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到3個獨(dú)立選自鹵素，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代；R2，R3和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，3-到8-員雜環(huán)烷基，3-到8-員雜芳基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或 個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基團(tuán) 其中RA為5-到7-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物或其鹽，其中R5代表氫，鹵素或(C1-C6)烷基。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物或其鹽，其中W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物或其鹽，其中R1選自氫，鹵素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
51.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
53.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物或其鹽，其中每個R獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到3個獨(dú)立選自鹵素，羥基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；R1，R2和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，3-到8-員雜環(huán)烷基，3-到8-員雜芳基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基團(tuán) 其中RA為5-到7-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物或其鹽，其中R5代表氫，鹵素或(C1-C6)烷基。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物或其鹽，其中W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物或其鹽，其中R1選自氫，鹵素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
59.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
61.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物或其鹽，其中每個R獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到3個獨(dú)立選自鹵素，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代；R1，R3和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基醚，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，3-到8-員雜環(huán)烷基，3-到8-員雜芳基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基團(tuán) 其中RA為5-到7-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物或其鹽，其中R5代表氫，鹵素或(C1-C6)烷基。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物或其鹽，其中W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
66.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物或其鹽，其中R1選自氫，鹵素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
67.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu)
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的化合物或其鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物或其鹽，其中每個R獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到3個獨(dú)立選自鹵素，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代；R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自(i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，3-到8-員雜環(huán)烷基，3-到8-員雜芳基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一個未被取代或被1或 個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基團(tuán) 其中RA為5-到7-員環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1或2個獨(dú)立選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物或其鹽，其中R5代表氫，鹵素或(C1-C6)烷基。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物或其鹽，其中W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
72.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物或其鹽，其中R1選自氫，鹵素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
73.下列通式的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，(環(huán)烷基)烷基，單和二烷基氨基，以及氨基烷基；R5代表(i)氫，鹵素，氰基或鹵代烷基；(ii)烷基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，其中的每一個包括0到3個雙鍵和/或0到3個叁鍵，且未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自R30的取代基所取代；或(iii)芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳基烷基，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自烷基，鹵代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷氧基，被氨基或單-或二烷基氨基所取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，(環(huán)烷基)烷氧基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，氨基烷基，以及單-和二烷基氨基烷基的取代基所取代；Q代表-C(R6)(R7)，-N(烷基)-或氧原子，其中R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟或烷基；條件是當(dāng)X2為氮時，Q不是氧；R10和R11獨(dú)立地選自下列基團(tuán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，烷酰基，以及單和二烷基氨基烷基；每次出現(xiàn)的R30獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或單-或二烷基氨基所取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷基氧，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，單-和二烷基氨基，氨基烷基，以及單-和二烷基氨基烷基；以及基團(tuán) 代表5到7員的雜芳基，其包括1到4個獨(dú)立選自氮，硫原子和氧原子的雜原子，每個碳原子上未被取代或被R所取代，且每個氮上未被取代或可被R’所取代，其中每次出現(xiàn)的上述基團(tuán)中的R獨(dú)立地選自鹵素，氨基，烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-員的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被一個或多個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，烷基和烷氧基的基團(tuán)所取代；每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基(烷基)，以及3-到7-員碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被一個或多個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，烷基和烷氧基的基團(tuán)所取代；X1和X2獨(dú)立地代表氮，碳原子或CH；Y為氮，碳原子，-CH-，-CH2-，或不存在；以及W代表芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被0到4個獨(dú)立選自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基團(tuán)所取代，其中m為0，1或2。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物或其鹽，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，鹵代C1-C6烷基，鹵代C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，(C3-C7環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，單和二(C1-C6)烷基氨基，以及氨基(C1-C6)烷基；R5代表(i)氫，鹵素，氰基或鹵代烷基；(ii)(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，其中的每個包括0到3個雙鍵和/或0到3個叁鍵，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自R30的取代基所取代；或(iii)芳基，芳基(C1-C4)烷基，3-到8-員的雜芳基，或3-到8-員的雜芳基(C1-C4)烷基，其中的每一個未被取代或被1，2或3個獨(dú)立選自(C1-C4)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或單-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，雜環(huán)(C1-C4)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代；Q代表C(R6)(R7)，N(C1-C6烷基)-或氧原子，其中R6和R7獨(dú)立地代表氫，氟或(C1-C6)烷基；條件是當(dāng)X2為氮時，Q不是氧；R10和R11獨(dú)立地選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷?；?，以及單和二(C1-C6)烷基氨基烷基。每次出現(xiàn)的R30獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或單-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，3-到8-員的雜環(huán)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自鹵素，氨基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-員的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)所取代；每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地選自C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基(C1-C4)烷基，以及3-到7-員碳環(huán)或雜環(huán)，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自鹵素，氧基，羥基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基團(tuán)所取代；以及W代表3-到8-員的芳基或雜芳基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基團(tuán)所取代，其中m為0，1或2。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物或其鹽，具有下列通式結(jié)構(gòu) 其中R5代表氫，鹵素，或(C1-C6)烷基，且R6和R7獨(dú)立地代表氫或(C1-C6)烷基。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物或其鹽，其中W代表苯基，2-噻唑基，2-吡啶基，其中的每一個未被取代或被1到4個獨(dú)立選自R30的基團(tuán)所取代。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物或其鹽，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，雜環(huán)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
78.藥物組合物，包括權(quán)利要求1或73所述的化合物，其與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑相聯(lián)合。
79.改變GABAA受體的信號-轉(zhuǎn)換活性的方法，所述的方法包括使表達(dá)GABAA受體的細(xì)胞和包括權(quán)利要求1或78所述的化合物或其鹽的溶液，在足以可檢測性地改變細(xì)胞的電生理學(xué)的濃度下相接觸，其中細(xì)胞的電生理學(xué)的可檢測性改變表明GABAA受體的信號-轉(zhuǎn)換活性發(fā)生了變化。
80.改變GABAA受體的信號-轉(zhuǎn)換活性的方法，所述的方法包括使表達(dá)GABAA受體的細(xì)胞和包括權(quán)利要求1或78所述的化合物或其鹽的溶液，在足以可檢測性地改變表達(dá)GABAA受體的細(xì)胞的體外氯化物傳導(dǎo)性的濃度下相接觸。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述的細(xì)胞對異種GABAA受體進(jìn)行重組性表達(dá)，且所述細(xì)胞的電生理學(xué)的改變可通過細(xì)胞內(nèi)記錄法或膜片鉗記錄法檢測到。
82.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述的細(xì)胞為在動物體內(nèi)進(jìn)行接觸的神經(jīng)元細(xì)胞，所述的溶液為體液，且所述細(xì)胞的電生理學(xué)改變作為動物行為的可再現(xiàn)改變而被檢測到。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述的動物為人，所述的細(xì)胞為腦細(xì)胞，且所述的液體為腦脊髓液。
84.改變GABAA受體的信號-轉(zhuǎn)換活性的方法，所述的方法包括使表達(dá)GABAA受體的細(xì)胞曝露于權(quán)利要求1或78所述的化合物或其鹽中，其濃度足以抑制Ro15-1788與表達(dá)克隆的人GABAA受體的細(xì)胞在體外相結(jié)合。
85.治療焦慮癥，抑郁癥，睡眠失調(diào)，精神分裂癥，注意力缺乏-多動癥，或提高記憶力的方法，包括采用有效量的權(quán)利要求1或78所述的化合物或其鹽向需要的患者進(jìn)行給藥。
86.證明細(xì)胞或組織樣品中存在GABAA受體的方法，所述的方法包括使細(xì)胞或組織樣品和標(biāo)記的權(quán)利要求1或78所述的化合物或鹽相接觸；洗滌細(xì)胞或組織樣品，以除去未結(jié)合的標(biāo)記化合物或其鹽；檢測細(xì)胞或組織樣品中存在的標(biāo)記化合物或其鹽。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述的細(xì)胞或組織為組織切片。
88.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述的標(biāo)記化合物或鹽包含放射性活性標(biāo)記或直接或不直接的熒光標(biāo)記。
89.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中通過觀察放射自顯影譜并比較放射自顯影譜的曝光密度來測定樣品中標(biāo)記化合物或鹽的量。
90.包裝的藥物組合物，包括裝入包裝盒中的權(quán)利要求1或78所述的藥物組合物，并進(jìn)一步包括下列的至少一種使用該組合物對患有焦慮癥的病人進(jìn)行治療的說明書使用該組合物對患有抑郁癥的病人進(jìn)行治療的說明書；或使用該組合物對患有睡眠失調(diào)的病人進(jìn)行治療的說明書；使用該組合物對患有精神分裂癥的病人進(jìn)行治療的說明書；或使用該組合物對患有注意力缺乏-多動癥的病人進(jìn)行治療的說明書。
91.包裝的藥物組合物，包括裝入容器的權(quán)利要求1或78所述的藥物組合物，并進(jìn)一步包括下列的至少一種使用該組合物對患有遭受阿爾茨海默氏癡呆癥的患者進(jìn)行治療的說明書；或使用該組合物提高患者的記憶力的說明書。
92.根據(jù)權(quán)利要求1或78所述的化合物或鹽在制備治療焦慮癥，抑郁癥，睡眠失調(diào)，精神分裂癥，或注意力缺乏-多動癥的藥物中的應(yīng)用。
93.根據(jù)權(quán)利要求1或78所述的化合物或鹽在制備提高記憶力的藥物中的應(yīng)用。
94.根據(jù)權(quán)利要求1或78所述的化合物，其中在GABAA受體結(jié)合試驗(yàn)中，所述化合物的Ki值為1微摩爾或更小，所述的試驗(yàn)用于從4℃下存在于0.05M Tris HCl緩沖液中的大鼠皮層組織檢測3H-氟馬西尼的取代。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的化合物，其中在GABAA受體結(jié)合試驗(yàn)中，所述化合物的Ki值為100毫微摩爾或更小。
96.根據(jù)權(quán)利要求94所述的化合物，其中在GABAA受體結(jié)合試驗(yàn)中，所述化合物的Ki值為10毫微摩爾或更小。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I或通式II表示的雜芳基取代的稠合雙環(huán)雜芳基化合物，例如雜芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并噠嗪(imidazopyridizine)，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑。本發(fā)明特別涉及以高選擇性和高親和力與GABA
文檔編號A61K31/4355GK1553916SQ02816696
公開日2004年12月8日 申請日期2002年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月13日
發(fā)明者艾倫·哈奇森, 艾倫 哈奇森, 喬治·梅納德, 梅納德, 阿爾博, 帕梅拉·阿爾博, 米切爾, 謝玲紅, 辛格, 袁軍, 高希, 斯科特·米切爾, 維諾德·辛格, 馬努卡·高希, 李桂英, 劉念 申請人:神經(jīng)原公司