專利名稱：新型藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及一種固體藥物組合物，其包括a)一種具有≥37℃熔點的固體藥物活性化合物和b)一種脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物，其特征在于當(dāng)與一種水溶液接觸時來源于a)和b)的組分顯示它們的熔點降低至≤37℃。
許多藥物活性化合物在生物環(huán)境中顯示低溶解度和低溶解速率。實例包括環(huán)孢霉素，硝苯地平，利托那韋，灰黃霉素，泛醌，達那唑，鹵泛群和奧利司他(tetrahydrolipstatin)。由于藥物活性組合物的低溶解度和低溶解速率，只有某一比例的藥物分子從晶體溶解出來。與是否期望系統(tǒng)作用(需要藥物吸收)或局部效應(yīng)(在GIT道的腔內(nèi))無關(guān)，在大多數(shù)情形下未溶解的藥物晶體不顯示或顯示非常有限的藥物活性。由于活性化合物的低溶解作用，不得不施用更高的劑量，其可能導(dǎo)致增大副作用的危險。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)食物的存在可能很大程度上影響化合物的溶解，吸收和活性。例如，與禁食狀態(tài)相比在進食狀態(tài)中α-生育酚-煙酸的生物藥效率提高了28倍(William N.Charman，Christopher J.H.Porter，Sabena Mithani，Jennifer B.Dressman食物對藥物吸收的影響的物理化學(xué)與生理學(xué)機理脂類和pH的作用J.Pharm.Sci86，269-282(1997))。其它實例包括達那唑，鹵泛群和阿維A酯。對于本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員很明顯的是食物對藥物溶解的高度影響導(dǎo)致藥物不可預(yù)見的性能。然而，為了獲得對于藥效的理想濃度和避免由于過量用藥的毒性作用，小的藥物溶解變化是必需的。如果可以獲得可靠的藥物動力學(xué)曲線才能接受藥物活性化合物。
已廣泛認識到需要開發(fā)給藥系統(tǒng)來克服藥物溶解的大的變化。方法包括開發(fā)固態(tài)分散體(“固溶體”)(A.T. M.Seraiuddin幾乎水不溶性藥物的固體分散體早期預(yù)測，隨后問題和最近的突破J.Pharm.Sci.88，1058-1066(1999))。該方法的主要缺點是過飽和固態(tài)分散體的熱力學(xué)不穩(wěn)定性，其可能導(dǎo)致結(jié)晶過程，導(dǎo)致溶解速率降低和不可預(yù)見的生物藥效率。
另一種減小食物作用影響的方法是通過濕磨法生產(chǎn)藥物納米顆粒(美國專利號4,540,602和5,145,684)或高壓均化(High PressureHomogenization)(美國專利號5,858,410)。然而，缺點包括產(chǎn)品被源于研磨過程的磨料污染。此外，兩種方法都需要懸浮液的存在并且初產(chǎn)物是納米懸浮液而不是干燥的納米顆粒。防止由于聚集或奧斯特瓦爾德熟化導(dǎo)致粒徑的增大是非常有挑戰(zhàn)性的。亞微米(submicrometer)尺寸顆粒的穩(wěn)定經(jīng)常需要通過干燥或低溫干燥過程去除先前加入的懸浮液，而這會增加時間和成本。其它缺點包括濕磨法中的長處理時間(數(shù)小時至數(shù)天)和在高壓均化過程中溫度提高和可能形成自由基(R.Lander，W.Manger，M.Scouloudis，A.Ku，C.Davis，A.LeeGaulin勻化機理研究，Biotechnol.Prog.16，80-15(2000))。藥物修飾的改變也不得不被認為是研磨過程的一個結(jié)果。
必須緊記由于增大了表面積無定形藥物分子和藥物納米顆粒比未處理的材料降解更快。
其它方法包括給藥溶解的藥物活性化合物。然而，因為在溶解狀態(tài)中的降解過程比晶態(tài)發(fā)生得更快，該方法可導(dǎo)致與活性化合物化學(xué)穩(wěn)定性相關(guān)的問題。
例如，脂酶抑制劑分子奧利司他(tetrahydrolipstatin)，或結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，例如在WO00/40569中描述的2-氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，或2-氧代酰胺三酰基甘油類似物(S.Kotsovolou，A.Chiou，R.Verger，G.Kokotos二-2-氧代酰胺三?；视皖愃莆镆粋€新類別的有效的人胃脂酶抑制劑，J.Org.Chem.，66，962-967(2001))是在儲存過程中可以通過不同機制降解的分子。眾所周知降解速率很大程度上取決于活性化合物的物理化學(xué)狀態(tài)。通常，藥物晶體與無定形或液態(tài)的藥物分子相比具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性。因此，為了良好的儲存穩(wěn)定性理想的是將藥物分子以結(jié)晶形式包括在給藥系統(tǒng)中。然而同樣眾所周知的是在大多數(shù)情形中藥物活性是與高度可變的物理化學(xué)狀態(tài)相關(guān)，例如溶解的或熔化的分子。因此，從藥物活性這點來看，藥物分子必須以溶解的形式給予或在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿芙獾男问健?br> 必須考慮穩(wěn)定性以及活性方面。因此，開發(fā)一種釋放溶解藥物、裝載藥物晶體的載體是最理想的情形。對于水溶性藥物(例如抗壞血酸)該概念是容易實現(xiàn)的。然而，幾乎水不溶性藥物的原位轉(zhuǎn)化仍是一個挑戰(zhàn)。
令人驚奇地已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在模擬生理環(huán)境的條件下脂肪酸和/或脂肪酸鹽與藥物活性化合物，優(yōu)選親脂化合物，一起轉(zhuǎn)變?yōu)橐旱?。pH值發(fā)揮關(guān)鍵作用，其將部分脂肪酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橘|(zhì)子化脂肪酸。質(zhì)子化脂肪酸降低某些親脂藥物活性化合物的熔點，例如脂酶抑制劑如奧利司他，并且能夠溶解足夠數(shù)量的藥物活性化合物。由于化合物之間的低共熔相互作用，親脂藥物活性化合物，例如具有43℃熔點的奧利司他和脂肪酸的熔點都降低至體溫之下(＜37℃)。因此，盡管它們的(單獨的)熔點可超過體溫，親脂藥物活性化合物，例如奧利司他和脂肪酸是以液相釋放。
因此，本發(fā)明涉及一種固體藥物組合物，其包括a)一種具有≥37℃熔點的固體藥物活性化合物和b)一種脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物，和c)任選其它的藥用賦形劑，其特征在于當(dāng)與水溶液接觸時a)和b)的組分顯示它們的熔點降低至≤37℃。
附圖

圖1不同pH值下(37℃)奧利司他/月桂酸鈉水分散體的光學(xué)顯微鏡照片。
圖2將通過脂肪酸鹽(2mg)穩(wěn)定的奧利司他(4mg)懸浮液轉(zhuǎn)移至5ml10％水包油乳狀液(pH值4.5；油組分分別為橄欖油和乳油)。分散體進行預(yù)定時段的立式混合(end-over end mixing)。通過冷凍離心分離油相并通過HPLC測定油相中奧利司他的含量。為了比較，還對來源于XENICAL顆粒的混懸液進行適當(dāng)?shù)膶嶒灐?br> 本發(fā)明提供能夠在口服攝取后將活性組分從具有活性組分≥37℃熔點的固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楸会尫诺囊簯B(tài)。該組合物的制備排除了其它配制方法的缺點，如-形成過飽和組合物(如在“固溶體”中)-用來破裂顆粒的高機械能，其可導(dǎo)致磨料污染(如通過濕磨法，高壓均化)和/或形成自由基-由于加工導(dǎo)致不同的藥物多晶型物或假多晶型物(pseudopolmorphs)-由于活性化合物的液體/半液體形態(tài)導(dǎo)致降解速率的增大將活性化合物原位轉(zhuǎn)化為液態(tài)結(jié)合了藥物晶體(無藥物增溶作用，無過飽和，沒有由于顆粒破裂而導(dǎo)致自由基的形成，保持的粒徑)良好的儲存穩(wěn)定性和以液態(tài)釋放活性分子的組合物的高活性的優(yōu)勢。
在本發(fā)明中本文使用的術(shù)語“藥用的”代表從毒性的觀點來看可接受的緩沖液或鹽類。
本文使用的術(shù)語“藥用鹽”代表脂肪酸與有機或無機堿如氫氧化銨，氫氧化二乙醇銨，氫氧化三乙醇銨，氫氧化(羥乙基)銨，氫氧化鈉，氫氧化鉀等的鹽。對于本發(fā)明的組合物提及的藥用脂肪酸鹽是鈉，鉀，鎂和鈣鹽，優(yōu)選鈉和鉀鹽。
術(shù)語“藥物活性化合物”指低水溶性的分子。優(yōu)選藥物活性化合物為一種親脂化合物，更優(yōu)選一種脂酶抑制劑，最優(yōu)選奧利司他。
術(shù)語“脂肪酸”包括一種單一脂肪酸以及如下定義的兩種或多種脂肪酸的混合物。
術(shù)語“脂肪酸鹽”包括一種單一脂肪酸鹽以及如下定義的兩種或多種脂肪酸鹽的混合物。
如本文所定義，術(shù)語“親脂化合物”代表在有機溶劑中可溶解的化合物。雖然適合在此使用的化合物在水中具有最小的溶解度，它們在有機溶劑中的溶解度要大得多。通常，親脂化合物在有機溶劑中的溶解度應(yīng)該足夠高以在有機溶劑中制備至少1％的化合物溶液。
在低于pH8的水相中組合物的熔點比每種單個組分的熔點低，在那個意義上，組合物顯示“低共熔行為”。
“親脂化合物”可以是任何在口服組合物中所需要的親脂藥物活性化合物，只要化合物滿足上述的溶解度要求。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，藥物活性組合物具有≥37℃的熔點。
藥物活性化合物其特征在于低溶解度。優(yōu)選藥物活性化合物是一種親脂化合物，例如奧利司他。這些化合物的實例是抗生素，親脂維生素和它們的衍生物，和脂酶抑制劑如奧利司他。
術(shù)語“脂酶抑制劑”指能夠抑制脂酶，例如胃和胰脂酶作用的化合物，如奧利司他。
奧利司他(tetrahydrolipstatin)是一個眾所周知的脂酶抑制劑實例(式(I))。
奧利司他用于控制和防止肥胖癥和血脂過多。參見1986年7月1號頒發(fā)的美國專利號4,598,089，其還公開了制備奧利司他的方法。在歐洲專利申請公開號185,359，189,577，443,449，和524,495中公開了制備奧利司他的另外方法。
其它脂酶抑制劑包括一類通常稱為panclicins的化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等，J.Antibiot.，47(12)1369-1375(1994))。另外，術(shù)語“脂酶抑制劑”還指已經(jīng)在國際專利申請WO00/40569(AlizymeTherapeutics Ltd.)中描述的2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，例如2-癸氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-十四烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，和2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(2-hexadecyloxy-6-methyl-4H-3，1-benzoxazin-4-one)以及其它例如在國際專利申請WO01/32616，WO01/32669和WO01/32670中描述的氧雜環(huán)丁烷酮(oxetanones)。最優(yōu)選術(shù)語“脂酶抑制劑”指奧利司他。
優(yōu)選的組合物在pH值為8的水溶液中有低共熔行為。此種溶液的一個實例是口腔液體或胃液。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選實施例中，術(shù)語“脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物”指C8-C24，優(yōu)選C12-C18的飽和和不飽和脂肪酸及其鹽。上述術(shù)語還指二羧酸及其鹽。對應(yīng)的脂肪酸鹽可選自對應(yīng)的銨鹽，二(2-羥乙基)銨鹽，二乙醇銨鹽，三乙醇銨鹽，鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽和鈣鹽，優(yōu)選對應(yīng)的鈉或鉀鹽，最優(yōu)選對應(yīng)的鈉鹽。
脂肪酸，脂肪酸鹽及其混合物在本領(lǐng)域是已知的和可商購的(DMSmallHandbook of lipid research.Vol.4，Plenum Press New York，1986；Fatty acid sourcesAldrich，Sigma，F(xiàn)luka，Karlshamns，Indofine，Cognis，Croda)?？梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的方法，例如干混合，加或不加溶劑熔化等進行脂肪酸混合物，脂肪酸鹽混合物和脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物的制備。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物可選自C8-C24，優(yōu)選C12-C18的飽和脂肪酸及其鹽，例如選自月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，花生酸和二十二烷酸；更優(yōu)選月桂酸，肉豆蔻酸和棕櫚酸，最優(yōu)選月桂酸或肉豆蔻酸及其鹽。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物可選自C8-C24，優(yōu)選C12-C18的單或多不飽和脂肪酸及其鹽，例如選自棕櫚油酸，油酸，反油酸，芥酸，亞油酸，γ-亞油酸，α-亞油酸和花生四烯酸，優(yōu)選油酸或亞油酸及其鹽。
另外，脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物可選自C5-C14的二羧酸，例如戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，癸二酸，十二烷二酸，十四烷二酸和/或其鹽。
如上所述脂肪酸(或?qū)?yīng)的鹽)可包括一種單一脂肪酸(或?qū)?yīng)的鹽)以及兩種或多種脂肪酸(或?qū)?yīng)的鹽)的混合物。
對應(yīng)的脂肪酸鹽可以是銨鹽，二(2-羥乙基)銨鹽，二乙醇銨鹽，三乙醇銨鹽，鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽或鈣鹽，優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽。
藥物活性化合物和脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物之間的優(yōu)選比率(w/w)如下組合物可包含每1mg藥物活性化合物使用0.05mg-20mg脂肪酸或0.05mg-20mg脂肪酸鹽，或者0.05mg-20mg脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物。優(yōu)選組合物包含每mg藥物活性化合物使用0.5mg-2mg脂肪酸或0.5mg-2mg脂肪酸鹽，或者0.5mg-2mg脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物。該組合物中優(yōu)選的藥物活性組合物是一種脂酶抑制劑，最優(yōu)選奧利司他。
如果除了一種脂酶抑制劑的作用之外必須實現(xiàn)另外的胃脂酶抑制，更多量的脂肪酸/脂肪酸鹽是可取的。這通過提供另外的脂肪酸或脂肪酸鹽或至少一種脂肪酸和至少一種脂肪酸鹽的混合物來另外抑制胃脂酶在本領(lǐng)域是已知的，并且已在例如歐洲專利申請?zhí)?01,792和德國專利申請?zhí)?,217,071中描述。在該情形中脂酶抑制劑和脂肪酸或脂肪酸鹽和脂肪酸鹽混合物的比率可變成高達1∶20(w/w)。
對于上述的脂酶抑制劑，例如奧利司他，優(yōu)選組合物包括10-240mg，更優(yōu)選40-120mg，例如40，60，80，100或120mg。
特別優(yōu)選的組合物包括60-120mg奧利司他和30-100mg脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物。例如一種上述定義的組合物可包括120mg奧利司他和60mg脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物。
每劑量單位的上述藥物組合物可獲得藥物活性分子的日劑量，或可含有部分日劑量，如三分之一劑量。備選地，每劑量單位可含有化合物中一種的全部劑量和其它化合物的部分劑量。在該情形中患者將每日服用組合劑量單位的一種，和只含有另一種化合物的一個或多個單位。
優(yōu)選以分開劑量每日兩至三次口服給藥30-800mg奧利司他。優(yōu)選其中對患者每日給藥120-240mg，最優(yōu)選180mg的脂酶抑制劑，優(yōu)選以分開劑量每日兩次或特別是三次給藥。通常，優(yōu)選脂酶抑制劑必須在攝食含脂肪的膳食大約1或2小時內(nèi)給藥。通常，對于給藥如上定義的脂酶抑制劑優(yōu)選對有很強肥胖癥家族歷史或達到25或更大體重指數(shù)(bodymass index)的人實施治療。
可將本發(fā)明的組合物以常規(guī)口服組合物，如片劑，包衣片劑，硬和軟明膠膠囊，乳劑或混懸液施用于人?？捎糜谄瑒?，包衣片劑，糖衣丸(dragee)，硬明膠膠囊和香囊(sachet)的載體實例是乳糖，其它糖和糖醇如山梨糖醇，甘露醇，麥芽糖糊精或其它填料；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，Brij96，吐溫80或蔗糖酯；崩解劑如羥基乙酸淀粉鈉，玉米淀粉或其衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(povidone)，交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮；潤滑劑如滑石；硬脂酸或其鹽等。此外，藥物制劑可含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖液，包衣劑和抗氧劑。它們還可含有其它有治療價值的物質(zhì)。配方可以方便地以單位劑量的形式存在，并且可以通過制藥領(lǐng)域中任何已知的方法制備。
特別是，上述組合物可包括一種或多種藥用賦形劑，其選自甘露醇，乳糖，HPMC，滑石，山梨糖醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，三肉豆蔻精(trimyristine)，聚乙二醇(polyethylenglycol)，蔗糖酯，多氧乙基醚(polysorbate)，聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylenstearate)，和二甲基硅氧烷(dimethicon)，優(yōu)選蔗糖酯，例如蔗糖棕櫚酸酯和/或乳糖。
口服劑量形式是優(yōu)選用于本發(fā)明的組合物，并且這些是已知適于這樣給藥的藥物形式，例如片劑，膠囊或香囊。藥用賦形劑(稀釋劑和載體)在藥劑師領(lǐng)域是已知的。片劑可以從下列組分的混合物形成活性化合物與填料，例如磷酸鈣；崩解劑，例如玉米淀粉，潤滑劑，例如硬脂酸鎂；粘合劑，例如微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮和其它本領(lǐng)域已知允許通過已知方法將混合物壓片的任選組分。同樣，膠囊，例如硬和軟明膠膠囊，其包含加或不加外加賦形劑的活性化合物，可以通過已知方法制備?？梢允褂靡阎椒ㄅ渲颇z囊的含量以便提供活性化合物的持續(xù)釋放。例如，片劑和膠囊可方便地各自含有如上所述的藥物活性化合物和脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物的劑量。
口服劑量形式可以是一種可咀嚼的片劑，其含有10-240mg奧利司他，0.5-2000mg脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸鹽與脂肪酸的混合物，5-200mg蔗糖棕櫚酸酯和任選地1.5g乳糖。
在本發(fā)明的組合物中，如果需要活性化合物可與其它相容的藥理活性組分結(jié)合。任選地維生素添加物可以與本發(fā)明的化合物一起給藥。
本發(fā)明還涉及一種制備如上所述組合物的方法，包括將一種藥物活性化合物其與脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸鹽與脂肪酸的混合物以及一種或多種藥用稀釋劑和/或載體混合。
本發(fā)明還提供上述組合物在制備治療和預(yù)防肥胖癥的藥物中的用途。另外，提供用于治療和預(yù)防肥胖癥的上述組合物。
另外，本發(fā)明涉及一種對需要該治療的人治療肥胖癥方法，其包括對人施用一種如上定義的藥物活性化合物和脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽以及任選地其它的藥用賦形劑的混合物。
本發(fā)明還涉及如上定義的組合物在治療和預(yù)防肥胖癥中的用途。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種用于制備如上定義的組合物的方法，包括將權(quán)利要求1中定義的藥物活性化合物與脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物，以及任選地或者更多的藥用稀釋劑和/或載體混合。
此外本發(fā)明涉及一種用于治療肥胖癥的試劑盒，所述試劑盒包括單位劑量形式的第一組分和第二組分，其中所述第一組分是一種脂酶抑制劑，所述第二組分是一種脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽混合物。
另一個實施方案涉及上述定義的組合物在制備用于治療和預(yù)防肥胖癥的藥物中的應(yīng)用，和一種對需要該治療的人治療肥胖癥方法，其包括對人給藥治療有效量的如上定義的脂酶抑制劑和脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物。本發(fā)明還涉及用于治療和預(yù)防肥胖癥的如上定義的脂酶抑制劑和脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物。
參照下列實施例將更好地理解本發(fā)明，所述實施例舉例說明而不是限制本文描述的本發(fā)明。
實施例一般說明在實施例中使用的所有化合物都是商購的。混合物的熔點是通過DSC(差示掃描量熱計)和熱平臺顯微鏡檢查法(hot stagemicroscopy)。
實施例1奧利司他/脂肪酸鹽
上述組合物由37℃水溶液(pH＜8)中的奧利司他/脂肪酸液滴組成。沒有可檢測到的結(jié)晶。
實施例2奧利司他/脂肪酸鹽
通過在37℃水中混合組分形成懸浮液。用0.1N HCl逐步調(diào)整pH值。通過光學(xué)顯微鏡檢查法研究樣品并獲得下列結(jié)果(圖1)。
a)＞pH9.4只有奧利司他晶體b)pH8.54奧利司他晶體和脂肪酸/奧利司他液滴c)＜pH8.15只有脂肪酸/奧利司他液滴減小pH值導(dǎo)致奧利司他/月桂酸/月桂酸鈉液滴的形成。在8.15和更低的pH值下，所有的奧利司他分子以它們的液體形態(tài)存在。
水中奧利司他/脂肪酸的DSC(差示掃描量熱計)說明在pH＜8的水溶液中奧利司他/月桂酸月桂酸鈉的熔點轉(zhuǎn)變至32℃。
實施例3奧利司他/脂肪酸鹽
在37℃水中混合組分。在用0.1N HCl調(diào)整pH值至pH7，奧利司他晶體消失而形成奧利司他/油酸液滴。
實施例4奧利司他/脂肪酸
在37℃水中混合組分。顯微鏡研究顯示存在奧利司他/肉豆蔻酸液滴；未發(fā)現(xiàn)奧利司他晶體。
實施例5奧利司他/脂肪酸
在37℃水中混合組分。顯微鏡研究顯示存在奧利司他/棕櫚酸液滴；未發(fā)現(xiàn)奧利司他晶體。
實施例6奧利司他/脂肪酸/脂肪酸鹽脂肪酸鈉鹽復(fù)合物的制備
形成月桂酸鈉和月桂酸的復(fù)合物，其可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法，例如在高溫(＞40)、加入或不加入溶劑(水，乙醇)下，徹底混合物質(zhì)，或干燥溶解脂肪酸/脂肪酸鹽混合物來實現(xiàn)。
通過常用儀器將月桂酸/月桂酸鈉復(fù)合物與奧利司他混合直至達到均一性。在30℃真空中將組合物干燥至恒重。
將干燥的混合物曝露于37℃pH＜8的緩沖液(例如人工胃液)，導(dǎo)致液態(tài)奧利司他-脂肪酸液滴的形成。
實施例7奧利司他/脂肪酸/脂肪酸鹽脂肪酸鈉鹽復(fù)合物的制備
形成肉豆蔻酸鈉和肉豆蔻酸的復(fù)合物，其可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法，例如在高溫(＞40)、加入或不加入溶劑(水，乙醇)下，徹底混合物質(zhì)，或干燥溶解脂肪酸/脂肪酸鹽混合物來實現(xiàn)。
通過常用儀器將肉豆蔻酸/肉豆蔻酸鈉復(fù)合物與奧利司他混合直至達到均一性。在30℃真空中將組合物干燥至恒重。
將干燥的混合物曝露于37℃ pH＜8的緩沖液(例如人工胃液USP)，導(dǎo)致液態(tài)奧利司他/肉豆蔻酸-肉豆蔻酸鈉液滴的形成。
實施例8奧利司他/脂肪酸鹽的轉(zhuǎn)移效率將通過脂肪酸鹽(2mg)穩(wěn)定的奧利司他(4mg)懸浮液轉(zhuǎn)移至5ml 10％水包油乳狀液(pH值4.5；油組分分別為橄欖油和乳油)中。分散體進行預(yù)定時段的立式混合(end-over end mixing)。通過冷凍離心分離油相并通過HPLC測定油相中奧利司他的含量。為了比較，同樣對XENICAL懸浮液進行適當(dāng)?shù)膶嶒灐?br> 結(jié)果說明(圖2)與XENICAL相比原位形成的脂肪酸衍生奧利司他乳劑具有將奧利司他轉(zhuǎn)移于油中的更高效率(高達20倍)。除了一般更高的轉(zhuǎn)移效率之外，與XENICAL相比奧利司他以可比較的速率轉(zhuǎn)移至不同種類的油(乳油乳化和覆蓋酪蛋白的油滴；橄欖油未保護的油)中。因此，可以期望劑量減小和食物依賴性減小。
實施例9可咀嚼的片劑組合物-脂肪酸-奧利司他
在50℃讓奧利司他和肉豆蔻酸一起熔化。加入甘露醇和乳糖并且在連續(xù)攪拌下讓混合物冷卻至RT(室溫)。加入滑石并使其均勻分布。將粉末壓成960mg重的片劑(＝120mg奧利司他含量)。體外釋放實驗證明37℃下奧利司他液滴釋放至下列釋放介質(zhì)磷酸鹽緩沖液，pH7.4；檸檬酸鹽緩沖液，pH4.5；0.1M HCl，pH1.0。
實施例10可咀嚼的片劑組合物-脂肪酸-奧利司他
在50℃讓奧利司他和肉豆蔻酸一起熔化。加入蔗糖棕櫚酸酯和乳糖，并且在連續(xù)攪拌下讓混合物冷卻至RT。將粉末壓成960mg重的片劑(＝120mg奧利司他含量)。體外釋放實驗證明37℃下奧利司他液滴釋放至下列釋放介質(zhì)磷酸鹽緩沖液，pH7.4；檸檬酸鹽緩沖液，pH4.5；0.1MHCl，pH1.0。
實施例11片劑組合物-脂肪酸鹽-奧利司他
在逐步加入(50∶50％ m/m)乙醇/水混合物(0.2ml/g)的同時將組分混合在一起。將形成的顆粒在30℃真空中干燥至恒重并壓成片劑(每片含有120mg奧利司他)。體外釋放實驗證明37℃下奧利司他液滴釋放至下列釋放介質(zhì)磷酸鹽緩沖液，pH7.4；檸檬酸鹽緩沖液，pH4.5；0.1MHCl，pH1.0。
實施例12片劑組合物-脂肪酸/脂肪酸鹽-奧利司他
在逐步加入(50∶50％ m/m)乙醇/水混合物(0.2ml/g)的同時將組分混合在一起。將形成的顆粒在30℃真空中干燥至恒重并壓成片劑(每片含有120mg奧利司他)。體外釋放實驗證明37℃下奧利司他液滴釋放至下列釋放介質(zhì)磷酸鹽緩沖液，pH7.4；檸檬酸鹽緩沖液，pH4.5；0.1MHCl，pH1.0。
權(quán)利要求
1.一種固體藥物組合物，其包括a)一種具有≥37℃熔點的固體藥物活性化合物，和b)一種脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物，和c)任選另外的藥用賦形劑，其特征在于當(dāng)與水溶液接觸時a)和b)的組分顯示熔點降低至≤37℃。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物活性化合物是脂酶抑制劑。
3.按照權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述藥物活性化合物是奧利司他。
4.按照權(quán)利要求1至3中任何一項的組合物，其中所述水溶液具有≤8的pH值。
5.按照權(quán)利要求1至4中任何一項的組合物，其中所述水溶液是口腔液體或胃液。
6.按照權(quán)利要求1至5中任何一項的組合物，其中所述藥物活性化合物是一種親脂化合物。
7.按照權(quán)利要求1至6中任何一項的組合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物是選自C8-C24的飽和和不飽和脂肪酸，和/或其鹽，和二羧酸和/或其鹽。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述脂肪酸是C12-C18的飽和脂肪酸和/或其鹽。
9.按照權(quán)利要求7或8的組合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物選自月桂酸，肉豆寇酸，棕櫚酸，硬脂酸，花生酸和二十二烷酸，和/或其鹽。
10.按照權(quán)利要求7至9中任何一項的組合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物選自月桂酸，肉豆寇酸，和棕櫚酸，和/或其鹽。
11.按照權(quán)利要求7至10中任何一項的組合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物選自月桂酸或肉豆寇酸和/或其鹽。
12.按照權(quán)利要求7的組合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物是一種C12-C18的單或多不飽和脂肪酸和/或其鹽。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物選自棕櫚油酸，油酸，反油酸，芥酸，亞油酸，γ-亞油酸，α-亞油酸和花生四烯酸，和/或其鹽。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物選自油酸或亞油酸和/或其鹽。
15.按照權(quán)利要求7的組合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物是C5-C24二羧酸和/或其鹽。
16.按照權(quán)利要求7的組合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物選自戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，癸二酸，十二烷二酸，十四烷二酸和/或其鹽。
17.按照權(quán)利要求1至16中任何一項的組合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸鹽是兩種或多種脂肪酸或兩種或多種脂肪酸鹽的混合物。
18.按照權(quán)利要求1至17中任何一項的組合物，其中所述脂肪酸鹽是一種銨鹽，二(2-羥乙基)銨鹽，二乙醇銨鹽，三乙醇銨鹽，鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽或鈣鹽。
19.按照權(quán)利要求18的組合物，其中所述脂肪酸鹽是鈉鹽或鉀鹽。
20.按照權(quán)利要求1至19中任何一項的組合物，其中每1mg藥物活性化合物使用0.05mg-20mg脂肪酸或0.05mg-20mg脂肪酸鹽或0.05mg-20mg脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物。
21.按照權(quán)利要求1至20中任何一項的組合物，其中每1mg藥物活性化合物使用0.5mg-2mg脂肪酸或0.5mg-2mg脂肪酸鹽或0.5mg-2mg脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物。
22.按照權(quán)利要求20或21的組合物，其中所述藥物活性化合物是脂酶抑制劑。
23.按照權(quán)利要求22的組合物，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。
24.按照權(quán)利要求1至23中任何一項的組合物，其包含10-240mg奧利司他。
25.按照權(quán)利要求1至24中任何一項的組合物，其包含30-120mg奧利司他。
26.按照權(quán)利要求1至25中任何一項的組合物，其包含40，60，80，100，或120mg奧利司他。
27.按照權(quán)利要求1至26中任何一項的組合物，其包含60-120mg奧利司他和20mg-100mg脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物。
28.按照權(quán)利要求1至27中任何一項的組合物，其包含120mg奧利司他和60mg脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物。
29.按照權(quán)利要求1至28中任何一項的組合物，其包含一種或多種藥用賦形劑，其選自甘露醇，乳糖，HPMC，滑石，山梨糖醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，三肉豆蔻精，聚乙二醇，蔗糖酯，多氧乙基醚，聚氧乙烯硬脂酸酯，和二甲基硅氧烷。
30.按照權(quán)利要求1至29中任何一項的組合物，其包含一種蔗糖酯和/或乳糖作為藥用賦形劑。
31.按照權(quán)利要求30的組合物，其包含10-240mg奧利司他，0.5-2000mg的脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸與脂肪酸鹽的混合物，5-200mg蔗糖棕櫚酸酯。
32.按照權(quán)利要求31的組合物，其包含1.5g乳糖。
33.權(quán)利要求1至32中任何一項的組合物，其用于治療和預(yù)防肥胖癥。
34.一種用于制備按照權(quán)利要求1至32中任何一項的組合物的方法，其包括將一種權(quán)利要求1中定義的藥物活性化合物與一種脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物，和任選地，或者更多的藥用稀釋劑和/或載體混合。
35.用于治療肥胖癥的試劑盒，所述試劑盒包括單位劑量形式的第一組分和第二組分，其中所述第一組分是一種脂酶抑制劑，所述第二組分是一種脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽混合物。
36.按照權(quán)利要求1至32中任何一項的組合物在制備用于治療和預(yù)防肥胖癥的藥物中的用途。
37.一種對需要該治療的人治療肥胖癥的方法，其包括對人給藥治療有效量的權(quán)利要求1至32中任何一項所定義的一種脂酶抑制劑和一種脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物。
38.權(quán)利要求1至32中任何一項所定義的一種脂酶抑制劑和一種脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物，其用于治療和預(yù)防肥胖癥。
39.上文描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及一種固體藥物組合物，其包括a)一種在≥37℃時為固體的藥物活性化合物和b)一種脂肪酸或脂肪酸鹽或脂肪酸和脂肪酸鹽的混合物，其特征在于當(dāng)與水溶液接觸時來源于a)和b)的組分顯示它們的熔點降低至≤37℃。
文檔編號A61K47/38GK1514726SQ02811498
公開日2004年7月21日 申請日期2002年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月6日
發(fā)明者K·梅德, K 梅德, L·C·沙伊布勒, 沙伊布勒, H·斯特芬, 胤 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司