專利名稱：用胸腺素β4(Tβ4)、類似物、異構(gòu)體及其它衍生物治療眼睛和周圍組織失調(diào)的方法
背景技術(shù)：
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本發(fā)明要求以2001年3月15日遞交的，申請(qǐng)?zhí)枮?0/275,645的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)為優(yōu)先權(quán)。
1.發(fā)明領(lǐng)域本申請(qǐng)涉及眼部失調(diào)，例如“干眼綜合癥”的治療領(lǐng)域。
2.背景技術(shù)稱為“干眼綜合癥”的現(xiàn)象可能不僅因?yàn)檠鄄肯袤w正常老化而發(fā)生在高齡人群中，也可能由于其它退化性變化和環(huán)境因素而發(fā)生在任何年齡的人群中。眼睛的生理學(xué)、生化學(xué)和免疫學(xué)性質(zhì)發(fā)生有害性變化，都會(huì)引起干眼綜合癥。
某些病人經(jīng)受著由于眼淚的數(shù)量和質(zhì)量下降而引起的眼部刺激所帶來(lái)的經(jīng)常性疼痛。這些病人有含沙的感覺(jué)，如得不到治療，可能會(huì)導(dǎo)致角膜上形成疤痕或發(fā)生潰瘍，并因此喪失視力。在許多情況下，共同作用產(chǎn)生正常眼淚的多種腺體失調(diào)，導(dǎo)致了干眼的發(fā)生。眼淚本身是由構(gòu)成眼睛三層膜的物質(zhì)的復(fù)合體而構(gòu)成。非常薄的外層膜上包括了來(lái)自于眼瞼內(nèi)瞼板腺(Meibomian glands)的脂質(zhì)，以減少蒸發(fā)。淚腺產(chǎn)生了中間含水層，使眼淚的鹽度和酸度保持在合適水平。中間層還載有抗體和其它免疫防御劑，以防止眼睛遭受感染。內(nèi)粘液層幫助眼淚膜“粘”到角膜上，并保持完整。
造成干眼綜合癥有眾多原因。淚腺的正常老化，以及特殊的疾病或失調(diào)，都可能會(huì)導(dǎo)致所產(chǎn)生的眼淚的量和條件的變化。例如，斯耶格倫氏(Siogren’s)綜合癥是一種免疫系統(tǒng)失調(diào)，特征在于嘴、眼睛、以及其它粘液性膜發(fā)炎和干燥，淚腺受傷，并且受傷影響眼淚的產(chǎn)生。角膜的敏感性下降也可能會(huì)導(dǎo)致眼淚產(chǎn)生的量不足。稱為“神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎”的疾病，以及某些類型的隱形眼鏡佩戴會(huì)導(dǎo)致缺乏敏感性。眼淚的過(guò)度蒸發(fā)也會(huì)導(dǎo)致干眼綜合癥。此類蒸發(fā)可能是由于“瞼板腺炎”所導(dǎo)致，該“瞼板腺炎”又是由眼瞼內(nèi)的瞼板腺感染或發(fā)炎而導(dǎo)致的。眼睛異常大的人，以及患有甲狀腺疾病的人，也可能會(huì)由于過(guò)渡蒸發(fā)而遭受干眼綜合癥。干眼也可能由不正常的面部解剖學(xué)特征或角膜內(nèi)的不規(guī)整帶來(lái)，其導(dǎo)致了眼淚在眼睛中的分布不均勻或不充分。某些病人患有干眼的原因在于服用了例如抗生素、抗組胺藥、利尿劑、抗腹瀉藥等藥物，該類藥物能導(dǎo)致粘液性膜變干。荷爾蒙改變，例如可能與絕經(jīng)和年齡增長(zhǎng)過(guò)程相關(guān)的荷爾蒙改變，也會(huì)影響淚腺分泌的Tβ4，從而導(dǎo)致干眼形成和眼睛發(fā)炎。
已經(jīng)報(bào)道了許多延緩和/或減少此類眼睛失調(diào)的方法。干眼的典型治療方法是施用人造眼淚和油膏。這使眼睛得到了暫時(shí)的緩解，但通常不會(huì)停止或逆轉(zhuǎn)對(duì)眼睛的傷害。以恢復(fù)眼淚中的電解質(zhì)平衡，促進(jìn)角膜恢復(fù)的滴眼液正處于開(kāi)發(fā)中。有證據(jù)表明干眼可用荷爾蒙療法或抗體進(jìn)行治療。此外，某些形式的干眼可通過(guò)在從眼睛往外排出眼淚的管道中置入微塞而得到治療。對(duì)于嚴(yán)重的干眼，可佩戴稱為“濕腔眼鏡”的護(hù)目鏡。
本領(lǐng)域中仍然需要改進(jìn)的方法和組合物用于治療干眼疾病。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，一種促進(jìn)眼睛退化逆轉(zhuǎn)或抑制眼睛退化，如與干眼綜合癥相關(guān)的眼睛退化的治療方法，包括給患者施用有效量的組合物，該組合物包括含有氨基酸序列LKKTET的多肽或其具有眼睛退化抑制活性的保守性變體(conservative variant)。
發(fā)明詳述本發(fā)明基于一個(gè)發(fā)現(xiàn)，即肌動(dòng)蛋白-鰲合的肽，例如胸腺素β4(Tβ4)和其它包括氨基酸序列LKKTET的肌動(dòng)蛋白-鰲合肽或它們的保守性變體能促進(jìn)眼睛退化的逆轉(zhuǎn)或抑制眼睛退化，例如干眼綜合癥所導(dǎo)致的眼睛退化?？赡艿呐R床應(yīng)用可包括由于發(fā)炎病癥而引起的疾病，如干眼、葡萄膜炎、虹膜炎、白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)炎、激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)或激光屈光性角膜切削術(shù)(PPK)，由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、莫倫氏(Mooren’s)潰瘍、斯耶格倫氏綜合癥等引起的角膜溶化。還能用于治療由細(xì)菌、病毒、分枝桿菌或真菌病原體引起的角膜炎。也能應(yīng)用于治療例如糖尿病引起的眼睛代謝疾病(角膜病和視網(wǎng)膜病)，或者是化學(xué)傷害、創(chuàng)傷和擦傷引起的眼睛疾病。
起初胸腺素β4被鑒定為一種蛋白質(zhì)，其在體外的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和分化期間被向上調(diào)控。胸腺素β4最初從胸腺中分離出來(lái)，并在很多組織中被鑒定為普遍存在的，具有43個(gè)氨基酸，分子量為4.9kDa的多肽。此蛋白質(zhì)具有多種作用，包括其在內(nèi)皮細(xì)胞的分化和遷移中的作用，在T細(xì)胞分化，肌動(dòng)蛋白鰲合以及血管形成中的作用。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種以促進(jìn)干眼綜合癥逆轉(zhuǎn)或抑制干眼綜合癥為目的的治療方法，其包括給予患者有效量的組合物，該組合物包括一種能刺激生成含有氨基酸序列LKKTET能抑制眼睛退化的多肽或其具有眼睛退化抑制活性的保守性變體的試劑，優(yōu)選為胸腺素β4，胸腺素β4的異構(gòu)體，氧化的胸腺素β4或胸腺素β4的拮抗劑。
本發(fā)明促進(jìn)了眼睛和周圍組織的發(fā)炎性、退化性、免疫性和其它類病癥的愈合和逆轉(zhuǎn)。
本發(fā)明中使用的組合物包括胸腺素β4(Tβ4)，Tβ4異構(gòu)體，氧化的Tβ4，包括氨基酸序列LKKTET的多肽或其具有眼睛退化抑制活性的保守性變體。國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US99/17282(列與此以作參考)公開(kāi)了Tβ4的異構(gòu)體，和氨基酸序列LKKTET及其具有眼睛退化抑制活性的保守性變體，這些都可用于本發(fā)明中。國(guó)際申請(qǐng)PCT/GB99/00833(WO 99/49883)公開(kāi)了可用于本發(fā)明中的氧化的胸腺素β4，列與此以作參考。盡管此處本發(fā)明主要描述了Tβ4和Tβ4的異構(gòu)體，應(yīng)該理解的是，以下的描述可等效地適用于氨基酸序列LKKTET，其具有眼睛退化抑制活性的保守性變體，以及氧化的胸腺素β4。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種促進(jìn)眼睛退化逆轉(zhuǎn)或抑制眼睛退化，例如和干眼綜合癥相關(guān)的眼睛退化的治療方法。該方法包括對(duì)患者施用有效量的一種組合物，該組合物包括了含有氨基酸序列LKKTET的抑制眼睛退化的多肽或其具有眼睛退化抑制活性的保守性變體。給藥方式可為局部給藥或系統(tǒng)性給藥。局部給藥包括將含有Tβ4的溶液、洗劑、藥膏、凝膠、乳膏、貼劑、噴劑、懸浮液、分散劑、水凝膠、油膏或油和眼睛接觸。系統(tǒng)性給藥包括如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、或肌內(nèi)注射包含Tβ4或Tβ4異構(gòu)體的組合物。給藥對(duì)象可以是任何哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是人。
本發(fā)明的組合物可以每日或隔天給藥，每天一次或多次給藥，如每天2、3、4或更多次。
已經(jīng)鑒定出Tβ4異構(gòu)體，其中有約70％、約75％、約80％或更多與公知的Tβ4氨基酸序列相同。此類異構(gòu)體包括如Tβ4ala、Tβ9、Tβ10、Tβ11、Tβ12、Tβ13、Tβ14和Tβ15。與Tβ4相類似，Tβ10和Tβ15顯示了能與肌動(dòng)蛋白鰲合。Tβ4、Tβ10和Tβ15與其他的異構(gòu)體一起共有氨基酸序列LKKTET，其參與調(diào)控肌動(dòng)蛋白的鰲合或結(jié)合。盡管不愿限于某一特殊的理論，Tβ4異構(gòu)體的活性可部分歸結(jié)于使肌動(dòng)蛋白聚合的能力。例如，Tβ4能調(diào)節(jié)眼睛中肌動(dòng)蛋白的聚合(如β-胸腺素通過(guò)鰲合游離的G-肌動(dòng)蛋白使F-肌動(dòng)蛋白解聚)。因此Tβ4調(diào)控肌動(dòng)蛋白聚合的能力的原因全部或部分在于通過(guò)LKKTET序列結(jié)合或鰲合肌動(dòng)蛋白。正如用Tβ4一樣，其它結(jié)合或鰲合肌動(dòng)蛋白或調(diào)控肌動(dòng)蛋白聚合的蛋白質(zhì)，包括具有氨基酸序列LKKTET的Tβ4異構(gòu)體，都可能單獨(dú)或與Tβ4結(jié)合使用而減少干眼綜合癥，如此處所列舉。
因此，特別地可預(yù)期已知的Tβ4異構(gòu)體，例如Tβ4ala、Tβ9、Tβ10、Tβ11、Tβ12、Tβ13、Tβ14和Tβ15，以及其它未鑒定的Tβ4異構(gòu)體將會(huì)是本發(fā)明的方法中很有用的。此類Tβ4異構(gòu)體在本發(fā)明的方法中，包括對(duì)患者的實(shí)踐方法中都是很有用的。因此本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，包括Tβ4和Tβ4的異構(gòu)體Tβ4ala、Tβ9、Tβ10、Tβ11、Tβ12、Tβ13、Tβ14和Tβ15，以及藥學(xué)上可接受的載體。
此外，具有鰲合或結(jié)合能力的其它蛋白質(zhì)，或者是能移動(dòng)肌動(dòng)蛋白或調(diào)控肌動(dòng)蛋白聚合的蛋白質(zhì)，正如在適宜的鰲合、結(jié)合、移動(dòng)或聚合實(shí)驗(yàn)中所證明的，或在調(diào)控肌動(dòng)蛋白結(jié)合的氨基酸序列例如LKKTET的存在下所鑒定的蛋白質(zhì)也可被類似地應(yīng)用于本發(fā)明的方法中。此類蛋白質(zhì)包括膠溶蛋白(gelsolin)，維生素D結(jié)合蛋白(DBP)，肌動(dòng)結(jié)合蛋白(profilin)，cofilin，蠶食蛋白(depactin)，Dnasel，vilin，片段化蛋白(fragmin)，肌割蛋白(severin)，加帽蛋白(capping protein)，β-肌動(dòng)蛋白(β-actinin)，actobindin以及acumentin。該類方法包括在患者體內(nèi)實(shí)施的方法，本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，包括此處所列的膠溶蛋白，維生素D結(jié)合蛋白(DBP)，肌動(dòng)結(jié)合蛋白，cofilin，蠶食蛋白，Dnasel，vilin，片段化蛋白，肌割蛋白，加帽蛋白，β-肌動(dòng)蛋白，actobindin以及acumentin。因此，本發(fā)明包括可使干眼綜合癥減少的含有氨基酸序列LKKTET的多肽及其保守性變體的應(yīng)用。
如此處所采用的，術(shù)語(yǔ)“保守性變體”或其文法上的變異體(grammaticalvariations)是指氨基酸殘基被其它生物學(xué)上相似的殘基取代。保守性變體的例子包括將一個(gè)疏水殘基如異亮氨酸，纈氨酸，亮氨酸或蛋氨酸替換另一個(gè)疏水殘基，將一個(gè)極性殘基替換另一個(gè)極性殘基，如將精氨酸替換賴氨酸，谷氨酸替換天(門)冬氨酸，或?qū)⒐弱０诽鎿Q天門冬酰胺等類似替代。
Tβ4定位于多種組織和細(xì)胞類型，因此，可加入刺激Tβ4產(chǎn)生的試劑或包含一組合物的試劑以實(shí)現(xiàn)從組織和/或細(xì)胞產(chǎn)生Tβ4。該類試劑包括生長(zhǎng)因子族的成員，例如類胰島素生長(zhǎng)因子(IGF-1)，血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子β(TGF-β)，基本纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)，胸腺素α1(Tα1)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。更優(yōu)選地，試劑為轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子β(TGF-β)或其它TGF-β總科的其它成員。本發(fā)明的Tβ4組合物通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)沉積作用，細(xì)胞內(nèi)遷移和對(duì)發(fā)炎細(xì)胞因子的向下調(diào)控實(shí)現(xiàn)連接組織生長(zhǎng)，從而可降低干眼綜合癥。
此外，幫助或激勵(lì)降低干眼綜合癥的試劑可以與Tβ4或Tβ4異構(gòu)體一起加入組合物中。此類試劑包括血管生成劑，生長(zhǎng)因子，指導(dǎo)細(xì)胞分化的試劑、促進(jìn)細(xì)胞遷移以及刺激眼中細(xì)胞外基質(zhì)物質(zhì)供給的試劑。非限定性的例子為，Tβ4或Tβ4異構(gòu)體可以單獨(dú)或與下列試劑一起混合添加有效量的VEGF，KGF，F(xiàn)GF，PDGF，TGFβ，IGF-1，IGF-2，IL-1，前胸腺素α和胸腺素α1。
本發(fā)明還包括一種藥物組合物，其包括在藥學(xué)上可接受載體內(nèi)的治療有效量的Tβ4或Tβ4異構(gòu)體。此類載體包括上述所列腸胃外給藥的載體。
抑制或促進(jìn)干眼綜合癥逆轉(zhuǎn)的實(shí)際劑量或試劑、制劑或組合物取決于諸多因素，包括患者的身材尺寸和健康情況。然而，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可根據(jù)上面文獻(xiàn)PCT/US99/17282，在此引用的參考文獻(xiàn)中公開(kāi)的決定臨床劑量的方法和技術(shù)的教導(dǎo)，從而決定合適的使用劑量。Tβ4，或其類似物、異構(gòu)體或衍生物，可用治療干眼或相似疾病的有效量進(jìn)行給藥。例如，Tβ4的給藥劑量范圍在0.1到50微克之間，更優(yōu)選為1到25微克之間。Tβ4可以一次性給藥治療，或每日給藥，一日兩次，一日三次等，或隔日給藥等等，直到獲得預(yù)期的效果。
合適的局部給藥制劑包括重量百分比濃度在0.001到10％之間的Tβ4或Tβ4異構(gòu)體，優(yōu)選為0.01到0.1％，最優(yōu)選為0.05％。
此處描述的治療方法涉及包括Tβ4或本發(fā)明其他化合物的試劑或組合物的各種給藥途徑或傳輸，包括任何對(duì)患者的常規(guī)給藥技術(shù)(非限定性的例子包括局部給藥，定位給藥，或系統(tǒng)給藥)。使用或包含Tβ4或本發(fā)明其它化合物的方法和組合物可以通過(guò)與藥學(xué)上可接受的非毒性賦形劑或載體相混合制成藥物組合物。
本發(fā)明包括與Tβ4肽或其功能片段相互作用的抗體的應(yīng)用。提供了基本上由具有不同抗原決定基特異性的巨集(pooled)單克隆抗體組成的抗體，且提供了不同的單克隆抗體制劑。單克隆抗體可由本領(lǐng)域公知的方法，如上文的PCT/US99/17282所公開(kāi)的方法，由包括蛋白質(zhì)片段的抗原制備而得。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)抗體包括單克隆和多克隆抗體。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種治療患者的方法，其為給患者施用有效量的Tβ4基因表達(dá)調(diào)控劑。術(shù)語(yǔ)“調(diào)控”指當(dāng)Tβ4過(guò)度表達(dá)時(shí)，抑制或壓制其表達(dá)；當(dāng)Tβ4表達(dá)不夠時(shí)，誘發(fā)其表達(dá)。術(shù)語(yǔ)“有效量”是指對(duì)調(diào)控Tβ4基因表達(dá)有效的Tβ4試劑量，可導(dǎo)致與Tβ4有關(guān)的干眼綜合癥的癥狀減輕。調(diào)控Tβ4或Tβ4異構(gòu)體基因表達(dá)的試劑為，例如多核苷酸。多核苷酸可以為反義多核苷酸，三股螺旋多核苷酸(a triplex agent)或核酶。例如，可利用指向Tβ4結(jié)構(gòu)基因區(qū)或啟動(dòng)子區(qū)域的反義多核苷酸。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種利用調(diào)節(jié)Tβ4活性的化合物的方法。影響Tβ4活性的化合物(例如拮抗劑和激動(dòng)劑)包括肽，擬生肽(peptidomimetics)，多肽，化學(xué)化合物，礦物質(zhì)如鋅類，以及生物試劑。
當(dāng)不受限于任何特定的理論時(shí)，可認(rèn)為本發(fā)明能夠促進(jìn)干眼綜合癥相關(guān)的眼退化的逆轉(zhuǎn)或抑制干眼綜合癥相關(guān)的眼退化，其通過(guò)誘導(dǎo)末端的脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(非-模板導(dǎo)向的DNA聚合酶)，從而降低一種或多種發(fā)炎細(xì)胞因子的水平，并作為內(nèi)皮細(xì)胞的趨化因子，也因此抑制由年齡增長(zhǎng)或其他退化因素或環(huán)境因素所引起的眼內(nèi)退化性變化或促進(jìn)其逆轉(zhuǎn)。
實(shí)施例1測(cè)試年齡在40歲以下的健康年輕人和年齡超過(guò)40歲的老齡人群的Tβ4水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在健康年輕人的眼淚中存在高水平的Tβ4，而隨著年齡的增長(zhǎng)以及絕經(jīng)期的到來(lái)，眼淚中Tβ4顯著下降?？梢?jiàn)，干眼綜合癥和眼睛炎癥的發(fā)生可歸結(jié)于眼淚中缺乏Tβ4。因此，施用Tβ4可減輕炎癥，促進(jìn)發(fā)炎的眼睛和粘膜愈合，并通過(guò)產(chǎn)生眼淚的眼腺的愈合而刺激眼淚的產(chǎn)生。
實(shí)施例2用直徑2mm的環(huán)鉆切割WhatmanTM濾紙(尺寸50)圓盤。將濾紙盤浸入1.0N的NaOH溶液中，并施用于異氟烷(isoflourane)麻醉的小鼠的中心角膜上達(dá)30秒鐘。然后用10ml PBS沖洗眼睛，接下來(lái)用Tβ4(5mg-5ml)或相似體積的PBS(作為對(duì)照)局部給藥，每日兩次，共七日。七日以后，PBS處理和Tβ4處理的眼睛之間呈現(xiàn)出明顯的差異。PBS處理的眼睛顯示出明顯的水腫和發(fā)炎的角膜，且出現(xiàn)明顯的眼前房積血和強(qiáng)烈的發(fā)炎性細(xì)胞滲透。與此相反，Tβ4處理的角膜表現(xiàn)出基質(zhì)水腫減輕，以及基質(zhì)層更規(guī)則排列。與用PBS處理的眼睛相比，用Tβ4處理的前面片段整體解剖的完整性從外觀上來(lái)看更為標(biāo)準(zhǔn)。
在用PBS和Tβ4處理的第七天，進(jìn)行透射電鏡分析(transmission electronmicroscopic analysis)。用Tβ4處理的角膜顯現(xiàn)出上皮細(xì)胞間的連接排列更規(guī)則，而細(xì)胞層之間的空包形成更少。類似地，PBS處理的角膜在基質(zhì)消化和水腫區(qū)表現(xiàn)出明顯的發(fā)炎滲透性，然而用Tβ4處理的角膜基質(zhì)表現(xiàn)出完整性，膠原質(zhì)層分布更規(guī)則。
權(quán)利要求
1.一種促進(jìn)眼睛退化逆轉(zhuǎn)或抑制眼睛退化的治療方法，包括對(duì)需要此類治療的患者施用有效量的組合物，該組合物包括一種含有氨基酸序列LKKTET的眼睛退化抑制性多肽或其具有眼睛退化抑制活性的保守性變體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的眼睛退化與干眼綜合癥相關(guān)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的多肽包括胸腺素β4(Tβ4)，Tβ4的異構(gòu)體或氧化的Tβ4。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的組合物可系統(tǒng)性給藥。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的組合物可局部給藥。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述組合物的形式為溶液、凝膠、乳膏、貼劑、洗劑、噴劑、懸浮液、分散劑、藥膏、水凝膠或油膏制劑。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述的多肽為重組的或合成的。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述的多肽為抗體。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的抗體是多克隆的或單克隆的。
10.一種促進(jìn)眼睛退化逆轉(zhuǎn)或抑制眼睛退化的治療方法，包括對(duì)需要此類治療的患者施用有效量的組合物，該組合物包括一種能刺激產(chǎn)生含有氨基酸序列LKKTET的眼睛退化抑制性多肽或其具有眼睛退化抑制活性的保守性變體。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述的眼睛退化與干眼綜合癥相關(guān)。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述的多肽為胸腺素β4。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述的試劑為胸腺素β4的拮抗劑。
14.一種用于促進(jìn)眼睛退化逆轉(zhuǎn)或抑制眼睛退化的組合物，包括有效量的一種組合物，該組合物包括一種含有氨基酸序列LKKTET的眼睛退化抑制性多肽或其具有眼睛退化抑制活性的保守性變體。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述的眼睛退化與干眼綜合癥相關(guān)。
16.權(quán)利要求14的組合物，其中所述的多肽包括Tβ4，Tβ4的異構(gòu)體或氧化的Tβ4。
17.權(quán)利要求14的組合物，包括溶液、凝膠、乳膏、貼劑、洗劑、噴劑、懸浮液、分散劑、藥膏、水凝膠或油膏制劑。
全文摘要
通過(guò)施用肌動(dòng)蛋白－螯合的肽如胸腺素β4、胸腺素β4異構(gòu)體或氧化的胸腺素β4而使眼睛退化得到抑制或被逆轉(zhuǎn)，如可能與干眼綜合癥相關(guān)的眼睛退化。
文檔編號(hào)A61K38/22GK1638789SQ02805917
公開(kāi)日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2002年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月15日
發(fā)明者阿蘭·L·戈?duì)柎奶?申請(qǐng)人:雷金納克斯生物制藥公司