專利名稱：一種注射用藥物組合物、含有該藥物組合物的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用藥物組合物、含有該藥物組合物的制劑及其制備方法，具體的涉及一種注射用七葉皂苷鈉藥物組合物、含有該藥物組合物的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
注射用七葉皂苷鈉為國家部頒標(biāo)準(zhǔn)藥物，主要用于如創(chuàng)傷、燒傷、燙傷、骨折、手術(shù)后等各種原因引起的炎癥與腫脹(包括腦水腫)及伴發(fā)的功能障礙等的治療。
七葉皂苷鈉由于其本身的性質(zhì)，對(duì)血管具有明顯的刺激性，給患者造成很大的痛苦，治療過程中不得不縮短使用時(shí)間，因此影響治療的效果；另外，藥理研究及臨床表明，七葉皂苷鈉給藥6-8小時(shí)后才開始表現(xiàn)出較明顯的抗炎作用，即抗炎作用的出現(xiàn)具有時(shí)間延遲現(xiàn)象，對(duì)創(chuàng)傷、中風(fēng)等引起的炎癥水腫在治療時(shí)產(chǎn)生一定的不利影響。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供一種注射用藥物組合物、含有該藥物組合物的制劑及其制備方法；具體的本發(fā)明提供一種注射用七葉皂苷鈉藥物組合物、含有該藥物組合物的制劑及其制備方法。
本發(fā)明藥物組合物由七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鹽組成，其中本發(fā)明藥物組合物中雙氯芬酸鹽可以為鉀鹽、鈉鹽及其它鹽；七葉皂苷鈉為符合國家部頒標(biāo)準(zhǔn)七葉皂苷鈉原料所要求的標(biāo)準(zhǔn)的藥物，本發(fā)明七葉皂苷也可以為CN 1354666專利申請(qǐng)所公開的藥物。
本發(fā)明藥物組合物進(jìn)一步優(yōu)選為由七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鈉組成；其中七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鈉的重量比為1∶0.1-4.0，七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鈉的重量比優(yōu)選為1∶1-3，進(jìn)一步優(yōu)選為1∶2。
本發(fā)明中七葉皂苷鈉通過減少毛細(xì)血管壁小孔的數(shù)量，縮小毛細(xì)血管直徑而起到對(duì)毛細(xì)血管壁的封閉作用，減少從毛細(xì)血管滲入組織中的液體而減輕水腫；雙氯芬酸鈉通過抑制前列腺素等炎癥介質(zhì)的合成而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用，且雙氯芬酸鈉的抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、起效時(shí)間快；這樣七葉皂苷鈉與雙氯芬酸鈉可以協(xié)同發(fā)揮抗炎、止痛、消除腫脹和抗水腫作用。
本發(fā)明藥物組合物可以單獨(dú)或和不同的藥用輔料按照常規(guī)的制備工藝制成注射液、注射用粉針劑，如可和常用的增溶劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、支撐劑等不同的附加劑制備成注射液或按照常規(guī)制備工藝制備成粉針劑。
含有本發(fā)明藥物組合物的制劑優(yōu)選為粉針劑，本發(fā)明藥物組合物粉針劑的制備方法為取七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鈉單獨(dú)或與藥用輔料組合，溶解制備成溶液，過濾得澄清濾液，然后采用活性炭處理后過濾得澄清濾液，分裝后冷凍干燥或噴霧干燥再分裝，制得注射用復(fù)方七葉皂苷鈉雙氯芬酸鈉粉針劑，其中，優(yōu)選冷凍干燥法制備該粉針劑；當(dāng)本發(fā)明藥物組合物和藥用輔料組合制備粉針劑時(shí)，本發(fā)明中藥用輔料為乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐中的一種或兩種以上的結(jié)合；本發(fā)明藥用輔料進(jìn)一步優(yōu)選為甘露醇；其中本發(fā)明藥物組合物七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鈉與輔料比例為1∶0.1-10.0；優(yōu)選為1∶0.5-5.0(重量百分比)。
本發(fā)明藥物組合物靜脈注射給藥時(shí)，其中相對(duì)于成年人給藥劑量為0.1-0.8mg/kg。
實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物組合物能明顯降低七葉皂苷鈉的刺激性；具有明顯的鎮(zhèn)痛作用；同時(shí)，比單用七葉皂苷鈉的抗炎癥水腫(腹腔毛細(xì)血管通透試驗(yàn))作用更好，作用在時(shí)間上有互補(bǔ)性，雙氯芬酸鈉快速起效，給藥0.5小時(shí)即起作用，約維持6～8小時(shí)；七葉皂苷鈉起效慢，6～8小時(shí)后開始起效，維持約16～18小時(shí)，即復(fù)方的作用時(shí)間可達(dá)20～24小時(shí)。
本發(fā)明藥物組合物既可明顯減輕七葉皂苷鈉的刺激性及疾病本身引起的疼痛，又可加強(qiáng)七葉皂苷鈉的抗炎抗水腫作用，同時(shí)克服了單用七葉皂苷鈉起效時(shí)間慢的缺點(diǎn)，可以在短時(shí)間內(nèi)起效、效果持久而強(qiáng)。


圖1為實(shí)驗(yàn)例1中記錄藥物對(duì)大鼠尾靜脈刺激導(dǎo)致大鼠躁動(dòng)的實(shí)驗(yàn)裝置；圖2為實(shí)驗(yàn)例1中PowerLab記錄的不同給藥時(shí)大鼠活動(dòng)情況；圖3為實(shí)驗(yàn)例3中七葉皂苷鈉藥理作用的時(shí)效曲線；圖4為實(shí)驗(yàn)例3中雙氯芬酸鈉藥理作用的時(shí)效曲線；
圖5為實(shí)驗(yàn)例3中本發(fā)明藥物組合物的藥理作用時(shí)效曲線；具體實(shí)施方式
以下結(jié)合本發(fā)明實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不受限于此。
粉針劑的制備實(shí)施例1稱取500mg七葉皂苷鈉、1000mg雙氯芬酸鈉和甘露醇750mg，用150ml注射用水溶解，活性炭處理、過濾得澄清濾液，分裝后冷凍干燥，制得注射用復(fù)方七葉皂苷鈉雙氯芬酸鈉。
實(shí)施例2稱取500mg七葉皂苷鈉、500mg雙氯芬酸鈉，注射用水加至100ml，活性炭處理、過濾得澄清濾液，分裝后冷凍干燥，制得注射用復(fù)方七葉皂苷鈉雙氯芬酸鈉。
實(shí)施例3稱取1000mg七葉皂苷鈉、500mg雙氯芬酸鈉和甘露醇7500mg，用150ml注射用水溶解，活性炭處理、過濾得澄清濾液，噴霧干燥、分裝，制得注射用復(fù)方七葉皂苷鈉雙氯芬酸鈉。
實(shí)施例4稱取750mg七葉皂苷鈉、750mg雙氯芬酸鈉和甘露醇750mg，然后按實(shí)施例2的方法制備。
實(shí)施例5稱取500mg七葉皂苷鈉、1000mg雙氯芬酸鈉和右旋糖酐1500mg，然后按實(shí)施例2的方法制備。
實(shí)施例6稱取500mg七葉皂苷鈉、500mg雙氯芬酸鈉，注射用水加至100ml，活性炭處理后過濾得澄清濾液，噴霧干燥、分裝，制得注射用復(fù)方七葉皂苷鈉雙氯芬酸鈉。
注射液的制備實(shí)施例7稱取500mg七葉皂苷鈉、500mg雙氯芬酸鈉，用200ml注射用水溶解，活性炭處理、濾液超濾，通氮?dú)?，分裝，制得復(fù)方七葉皂苷鈉雙氯芬酸鈉注射液。
以下實(shí)驗(yàn)例1-3中的不同比例的本發(fā)明藥物組合物均為按本發(fā)明實(shí)施例2的方法制備而成的。
實(shí)驗(yàn)例1、本發(fā)明藥物組合物與七葉皂苷鈉的靜脈刺激性對(duì)比實(shí)驗(yàn)。
材料和試劑七葉皂苷鈉凍干粉針(規(guī)格5mg/支，批號(hào)200104221，山東綠葉制藥股份有限公司生產(chǎn))；雙氯芬酸鈉凍干粉針(規(guī)格5mg/支，批號(hào)20020419，山東綠葉制藥股份有限自制)；乙酸(天津化學(xué)試劑廠批號(hào)990727)；動(dòng)物普通級(jí)Wistar大鼠，雄性，體重240～280g，山東綠葉制藥股份有限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)魯動(dòng)質(zhì)字9803號(hào)。二級(jí)昆明種小白鼠，雄性，體重20～25g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證魯動(dòng)(質(zhì))字9802儀器干燥箱(YB-Z真空恒溫干燥箱，天津藥典標(biāo)準(zhǔn)儀器廠產(chǎn))；離心機(jī)(DL-4000B冷凍離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠)；分光光度計(jì)(UV-9100北京瑞利科學(xué)儀器廠)給大鼠尾靜脈滴注不同藥物時(shí)，因刺激和疼痛可造成大鼠的不安和躁動(dòng)，我們?cè)O(shè)計(jì)了一套可以記錄藥物對(duì)大鼠尾靜脈刺激導(dǎo)致大鼠躁動(dòng)的裝置(見附圖1)，進(jìn)行了大鼠尾靜脈刺激性研究。
雄性Wistar大鼠，體重230～250g，40只，隨機(jī)分為4組，分別為生理鹽水組、KCl組、七葉皂苷鈉組、七葉皂苷鈉和雙氯酚酸鈉聯(lián)用組。藥物用注射用生理鹽水溶解至所需濃度，用微量注射泵進(jìn)行尾靜脈注射，給藥速度0.10ml/min。大鼠放入尾靜脈刺激研究裝置穩(wěn)定30min后用頭皮針作尾靜脈注射，開啟PowerLab記錄儀記錄大鼠躁動(dòng)次數(shù)。開始各組均給生理鹽水組15min，而后除生理鹽水組外各組均換為相應(yīng)藥液進(jìn)行注射，給藥10min記錄大鼠活動(dòng)情況。根據(jù)各組大鼠給藥后的躁動(dòng)來表明不同藥物的尾靜脈刺激性，組間進(jìn)行t檢驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果見表1表1大鼠不同給藥情況甩躁動(dòng)數(shù)比較

**，P＜0.0l，與生理鹽水組比較；##，P＜0.01，與七葉皂苷鈉比較。由結(jié)果可見，利用大鼠尾靜脈刺激裝置可以很好地反映出氯化鉀靜脈滴注導(dǎo)致的疼痛。單用七葉皂苷鈉也能導(dǎo)致明顯的疼痛反應(yīng)，七葉皂苷鈉與雙氯酚酸鈉聯(lián)用后可以明顯降低大鼠的疼痛反應(yīng)(見附圖2)。
實(shí)驗(yàn)例2、本發(fā)明藥物組合物與七葉皂苷鈉的鎮(zhèn)痛作用對(duì)比實(shí)驗(yàn)。
材料和試劑七葉皂苷鈉凍干粉針(規(guī)格5mg/支，批號(hào)200104221，山東綠葉制藥股份有限公司生產(chǎn))；雙氯芬酸鈉凍干粉針(規(guī)格5mg/支，批號(hào)20020419，山東綠葉制藥股份有限自制)。乙酸(天津化學(xué)試劑廠批號(hào)990727)；動(dòng)物普通級(jí)Wistar大鼠，雄性，體重240～280g，山東綠葉制藥股份有限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)魯動(dòng)質(zhì)字9803號(hào)。二級(jí)昆明種小白鼠，雄性，體重20～25g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證魯動(dòng)(質(zhì))字9802儀器干燥箱(YB-Z真空恒溫干燥箱，天津藥典標(biāo)準(zhǔn)儀器廠產(chǎn))；離心機(jī)(DL-4000B冷凍離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠)；分光光度計(jì)(UV-9100北京瑞利科學(xué)儀器廠)利用醋酸致小鼠扭體實(shí)驗(yàn)研究了七葉皂苷鈉與雙氯酚酸鈉聯(lián)合應(yīng)用及單用七葉皂苷鈉的鎮(zhèn)痛作用。
昆明種小鼠80只，雌雄各半，體重18～22g，隨機(jī)分為8組，分為生理鹽水對(duì)照組、雙氯酚酸鈉高中低劑量組，七葉皂苷鈉組、復(fù)方高中低劑量組。各組小鼠尾靜脈注射相應(yīng)藥物，劑量設(shè)置見表2，15分鐘后腹腔注射0.6％的醋酸0.20ml，記錄10分鐘內(nèi)扭體次數(shù)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2表2七葉皂苷鈉及其復(fù)方對(duì)醋酸致小鼠扭體次數(shù)的影響

*，P＜0.05；**，P＜0.01，與生理鹽水組比較。#，P＜0.05；##，P＜0.01，與七葉皂苷鈉組比較。
由表2結(jié)果可見，七葉皂苷鈉沒有鎮(zhèn)痛作用，而與雙氯酚酸鈉聯(lián)用后高中低劑量組均表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛作用，且有一定的量效關(guān)系。
實(shí)驗(yàn)例3、本發(fā)明藥物組合物與七葉皂苷鈉的抗急性炎癥對(duì)比實(shí)驗(yàn)。
材料和試劑七葉皂苷鈉凍干粉針(規(guī)格5mg/支，批號(hào)200104221，山東綠葉制藥股份有限公司生產(chǎn))；雙氯芬酸鈉凍干粉針(規(guī)格5mg/支，批號(hào)20020419，山東綠葉制藥股份有限自制)。乙酸(天津化學(xué)試劑廠批號(hào)990727)；動(dòng)物普通級(jí)Wistar大鼠，雄性，體重240～280g，山東綠葉制藥股份有限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)魯動(dòng)質(zhì)字9803號(hào)。二級(jí)昆明種小白鼠，雄性，體重20～25g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證魯動(dòng)(質(zhì))字9802儀器干燥箱(YB-Z真空恒溫干燥箱，天津藥典標(biāo)準(zhǔn)儀器廠產(chǎn))；離心機(jī)(DL-4000B冷凍離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠)；分光光度計(jì)(UV-9100北京瑞利科學(xué)儀器廠)以醋酸引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加試驗(yàn)為急性炎癥模型，研究了單用七葉皂苷鈉以及與雙氯酚酸鈉聯(lián)用給藥后不同時(shí)間的抗炎作用。
昆明種小鼠，雄性，20～25g，隨機(jī)分組，每組10只。分為生理鹽水組、七葉皂苷鈉組、雙氯酚酸鈉組、七葉皂苷鈉和雙氯酚酸鈉聯(lián)用組，給藥劑量見表3。其中三組給藥組均設(shè)0.5、2、4、6、8、10、16、24小時(shí)8個(gè)不同給藥后時(shí)間點(diǎn)，各給藥組每時(shí)間點(diǎn)設(shè)一組小鼠，各時(shí)間點(diǎn)于不同時(shí)間給藥，同一時(shí)間造模，作隨行陰性對(duì)照組，小鼠靜脈注射0.5％伊文思藍(lán)溶液0.10ml/10g，隨即腹腔注射0.8％的醋酸0.10ml/10g，20分鐘后處死小鼠，吸取10.0ml生理鹽水，分三次(3ml，3ml，3ml)洗腹腔，輕揉腹部，吸取腹腔液，三次洗出的腹腔液合并后定容至10ml，離心(1500rpm×15min)，于590nm波長處測定其吸光度。以生理鹽水組炎癥程度作為100％，各給藥組按如下公式計(jì)算對(duì)炎癥的抑制率

表3七葉皂苷鈉及其復(fù)方對(duì)急性炎癥的抑制作用的時(shí)效關(guān)系


*，P＜0.05；**，P＜0.01，表示炎癥程度與模型組比較由表3結(jié)果可見，單用七葉皂苷鈉抗炎作用起效較晚，8小時(shí)后才表現(xiàn)一定抗炎效果，單用雙氯酚酸鈉能快速出現(xiàn)抗炎作用，但持續(xù)時(shí)間較短，10小時(shí)后已無效。七葉皂苷鈉與雙氯酚酸鈉聯(lián)用抗炎作用可以在短時(shí)間內(nèi)起效，且效應(yīng)持久，炎癥抑制率較兩者單用高(見附圖3、附圖4、附圖5)。
權(quán)利要求
1.一種注射用藥物組合物，其特征為該藥物組合物由七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鹽組成。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其由七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鈉組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鈉的重量百分比為1∶0.1-4.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于葉皂苷鈉和雙氯芬酸鈉的重量百分比為1∶1-3。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于葉皂苷鈉和雙氯芬酸鈉的重量百分比為1∶1-2。
6.含有權(quán)利要求1-5任一所述藥物組合物的制劑，其特征為注射液或注射用粉針。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于該藥物制劑為粉針劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征在于上述粉針劑用以下方法獲得取七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鈉單獨(dú)或與藥用輔料組合溶解，將其制備成溶液，活性炭處理、過濾得澄清濾液，然后采用冷凍干燥或噴霧干燥工藝方法制備。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其特征在于上述凍干粉針劑用以下方法獲得取七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鈉與藥用輔料組合，溶解制備溶液、活性炭處理、過濾得澄清濾液，然后采用冷凍干燥或噴霧干燥工藝方法制備。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的藥物制劑，其特征在于藥用敷料為乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐中的一種或兩種以上的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于藥用敷料為甘露醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于本發(fā)明藥物組合物和藥用敷料的比例為1∶0.1-10.0。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物制劑，其特征在于本發(fā)明藥物組合物和藥用敷料的比例為1∶0.5-5.0。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用藥物組合物、含有該藥物組合物的制劑及其制備方法，本發(fā)明藥物組合物由七葉皂苷鈉和雙氯芬酸鹽組成，常用制備工藝將其制備成注射液或粉針劑，其不但能明顯減輕注射用七葉皂苷鈉的刺激性及疾病本身引起的疼痛，而且具有起效時(shí)間快、效果強(qiáng)而持久。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1491657SQ0214602
公開日2004年4月28日 申請(qǐng)日期2002年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月25日
發(fā)明者傅風(fēng)華, 劉珂, 王振華, 孫盛茂, 蔣王林, 田京偉 申請(qǐng)人:山東綠葉制藥股份有限公司