專利名稱：川芎嗪與氨基胍復(fù)方應(yīng)用治療Ⅱ型糖尿病及其并發(fā)癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥川芎嗪與小劑量氨基胍可復(fù)方應(yīng)用于治療II型糖尿病及其并發(fā)癥。
傳統(tǒng)的中醫(yī)治療糖尿病的基本思路是滋陰、益氣、生津、清火。近年來活血化淤類藥物在糖尿病治療中的應(yīng)用愈來愈受到重視?；钛偎幋ㄜ亨菏菑膫阈慰妻槐緦僦参锎ㄜ焊o中提取分離的生物堿單體。其化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪(tetramethel pyrazine)，現(xiàn)已可人工合成。近來發(fā)現(xiàn)川芎嗪可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)建型一氧化氮合酶(cNOS)的合成，有減少糖尿病并發(fā)癥的應(yīng)用報(bào)道。
氨基胍是治療糖尿病的老藥，由于常規(guī)劑量應(yīng)用毒副作用較大，50年代在國內(nèi)被雙胍類取代。近年隨著一氧化氮(NO)代謝及功能的明確，發(fā)現(xiàn)氨基胍作為特異的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑在NO代謝與疾病的關(guān)系中起重要作用，在國外被廣泛用于糖尿病的實(shí)驗(yàn)及臨床研究。前幾年，英國有兩項(xiàng)發(fā)明專利WO97/23203和WO97/23204在中國注冊，披露了該藥通過抑制iNOS，而具有治療糖尿病功效。
NO是調(diào)節(jié)多種生理及病理生理過程的重要介質(zhì)。已明確，源于cNOS的NO主要調(diào)節(jié)多種生理功能；而源于iNOS的NO，主要介導(dǎo)多種病理生理過程。cNOS與iNOS的細(xì)胞來源不同，前者主要來自血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)等組織，產(chǎn)生的NO在局部起作用；后者主要來自巨噬細(xì)胞和血液粒細(xì)胞，產(chǎn)生的NO可隨細(xì)胞的趨化、游走和聚集向目標(biāo)部位釋放，當(dāng)iNOS激活時，常表現(xiàn)為病變部位持續(xù)大量生成NO，引起病理性損害。
動物實(shí)驗(yàn)顯示，高果糖制備的糖尿病大鼠模型，除了有高血糖、高胰島素、高脂血癥、高血壓外，還出現(xiàn)了外周血白細(xì)胞iNOS-mRNA的表達(dá)增強(qiáng)。對該糖尿病動物應(yīng)用川芎嗪和氨基胍復(fù)方治療，能明顯地降低動物的血糖水平。另有研究提示，破壞小鼠的cNOS基因，可引起動物產(chǎn)生胰島素抵抗。
目前，調(diào)整糖尿病的兩型NOS表達(dá)失衡的藥物尚屬空白，盡管有單獨(dú)應(yīng)用iNOS抑制劑(如氨基胍)或活血化淤類中藥(如川芎嗪)治療糖尿病的報(bào)道，但僅通過調(diào)整一型NOS難以達(dá)到理想的治療效果。
本發(fā)明涉及川芎嗪通過促進(jìn)cNOS表達(dá)，以調(diào)整器官血液循環(huán)來促進(jìn)胰島功能恢復(fù)和減輕糖尿病導(dǎo)致的重要器官損害。氨基胍通過抗糖基化和抑制iNOS以對抗糖尿病的胰島損傷和胰島素抵抗，并限制氨基胍于小劑量應(yīng)用范圍，來減輕其副作用；兩藥配伍以調(diào)整糖尿病的兩型NOS表達(dá)的失衡狀態(tài)，起到取兩藥各自所長，抵消相互之短，取長補(bǔ)短，作用互補(bǔ)的效果。
本發(fā)明的目的是提供一種更有效、較廉價的治療糖尿病藥物。
川芎嗪與氨基胍治療糖尿病的機(jī)制主要通過三條途徑實(shí)現(xiàn)1.川芎嗪通過促進(jìn)cNOS表達(dá)，起到改善胰腺血液循環(huán)，對抗氨基胍所致的胰島缺血損傷以及防治糖尿病動脈粥樣硬化、周圍神經(jīng)損害及糖尿病腎病作用。
2.氨基胍抑制糖基化，阻斷大分子的交聯(lián)，以防治糖尿病動脈粥樣硬化、周圍神經(jīng)損害及糖尿病腎病，通過該途徑與川芎嗪起協(xié)同作用。
3.氨基胍通過特異性抑制iNOS，起到保護(hù)胰島細(xì)胞及緩解胰島素抵抗作用。
權(quán)利要求
1.一種防治糖尿病及其并發(fā)癥的川芎嗪(四甲基吡嗪，2，3，5，6-Tetramethylpyrazine...C8H12N2)和氨基胍復(fù)方藥物，川芎嗪為中藥川芎提取物或人工合成的藥用品；氨基胍為其溶劑化物、水合物或可藥用鹽及其藥學(xué)上可接受的衍生物(i)川芎嗪的結(jié)構(gòu)式如下 (ii)氨基胍的結(jié)構(gòu)式如下
2.按照權(quán)利要求1所述的川芎嗪，其藥用劑量通過促進(jìn)cNOS表達(dá)，起到改善胰腺血液循環(huán)，對抗氨基胍所致的胰島缺血損傷以及防治糖尿病動脈粥樣硬化、周圍神經(jīng)損害及糖尿病腎病作用。
3.按照權(quán)利要求1所述的氨基胍，其小劑量通過抗糖基化用于防治糖尿病并發(fā)的動脈粥樣硬化、老年性白內(nèi)障、老年性癡呆及腎小球硬化。
4.按照權(quán)利要求1所述的氨基胍，其小劑量通過特異性抑制iNOS，用于對抗糖尿病時存在的胰島素抵抗以及糖尿病并發(fā)的青光眼及視力和腦功能減退。
全文摘要
本發(fā)明涉及川芎嗪通過促進(jìn)cNOS表達(dá),以調(diào)整器官血循環(huán),促進(jìn)胰島功能恢復(fù)和減輕糖尿病導(dǎo)致的重要器官損害。氨基胍通過抗糖基化和抑制iNOS,對抗糖尿病的胰島損傷和胰島素抵抗。兩藥配伍以調(diào)整糖尿病的兩型NOS表達(dá)失衡,通過兩藥功效的取長補(bǔ)短、作用互補(bǔ),達(dá)到保護(hù)胰島、降低血糖,防治糖尿病動脈硬化、周圍神經(jīng)損害、糖尿病腎病、糖尿病白內(nèi)障及糖尿病視網(wǎng)膜病變的效果。本發(fā)明的目的是提供一種有效、較廉價的治療糖尿病藥物。
文檔編號A61P3/00GK1363274SQ0210990
公開日2002年8月14日 申請日期2002年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月8日
發(fā)明者李瑞峰, 郭成浩, 魏樹珍 申請人:李瑞峰, 魏樹珍