專利名稱：血液脂質改善劑組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種血中脂質改善劑組合物，其含有阿伐他汀(atorvastatin)以及選自核黃素類、生育酚類、抗壞血酸類、泛硫乙胺和牛磺酸中的1種或2種以上。
背景技術：
阿伐他汀是在生物體內通過抑制HMG-CoA還原酶，具有降低血中總膽固醇量的作用的藥物。
另外，已知核黃素類、生育酚類、抗壞血酸類、泛硫乙胺和?；撬岱謩e作為單劑使用時具有降低膽固醇的作用。
而且，已知將HMG-CoA還原酶抑制劑與生育酚類或抗壞血酸類組合，由于HMG-CoA還原酶抑制劑的效果，能夠在補充機體內減少的生育酚和抗壞血酸的同時，降低血中總膽固醇量(特表平8-505853號)。
但是，尚不知道通過阿伐他汀與核黃素類、生育酚類、抗壞血酸類、泛硫乙胺或?；撬崧?lián)用，能夠協(xié)同地降低血中總膽固醇量等。
另外，雖然阿伐他汀是安全閾高的藥物，但由于是長期服用的藥物，因而希望以更少的服用量降低血中總膽固醇量。
發(fā)明公開本發(fā)明人對降低血中總膽固醇量的組合物不斷進行悉心研究，結果發(fā)現(xiàn)通過將阿伐他汀與某種維生素或?；撬崧?lián)用，能夠以比過去更少的阿伐他汀量降低血中總膽固醇量等，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明為一種血清脂質改善劑組合物，其含有阿伐他汀以及選自核黃素類、生育酚類、抗壞血酸類、泛硫乙胺和牛磺酸中的1種或2種以上。
阿伐他汀是指〔R-(R*，R*)〕-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯基氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸及其鹽(特別是鈣鹽)。
核黃素類是指核黃素以及丁酸核黃素等核黃素的酸酯，優(yōu)選核黃素、磷酸核黃素鈉、丁酸核黃素、黃素腺嘌呤二核苷酸或黃素腺嘌呤二核苷酸鈉，更優(yōu)選磷酸核黃素鈉或丁酸核黃素，特別優(yōu)選丁酸核黃素。
生育酚類是指生育酚(消旋體和光學活性體)以及醋酸生育酚(消旋體和光學活性體)等生育酚的酸酯，優(yōu)選琥珀酸d-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚鈣、醋酸d-α-生育酚、醋酸dl-α-生育酚、d-α-生育酚或dl-α-生育酚，更優(yōu)選琥珀酸dl-α-生育酚或醋酸d-α-生育酚，特別優(yōu)選醋酸d-α-生育酚。
抗壞血酸類是指抗壞血酸、抗壞血酸鈉等抗壞血酸鹽以及抗壞血酸硬脂酸酯等抗壞血酸的酸酯，優(yōu)選抗壞血酸、抗壞血酸鈉或抗壞血酸鈣，更優(yōu)選抗壞血酸。
泛硫乙胺是指2，4-二羥基-N-[3-[(2-巰基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-3，3-二甲基丁酰胺。
?；撬崾侵?-氨基乙磺酸及其鹽。
血中總膽固醇量是指血中存在的膽固醇和膽固醇酯的總量。
血中脂質改善劑的“改善”是指臨床上有意義地改善。
本發(fā)明的血中脂質改善劑組合物在固體制劑的場合，含有的阿伐他汀的重量％通常為0.01～5％，優(yōu)選0.05～3％，核黃素類的重量％通常為0.002～40.0％，優(yōu)選0.01～20.0％，抗壞血酸類的重量％通常為0.05～50.0％，優(yōu)選0.5～25.0％，而且，生育酚類的重量％通常為0.002～40.0％，優(yōu)選0.02～20.0％，另外，泛硫乙胺的重量％通常為0.3～50％，優(yōu)選1.0～20％，且?；撬岬闹亓浚ネǔ?.3～50％，優(yōu)選1～25％。
本發(fā)明的血中脂質改善劑組合物在液體制劑的場合，含有的阿伐他汀的含量通常為0.05～2mg/mL，優(yōu)選0.1～1mg/mL，另外，核黃素類的含量通常為0.05～5mg/mL，優(yōu)選0.1～3mg/mL，抗壞血酸類的含量通常為1～20mg/mL，優(yōu)選2～10mg/mL，而且生育酚類的含量通常為0.5～5mg/mL，優(yōu)選1.5～3mg/mL，另外，泛硫乙胺的含量通常為0.5～20mg/mL，優(yōu)選1～10mg/mL，且?；撬岬暮客ǔ?.0～50mg/mL，優(yōu)選2～35mg/mL。
作為本發(fā)明的血中脂質改善劑組合物的具體劑型，例如片劑、細粒劑(包括散劑)、膠囊、液體制劑等，可以適當使用適于各種劑型的添加劑或基質，根據(jù)日本藥典等記載的常規(guī)方法進行制備。
上述各種劑型中，根據(jù)其劑型，也可以使用通常使用的各種添加劑。
例如，片劑的場合，可以使用乳糖、結晶纖維素等作為賦形劑，使用偏硅酸鋁酸鎂等作為穩(wěn)定劑，使用羥丙基纖維素等作為粘合劑，使用硬脂酸鎂等作為潤滑劑。
細粒劑和膠囊劑的場合，可以使用乳糖、精制蔗糖等作為賦形劑，使用偏硅酸鋁酸鎂等作為穩(wěn)定劑，使用玉米淀粉等作為吸附劑，使用羥丙基纖維素、聚山梨醇酯等作為粘合劑。
液體制劑的場合，可以使用D-山梨醇溶液、蜂蜜等作為甜味劑，使用dl-蘋果酸等作為矯味劑，使用乙二胺四乙酸鈉等作為穩(wěn)定劑，使用乙醇等作為溶解助劑，使用硬脂酸聚氧乙烯硬化蓖麻油60等作為增溶劑。
上述各種劑型中，根據(jù)需要，也可以添加交聯(lián)聚維酮等崩解劑，硅酸鈣等吸附劑，三氧化二鐵、焦糖等著色劑，苯甲酸鈉等pH調節(jié)劑，香料。
給予本發(fā)明的組合物時，可以同時給予組合物的各種成分，或者間隔一定時間分別給予組合物的各種成分。
上述“同時”給藥，只要是能夠在幾乎相同的時間給藥的給藥方式即可，沒有特別的限定，優(yōu)選作為單一的組合物給藥。
另外，上述“間隔一定時間分別”給藥，只要是能夠在不同的時間分別給藥的給藥方式即可，沒有特別的限定，例如給予1種成分，接著在經過確定時間后，給予其它成分的方法。
另外，給予的組合物的成分合計有3種以上時，“同時或間隔一定時間分別”給予，包括同時給予所有這些成分的方法；分別間隔一定時間各自獨立給藥的方法；同時給予2種以上，間隔一定時間給予剩余藥物的方法；或者間隔一定時間給予2種以上，然后同時給予剩余藥物的方法等。
發(fā)明的最佳實施方式以下例舉實施例等，進一步詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限定。
實施例1片劑(1)成分表1<核黃素><抗壞血酸> <生育酚> <泛硫乙胺> <?；撬?amp;gt;
4片中 4片中 4片中 4片中 4片中(800mg) (1200mg)(900mg) (1200mg)(1200mg)阿伐他汀 20mg20mg20mg 20mg20mg丁酸核黃素 100mg - - - -抗壞血酸 - 500mg - - -琥珀酸dl-α- - - 200mg - -生育酚泛硫乙胺 - - - 500mg -?；撬?氨基乙磺酸)-- - -500mg結晶纖維素 120mg 12mg12mg 12mg120mg偏硅酸鋁酸鎂 144mg- - -144mg蔗糖脂肪酸酯 - 140mg 108mg 140mg -羥丙基纖維素 96mg48mg48mg 48mg96mg硬脂酸鎂 24mg24mg24mg 24mg24mg交聯(lián)聚維酮 100mg 48mg48mg 48mg100mg乳糖 適量適量適量 適量適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本藥典制劑總則“片劑”一項制備片劑。
實施例2細粒劑(1)成分表2<核黃素> <抗壞血酸> <生育酚> <泛硫乙胺> <?；撬?amp;gt;
4包中 4包中 4包中 4包中 4包中(4g) (5.2g) (4.2g)(4.6g)(5.2g)阿伐他汀20mg 20mg 20mg 20mg 20mg丁酸核黃素 100mg - - - -抗壞血酸- 1.0g - - -琥珀酸dl-α-- - 200mg - -生育酚泛硫乙胺- - - 500mg -?；撬?氨基乙磺酸) - - - - 1.0g精制蔗糖1.4g 1.6g 1.4g 1.6g 1.4g斯特維亞菊 - 16mg - 16mg -(Stevia)提取物玉米淀粉1.2g 1.2g 1.2g 1.2g 1.2g聚山梨醇酯8080mg 48mg 48mg 48mg 80mg偏硅酸鋁酸鎂144mg - 128mg - 144mg硬脂酸鎂24mg 24mg 24mg 24mg 24mg乳糖適量 適量 適量 適量 適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本藥典制劑總則“顆粒劑”一項制備顆粒劑。
實施例3膠囊劑
(1)成分表3<核黃素> <抗壞血酸> <生育酚> <泛硫乙胺> <?；撬?amp;gt;
4膠囊中 8膠囊中4膠囊中 8膠囊中8膠囊中阿伐他汀20mg 20mg 20mg 20mg 20mg丁酸核黃素 100mg- -- -抗壞血酸-500mg -- -琥珀酸dl-α--- 200mg- -生育酚泛硫乙胺-- -500mg -牛磺酸 -- -- 500mg(氨基乙磺酸)玉米淀粉960mg960mg 840mg960mg 960mg聚山梨醇酯8080mg 48mg 48mg 48mg 180mg偏硅酸鋁酸鎂144mg- 128mg- 144mg硬脂酸鎂24mg 24mg 24mg 24mg 24mg乳糖適量 適量 適量 適量 適量小計1520mg 1940mg 1580mg 1940mg 2008mg膠囊320mg640mg 320mg640mg 640mg合計1840mg 2580mg 1900mg 2580mg 2648mg(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本藥典制劑總則“顆粒劑”一項制備細粒劑，然后填充至膠囊中，制得硬膠囊劑。
實施例4液體制劑(1)成分表4<核黃素> <抗壞血酸> <生育酚> <泛硫乙胺> <牛磺酸>
100mL中 100mL中100mL中 100mL中100mL中阿伐他汀 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg磷酸核黃素鈉 200mg- -- -抗壞血酸 -500mg -- -醋酸d-α-生育酚-- 50mg - -泛硫乙胺 -- -500mg -?；撬?氨基乙磺酸) -- -- 500mgD-山梨醇液(70％) 4g 6g 4g 6g 4g蜂蜜 7g 8g 7g 8g 7gdl-蘋果酸 200mg- 200mg- 200mg乙二胺四乙酸鈉 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg乙醇 2mL 2mL2mL 2mL2mL硬脂酸聚氧-100mg100mg 100mg100mg 100mg乙烯硬化蓖麻油60苯甲酸鈉 60mg 60mg 60mg 60mg 60mg香料 微量 微量 微量 微量 微量蒸餾水 適量 適量 適量 適量 適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本藥典制劑總則“液體制劑”一項制備液體制劑。
(試驗例)血中總膽固醇量等的降低作用的評價試驗<試驗方法>
(1)被測物質阿伐他汀、丁酸核黃素、醋酸d-α-生育酚、抗壞血酸、泛硫乙胺和?；撬岱謩e采購和使用Chemtech Labo、三菱東京制藥、Eisai、日本ROCHE、Nacalai Tesque、第一制藥制的產品。
(2)試驗動物作為試驗動物，由Covance Research Products Inc.購入5月齡的雄性小獵犬(Beagle)，經過約1個月的檢疫和馴化飼養(yǎng)后使用。
(3)給藥劑型、制劑的配制方法和制劑的保存方法在由TORPAC公司購入的明膠膠囊(1/2盎司)中填充根據(jù)各試驗動物體重計算出的必要量的阿伐他汀或各種配合劑。另外，阿伐他汀填充后的膠囊在冷藏下保存直至給藥前，填充配合劑的膠囊在室溫下保存直至給藥前。
另外，配合劑的場合，填充在相同的明膠膠囊中。
(4)給藥途徑和給藥期間將填充有阿伐他汀或配合劑的膠囊每日1次在9:00～12:30之間強制口服給與試驗動物。另外，試驗動物在給藥前2至3小時斷食。
給藥期間為11天。
(5)被測試樣的配制和試驗方法在開始給與膠囊前第1周和第2周、給藥4天、8天和12天由頭靜脈取血約10mL。另外，取血前約18小時，給試驗動物斷食。將得到的血液收集在試管中，室溫下放置30分鐘至1小時后，離心分離(3000rpm，10分鐘)，使用得到的血清，分別采用CEH-COD-POD法、八木法和GK-GPO-POD法測定總膽固醇、過氧化脂質和甘油三酯含量。
另外，過氧化脂質及其它含量的測定中，使用日立制作所的熒光光度計F3000、Instrumentation Laboratory社的全自動分析裝置Monarch以及日立制作所的自動分析裝置7170。
<試驗結果>
以給藥2周以及1周前的血中總膽固醇量等的平均值為100，換算求出阿伐他汀與丁酸核黃素、醋酸d-α-生育酚、抗壞血酸、泛硫乙胺和?；撬岣髯缘慕o藥量的單劑以及配合劑的血中總膽固醇量等。各數(shù)值為1組5只的平均值。
(阿伐他汀與丁酸核黃素的聯(lián)用效果)
表5被測物質 血中總膽固醇量(mg/Kg) 給藥后4天給藥后8天給藥后12天阿伐他汀單劑 102.9 95.5 90.9(2mg)丁酸核黃素單劑99.5 99.0 97.2(200mg)阿伐他汀 94.9 88.0 89.3(2mg)+丁酸核黃素(200mg)(阿伐他汀與醋酸d-α-生育酚的聯(lián)用效果)表6被測物質血中總膽固醇量(mg/Kg) 給藥后4天給藥后8天 給藥后12天阿伐他汀單劑102.9 95.590.9(2mg)醋酸d-α- 97.7 95.197.5生育酚單劑(300mg)阿伐他汀93.7 84.287.7(2mg)+醋酸d-α-生育酚(900mg)
表7被測物質 血中過氧化脂質量(mg/Kg) 給藥后4天給藥后8天給藥后12天阿伐他汀單劑104.584.4 80.9(2mg)醋酸d-α- 106.3119.0 75.9生育酚單劑(300mg)阿伐他汀79.5 68.3 68.1(2mg)+醋酸d-α-生育酚(300mg)(阿伐他汀與抗壞血酸的聯(lián)用效果)
表8被測物質 血中總膽固醇量(mg/Kg) 給藥后4天給藥后8天給藥后12天阿伐他汀單劑102.9 95.5 90.9(2mg)抗壞血酸單劑95.9 96.7 98.9(500mg)阿伐他汀96.3 87.6 87.9(2mg)+抗壞血酸(500mg)(阿伐他汀與泛硫乙胺的聯(lián)用效果)表9被測物質 血中總膽固醇量(mg/Kg) 給藥后4天給藥后8天給藥后12天阿伐他汀單劑102.9 95.5 90.9(2mg)泛硫乙胺單劑94.0 87.6 85.2(300mg)阿伐他汀88.7 78.2 70.7(2mg)+泛硫乙胺(300mg)
表10被測物質血中過氧化脂質量(mg/Kg) 給藥后4天給藥后8天給藥后12天阿伐他汀單劑104.5 84.4 80.9(2mg)泛硫乙胺單劑82.5 105.087.5(300mg)阿伐他汀90.2 74.0 69.2(2mg)+泛硫乙胺(300mg)(阿伐他汀與?；撬岬穆?lián)用效果)表11被測物質血中總膽固醇量(mg/Kg) 給藥后4天給藥后8天給藥后12天阿伐他汀單劑102.9 95.5 90.9(2mg)牛磺酸單劑 95.9 90.2 87.2(1000mg)阿伐他汀87.5 75.2 73.7(2mg)+?；撬?
(1000mg)表12被測物質 血中甘油三酯量(mg/Kg) 給藥后4天給藥后8天給藥后12天阿伐他汀單劑87.1 86.7 74.1(2mg)牛磺酸單劑 98.6 95.8 80.8(1000mg)阿伐他汀83.5 77.7 65.4(2mg)+?；撬?1000mg)工業(yè)實用性本發(fā)明的阿伐他汀與抗壞血酸等組合而成的組合物具有優(yōu)良的降低血中總膽固醇等的作用，因此作為血中脂質改善劑有用。
權利要求
1.一種血中脂質改善劑組合物，其含有阿伐他汀以及選自核黃素類、生育酚類、抗壞血酸類、泛硫乙胺和牛磺酸中的1種或2種以上。
2.如權利要求1所述的組合物，核黃素類是核黃素、磷酸核黃素鈉、丁酸核黃素、黃素腺嘌呤二核苷酸或黃素腺嘌呤二核苷酸鈉。
3.如權利要求1所述的組合物，核黃素類是磷酸核黃素鈉或丁酸核黃素。
4.如權利要求1所述的組合物，核黃素類是丁酸核黃素。
5.如權利要求1至4中任意一項所述的組合物，生育酚類是琥珀酸d-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚鈣、醋酸d-α-生育酚、醋酸dl-α-生育酚、d-α-生育酚或dl-α-生育酚。
6.如權利要求1至4中任意一項所述的組合物，生育酚類是琥珀酸dl-α-生育酚或醋酸d-α-生育酚。
7.如權利要求1至4中任意一項所述的組合物，生育酚類是醋酸d-α-生育酚。
8.如權利要求1至7中任意一項所述的組合物，抗壞血酸類是抗壞血酸、抗壞血酸鈉或抗壞血酸鈣。
9.如權利要求1至7中任意一項所述的組合物，抗壞血酸類是抗壞血酸。
10.一種血中脂質改善劑組合物，含有阿伐他汀和丁酸核黃素。
11.一種血中脂質改善劑組合物，含有阿伐他汀和抗壞血酸。
12.一種血中脂質改善劑組合物，含有阿伐他汀和醋酸d-α-生育酚。
13.一種血中脂質改善劑組合物，含有阿伐他汀和泛硫乙胺。
14.一種血中脂質改善劑組合物，含有阿伐他汀和?；撬帷?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及一種血中脂質改善劑組合物，其含有阿伐他汀以及選自核黃素類、生育酚類、抗壞血酸類、泛硫乙胺和?；撬嶂械?種或2種以上。
文檔編號A61K31/375GK1489464SQ01822644
公開日2004年4月14日 申請日期2001年12月12日 優(yōu)先權日2000年12月14日
發(fā)明者大澤常起, 高木郁夫, 清水一平, 近藤達仁, 中山正人, 鳥住保博, 人, 仁, 博, 夫, 平 申請人:三共株式會社