專利名稱：異煙肼脂質(zhì)衍生物及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種異煙肼脂質(zhì)衍生物及其 組合物，其中組合物包括高度分散劑型。
背景技術(shù)：
結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類生命健康的傳染性疾病，是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生
問題和社會問題。目前全球20億人感染結(jié)核菌，現(xiàn)癥結(jié)核病人2000萬，每 年新發(fā)病人數(shù)800 1000萬，每年300萬人死于結(jié)核病。我國的活動性肺結(jié) 核病人約451萬，傳染源約200萬人，每年死亡13萬人，人數(shù)值居世界第二 位。據(jù)調(diào)査全國4億人口曾受到結(jié)核菌感染，其中有10%發(fā)病，死亡率居多 種死因順序第9位，死亡率為其它各種傳染病、寄生蟲病死亡率的2倍。衛(wèi) 生部公布的2004年全國法定報(bào)告?zhèn)魅静“l(fā)病排序，肺結(jié)核發(fā)病數(shù)列第一位， 死亡數(shù)居第二位。如果不采取有效控制措施，未來十年內(nèi)可能有2000 4000 萬人發(fā)生結(jié)核病，每年新發(fā)活動性肺結(jié)核145萬，其中傳染性肺結(jié)核65萬。 我國的艾滋病(AIDS)流行已進(jìn)入快速增長期，實(shí)際感染人數(shù)可能超過 百萬。艾滋病毒(HIV)是結(jié)核病最強(qiáng)烈的易患因素，感染者一旦感染結(jié)核 菌，患結(jié)核病機(jī)率是常人的30倍。40%AIDS患者合并結(jié)核病，1/3的AIDS 患者死于結(jié)核病。
結(jié)核分支桿菌是細(xì)胞內(nèi)兼生的寄生菌，通過呼吸道進(jìn)入體內(nèi)后，迅速被 肺巨噬細(xì)胞吞噬，未激活的巨噬細(xì)胞不能殺滅結(jié)核菌，結(jié)核菌在胞內(nèi)增殖并 引起細(xì)胞凋亡。傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物如水溶性的異煙肼(INH)難以穿透分枝桿菌細(xì)胞壁，并且抗結(jié)核藥物難以滲透進(jìn)入巨噬細(xì)胞，所以造成大劑量和長時(shí)
期治療(Rasogi N, Goh KS. Action of 1-isonicotinyl-2-palmitoyl hydrazine against the mycobacterium avium complex and enhancement of its activity by m-fluorophenylalanine. Antimicrob Agent Chemother, 1990， 34: 2061-2064; Wiens T, Redelmeier T, Av-Gay Y. Development of a liposome formulation of ethambutol. Antimicrob Agent Chemother, 2004, 48: 1887-1888)。實(shí)際上為了增 加抗結(jié)核藥物在結(jié)核菌內(nèi)的濃度，給藥劑量很大，造成了強(qiáng)烈毒副作用(Oh YK, et al. Formulation and efficacy of liposome-encapsulated antibiotics for therapy of intracellular mycobacterium avium infection. Antimicrob Agent Chemother, 1995， 39: 2104-2111 )。解決的方法包括研究脂溶性的抗結(jié)核藥物， 促進(jìn)藥物進(jìn)入細(xì)胞(Rasogi N, Goh KS. Action of l-isonicotinyl-2-palmitoyl hydrazine against the mycobacterium avium complex and enhancement of its activity by m-fluorophenylalanine. Antimicrob Agent Chemother, 1990, 34: 2061-2064)。
目前抗結(jié)核藥物己被廣泛應(yīng)用，但仍然有大量結(jié)核病患者死亡和流行的 一個(gè)重要原因是結(jié)核分枝桿菌(或相近分枝桿菌)產(chǎn)生了耐藥性。據(jù)2000年 全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)査報(bào)告，我國結(jié)核病的流行特點(diǎn)是高患病率、高 死亡率、低遞降率、高耐藥率，其中耐多藥率為10.7%。耐藥性的臨床原因 主要是由于抗結(jié)核藥物的副作用和服藥頻繁等因素，使患者服藥順應(yīng)性差， 不能按時(shí)服藥，以及療程過長。這又是因?yàn)樗幬锇胨テ诙?，并且藥物在靶?xì) 胞內(nèi)難以達(dá)到最小抑菌濃度(MIC)造成。分枝桿菌產(chǎn)生耐藥性的生物學(xué)機(jī) 理包括形成脂豐富的細(xì)胞壁，從而阻擋水溶性藥物進(jìn)入菌體內(nèi)；產(chǎn)生藥物 降解酶；基因突變(Iseman MD, Huitt GA. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. In Bastian I, Portaels F ed. Multidrug-resistant tuberculosis. London: Kl麗er Academic publishers, 2000, 175-190)。
4許多含有l(wèi),3，5-噻二嗪-2-硫酮環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物有殺菌、抑霉和抗病毒的活 性。這類化合物廣泛的抗菌譜引起了人們的興趣。美國、西歐和日本等國家 正在進(jìn)行積極的研究和開發(fā)。3,5-二苯基-1,3,5-噻二嗪-2-硫酮已作為治療人類 表皮真菌性皮膚病的藥物上市(陳改清，等.四氫-2H-l，3，5-噻二嗪-2-硫酮類 化合物的合成與抗菌活性.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1996， 31: 425-430)。該類化合物也有 抗結(jié)核菌活性(Katiyar D， et al. Synthesis and Antimycobacterial Activity of 3,5-Disubstituted Thiadiazine Thiones. Bioorg Med Chem， 2003, 11: 4369-4375)。
脂質(zhì)體(Liposomes)是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的泡囊(Vesicles),是 一種可以在水溶液中高度分散的傳遞系統(tǒng)，可以作為很多種藥物的載體。它 的高度分散性使其在體內(nèi)具有靶向、緩釋等效果，口服具有淋巴趨向性，較 易攜帶藥物穿越血腦屏障，容易通過融合、內(nèi)吞等途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)(LasicDD and Papahadjopoulos D. Liposomes revisited. Science, 1995， 267:1275)。修飾后 的磷脂組成的脂質(zhì)體還可以有體內(nèi)長循環(huán)、溫度靶向、pH靶向、磁靶向、主 動靶向等功能。脂質(zhì)體的局部(眼、鼻、皮膚)給藥有生物相容性好、促進(jìn) 藥物滲透的作用。脂質(zhì)體還是生物化學(xué)和分子生物學(xué)研究領(lǐng)域中經(jīng)常使用的 一種轉(zhuǎn)染試劑，現(xiàn)在還是基因治療的一種重要載體(Kikuchi H, et al. Gene delivery using liposome technology. J Control Release, 1999, 62:269)。
脂質(zhì)體泡囊的磷脂雙分子層膜將內(nèi)部包裹的水相和外部水相隔開，雙分 子層內(nèi)呈疏水性。藥物根據(jù)其物理化學(xué)性質(zhì)的不同分別包裹在內(nèi)水相或膜中。 一般地，水溶性藥物在內(nèi)水相中；脂溶性藥物在膜層中。脂質(zhì)體的制備是磷 脂分子在水中自組裝的過程，內(nèi)外水相的體積比例不能很大。這些因素決定 了大部分水溶性藥物的包裹率較低(<50%)，有時(shí)還會很低(5%)，并且包 裹的藥物有滲漏到外水相的可能。由于大部分抗結(jié)核藥呈水溶性，它們在脂 質(zhì)體中的包裹率都較低，并且穩(wěn)定性差，體外或體內(nèi)藥物易滲漏，例如異煙 肼的包裹率只有2% 15% (Pandey R， Sha腿S, Khuller GK. Liposome-basedantitubercular drug therapy in a guinea pig model of tuberculosis. Int J Antimicrob Agents, 2004, 23: 414-415)。如果有合適的脂溶性基團(tuán)(如脂肪鏈)，脂溶性藥 物分子就可插入到磷脂雙分子層中，結(jié)合比較牢固，藥物分子不容易脫掉， 所以藥物的包裹率較高。因此為了增加某些水溶性藥物在脂質(zhì)體中的包裹率， 人們往往采用了制備成帶有長脂肪鏈的脂溶性前體藥物的方式(Gulati M, et al. Lipophilic drug derivatives in liposomes. Int J Pharm, 1998, 165: 129)。
非離子表面活性劑泡囊(Niosomes)是指某些非離子表面活性劑(如司 盤60)在一定條件下在水中自組裝成泡囊結(jié)構(gòu)，類似脂質(zhì)體。它同樣可以作 為藥物載體，具有類似脂質(zhì)體的一些體內(nèi)外特征。納米粒(Nanoparticles) — 般指是納米級分散的固體粒子，由于其高度分散性，它作為藥物載體有提高 藥物生物利用度、增強(qiáng)靶向性等特點(diǎn)。固體脂質(zhì)納米粒(SLN)采用人體相 容的脂質(zhì)材料作為主要輔料形成納米粒，具有普通納米粒的特點(diǎn)和生物相容 性好的特點(diǎn)，近年來研究較多。微乳(Microemulsions)是指粒徑在100納米 以下的乳滴組成的體系，可以將脂溶性藥物包裹在乳滴中。由于其高度分散 性，它作為藥物載體同樣有提高藥物生物利用度、增強(qiáng)耙向性等特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種異煙肼脂質(zhì)衍生物，其結(jié)構(gòu)為
INH-THTT-R
其中INH為異煙肼，THTT為噻二嗪硫酮，R是碳原子數(shù)在6 20間的脂肪鏈。 本發(fā)明中的異煙肼脂質(zhì)衍生物，其結(jié)構(gòu)可寫成<formula>formula see original document page 6</formula>其中R是碳原子數(shù)在6 20間的脂肪鏈。該脂肪鏈可以是飽和脂肪鏈，也可 以是不飽和脂肪鏈，優(yōu)選的是飽和脂肪鏈。脂肪鏈優(yōu)選自雙數(shù)碳原子數(shù)的脂 肪鏈，具體選自二十垸基、十八垸基、十六垸基、十四烷基、十二烷基、十 垸基、八垸基、六垸基，更優(yōu)選自二十烷基、十八烷基、十六垸基、十四垸 基，最優(yōu)選自十八烷基和十六烷基。
制備本發(fā)明中的異煙肼脂質(zhì)衍生物的方法可參考噻二嗪硫酮類化合物的 相關(guān)文獻(xiàn)，具體地包括下面一般步驟。
將長鏈垸基胺用適量有機(jī)溶劑溶解，加入KOH溶液攪拌，滴入二硫化碳， 加熱反應(yīng)一定時(shí)間后，冷至室溫，加入適量甲醛，攪拌。將異煙肼用乙醇水 溶液溶解，滴入上述反應(yīng)液中，反應(yīng)一定時(shí)間。分層，上層液倒出，下層液 用有機(jī)溶劑萃取多次，萃取液減壓蒸除有機(jī)溶劑，得粗品，有機(jī)溶劑重結(jié)晶 得到產(chǎn)品。
本發(fā)明還公開了含異煙肼脂質(zhì)衍生物的組合物，其劑型可選自片劑、膠 囊、注射劑、氣霧劑、干粉吸入劑。 —
可以將適量異煙肼脂質(zhì)衍生物添加適當(dāng)助溶劑、增溶劑后，獲得其注射 劑。助溶劑可選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、乙醇胺、二乙胺。增溶 劑一般為表面活性劑，可選自吐溫、泊洛沙姆、卞澤、磷脂、聚氧乙烯蓖麻 油。具體型號例如吐溫20、吐溫60、吐溫80、泊洛沙姆P188。注射劑中還 可添加等滲調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、抗菌劑、抗氧化劑。等滲調(diào)節(jié)劑如氯化鈉、葡 萄糖、甘油。緩沖劑如磷酸鹽、醋酸-醋酸鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉?？咕鷦┤缛?氯叔丁醇。抗氧化劑如亞硫氫酸鈉。對于不同長度脂肪鏈的異煙肼脂質(zhì)衍生 物， 一般根據(jù)它們在混合溶劑中的溶解情況，可篩選處合適的處方，制備得 到穩(wěn)定的注射劑。異煙肼脂質(zhì)衍生物還可以制備成混懸型注射劑，此時(shí)分散 介質(zhì)一般為水或水溶液，助懸劑可選自羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、殼 聚糖、海藻酸鈉、聚維酮?；鞈倚妥⑸鋭┳⑸浜罂僧a(chǎn)生緩釋效果。本專業(yè)技
7術(shù)人員參考常規(guī)制備工藝手段就可以得到異煙肼脂質(zhì)衍生物的注射劑。
含異煙肼脂質(zhì)衍生物的片劑可參考本專業(yè)一般技術(shù)制備得到。本專業(yè)技 術(shù)人員根據(jù)具體異煙肼脂質(zhì)衍生物的物理化學(xué)性質(zhì)，包括溶解性、潤濕性、 密度等，選擇合適的處方和工藝就可以得到較理想的含異煙肼脂質(zhì)衍生物的 片劑。同樣含異煙肼脂質(zhì)衍生物的膠囊劑可參考本專業(yè)一般技術(shù)制備得到。
含異煙肼脂質(zhì)衍生物的氣霧劑可參考本專業(yè)一般技術(shù)制備得到。本專業(yè) 技術(shù)人員根據(jù)具體異煙肼脂質(zhì)衍生物的物理化學(xué)性質(zhì)，包括溶解性、潤濕性、 密度等，選擇合適的拋射劑和增溶劑就可以得到較理想的含異煙肼脂質(zhì)衍生 物的氣霧劑。
含異煙肼脂質(zhì)衍生物的干粉吸入劑可參考本專業(yè)一般技術(shù)制備得到。本 專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)具體異煙肼脂質(zhì)衍生物的物理化學(xué)性質(zhì)，包括溶解性、潤 濕性、密度等，選擇合適的處方和工藝，如冷凍干燥法、噴霧干燥法制備得 到含異煙肼脂質(zhì)衍生物的細(xì)微顆粒。另外，也可以先將異煙肼脂質(zhì)衍生物制 備成高度分散劑型，如脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、微粒、納米粒、乳 劑、自乳化系統(tǒng)、膠束、納米凝膠，通過凍干、噴干等工藝制備成細(xì)微顆粒。 將含藥的細(xì)顆粒裝入膠囊，并裝入專門的市售藥粉吸入器中，就可以得到干 粉吸入劑。
根據(jù)藥物體內(nèi)藥效的需要，本發(fā)明中的異煙肼脂質(zhì)衍生物還可制備成高 度分散劑型。本發(fā)明中含異煙肼脂質(zhì)衍生物的高度分散劑型，其粒子成高度
分散狀態(tài)， 一般地粒子直徑小于1000微米，優(yōu)選的粒子直徑小于100微米， 更優(yōu)選的粒子直徑小于1微米，進(jìn)一步優(yōu)選的是小于0.5微米，更進(jìn)一步優(yōu) 選的是小于0.2微米。高度分散劑型一般以水性分散液的形式存在并給藥， 也可以經(jīng)過適當(dāng)處理如干燥過程獲得固態(tài)或半固態(tài)形式。高度分散劑型選自 脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、微粒、納米粒、乳劑、自乳化系統(tǒng)、膠束、 納米凝膠。高度分散劑型根據(jù)其具體組成和給藥途徑，在體內(nèi)會表現(xiàn)出促吸收、靶向、緩釋或控釋等作用。
含異煙肼脂質(zhì)衍生物的脂質(zhì)體制備方法可參考相關(guān)文獻(xiàn)和專業(yè)技術(shù)(如
New RRC ed. Liposome: a practical approach. Oxford: Oxford University Press, 1990;鄧英杰.脂質(zhì)體技術(shù).北京人民衛(wèi)生出版社，2007)。 一般地，如果采 用薄膜分散法制備脂質(zhì)體，可以將異煙肼脂質(zhì)衍生物與磷脂等膜材共同溶于 有機(jī)溶劑，盛入燒瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層薄膜，然后加入水或適當(dāng) 緩沖液，進(jìn)行振蕩和超聲，直至形成均勻的混懸液。如果超聲時(shí)間延長，還 可能得到納米級分散系統(tǒng)。如果采用反相蒸發(fā)法制備脂質(zhì)體，可以將異煙肼 脂質(zhì)衍生物與磷脂等膜材共同溶于有機(jī)溶劑，加入水或緩沖液，高速攪拌或 超聲制備成乳劑，然后減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到凝膠態(tài)物質(zhì)，然后加入水或適當(dāng) 緩沖液或不加，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，直至形成均勻的脂質(zhì)體混懸液。脂質(zhì)體 混懸液還可以選擇適當(dāng)處方并在適當(dāng)條件下進(jìn)行冷凍干燥或噴霧干燥，形成 固態(tài)，這樣可以保證制劑的穩(wěn)定性，臨用前加入水溶液振搖即可得到脂質(zhì)體 混懸液。運(yùn)用相似的技術(shù)可以獲得含異煙肼脂質(zhì)衍生物的非離子表面活性劑 泡囊。選擇合適的處方和工藝就可以得到較理想的含異煙肼脂質(zhì)衍生物的脂 質(zhì)體和非離子表面活性劑泡囊。
含異煙肼脂質(zhì)衍生物的微粒包括微球和微囊。微球的制備方法可參考相 關(guān)文獻(xiàn)禾口專業(yè)技術(shù)(如Perez MH, et al. The preparation and evaluation of poly(e-caprolactone) microparticles containing both a lipophilic and a hydrophilic drug. J Controlled Rel， 2000， 65: 429-438)。 一般地，可將藥物與聚合物共同溶 于有機(jī)溶劑中，然后利用o/w乳化法制備得到微球。還有很多其他制備微球
的方法，在許多文獻(xiàn)中都可以找到(如Freiberg S， Zhu XX. Polymer microspheres for controlled drug release. Int J Pharm， 2004, 282: 1-18)，包括單體 聚合法、溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法。微囊的制備方法包括相分離法、液中干
燥法、噴霧干燥法等(如陸彬主編.藥物新劑型與新技術(shù).北京人民衛(wèi)生出版社，1998)。選擇合適的處方和工藝就可以得到較理想的含異煙肼脂質(zhì)衍 生物的微粒。
含異煙肼脂質(zhì)衍生物的納米粒制備方法有很多種，文獻(xiàn)也很多，根據(jù)納 米粒的材料和要求不同，可參考相關(guān)文獻(xiàn)和專業(yè)技術(shù)(如Nanoparticles A Review. Mohanraj VJ, Chen Y. Tropic J Pharm Res, 2006, 5(1): 561-573; Yig腿g Jin. Nanotechnology in pharmaceutical manufacturing, in: (Shayne Cox Gad, ed.) Pharmaceutical Manufacturing Handbook. John Wiley and Sons, Inc., 2008, 1251-1290) —般地，聚合物納米粒的制備方法包括聚合法、沉淀法、溶劑揮 發(fā)法、鹽析法；固體脂質(zhì)納米粒(SLN)的制備方法包括高壓乳勻法、微乳 法、溶劑揮發(fā)法；無機(jī)納米粒的制備方法包括沉淀法。納米囊的方法一般地 包括單體界面聚合法和聚合物界面納米沉積法。含異煙肼脂質(zhì)衍生物的納米 ?；鞈乙哼€可以選擇適當(dāng)處方并在適當(dāng)條件下進(jìn)行冷凍干燥或噴霧干燥，形 成固體粉末狀，這樣可以保證制劑的穩(wěn)定性，臨用前加入水溶液振搖即可得 到納米?；鞈乙?。選擇合適的處方和工藝就可以得到較理想的含異煙肼脂質(zhì) 衍生物的納米粒。
固體脂質(zhì)納米粒作為含異煙肼脂質(zhì)衍生物的納米粒劑型的優(yōu)選。一般地， 將異煙肼脂質(zhì)衍生物與常溫下為固態(tài)的脂質(zhì)，如磷脂、脂肪酸、甘油酯，共 同加熱熔融，然后加入水或適當(dāng)緩沖液，在加熱情況下在高壓乳勻機(jī)上循環(huán) 乳化多次，形成納米分散的乳滴，迅速冷卻，使之固化，即得到含異煙肼脂 質(zhì)衍生物的固體脂質(zhì)納米粒。用微乳法也可制得含異煙肼脂質(zhì)衍生物的固體 脂質(zhì)納米粒。
含異煙肼脂質(zhì)衍生物的乳劑制備方法可參考相關(guān)文獻(xiàn)和專業(yè)技術(shù)(如 陸彬主編.藥物新劑型與新技術(shù).北京人民衛(wèi)生出版社，1998)。 一般地， 需要添加乳化劑、油相，采用各種乳化設(shè)備(如電動攪拌器、膠體磨、超聲 波乳化器、高速攪拌器、高壓乳勻機(jī))進(jìn)行分散制得。選擇適當(dāng)處方后，乳
10劑還可以干燥形成干乳，臨用前配置重新形成乳劑。設(shè)計(jì)適當(dāng)處方后，還可
以制備得到自乳化系統(tǒng)(如Gursoy RN, et al. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs. Biomed Pharmacother, 2004， 58: 173-182)。納米乳和微乳是較特殊的乳劑。納米乳的 粒徑主要分布在200nm以下；而微乳的粒徑主要分布在lOOnm以下。含異煙 肼脂質(zhì)衍生物的納米乳制備參考相應(yīng)文獻(xiàn)(如Solans C, et al. Nano-emulsions. Curr Opin Colloid Interface Sci, 2005, 10: 102-110)。含異煙肼脂質(zhì)衍生物的微 乳制備可以參考相應(yīng)文獻(xiàn)。 一般地，在微乳中包括乳化劑、助乳化劑、助溶 劑、油相、水相、藥物。 一般在選擇合適的處方后，即可容易地形成微乳。 如果選擇合適的處方， 一般包括乳化劑、助乳化劑、助溶劑、油相，還可以 組成自微乳化系統(tǒng)，在加入適量水溶液后，系統(tǒng)可以自行分散成微乳。選擇 合適的處方和工藝就可以得到較理想的含異煙肼脂質(zhì)衍生物的乳劑。
含異煙肼脂質(zhì)衍生物的膠束制備可以參考相應(yīng)文獻(xiàn)。聚合物膠束在本發(fā) 明中作為優(yōu)選，其制備方法參考相應(yīng)文獻(xiàn)(如Torchilin VP. Micellar nanocarriers: Pharmaceutical perspectives. Pharm Res, 2007, 24: 1-16; Liu J, Lee H, Allen C. Formulation of Drugs in Block Copolymer Micelles: Drug Loading and Release. Curr Pharm Des， 2006, 12, 4685-4701 )， 一般地包括透析法、乳化 法、薄膜分散法。選擇合適的處方和工藝就可以得到較理想的含異煙肼脂質(zhì) 衍生物的膠束。
含異煙肼脂質(zhì)衍生物的納米凝膠制備可以參考相應(yīng)文獻(xiàn)(如Shin Y, etal. Hybrid nanogels for sustainable positive thermosensitive drug release. J Controlled Rd, 2001, 73: 1-6)。 一般采用具有兩親性的共聚物分散在水中形 成。
本發(fā)明中含異煙肼脂質(zhì)衍生物的高度分散劑型，如果其組成或表面吸附 有高度親水的分子或分子片斷，由于在體外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境可以形成親水性保護(hù)層，可以阻滯粒子間的聚合或在體內(nèi)阻滯調(diào)理化作用而獲得長循環(huán)效果。
常用的親水性分子或分子片斷是聚乙二醇(PEG)。在本發(fā)明中，可以采用添 加帶有聚乙二醇鏈的脂肪類衍生物如聚乙二醇化磷脂、聚乙二醇化膽固醇、 聚山梨酯的方法制備得到表面親水的異煙肼脂質(zhì)衍生物的高度分散劑型。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、 N-「5-十六烷-6-硫代-n,3,5)噻二嗪-3-基l-異煙酰胺的制備
將6.04g (25mmo1)十六胺置燒瓶中，加入甲苯90mL， 40。C條件下加 熱溶解，加入10mL的20%KOH溶液攪拌約3分鐘，再滴入10mL 二硫化碳， 35。C反應(yīng)6小時(shí)后，冷至室溫，加入6mL甲醛，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。將3.43g
(25mmo1)異煙肼用15mL pH7.8磷酸鹽緩沖溶液和25mL無水乙醇溶解， 滴入上述反應(yīng)液中，反應(yīng)6小時(shí)。分層，上層液倒出，下層液用甲苯萃取三 次，合并萃取液，4(TC減壓蒸除甲苯，得到淡黃色粗品，氯仿/甲醇(1:1)重 結(jié)晶得到白色固體粉末，產(chǎn)率50%。產(chǎn)物薄層層析顯示一個(gè)斑點(diǎn)。元素分析 值C(62.95%) H(8.55%) N(11.39%)，與理論值C(62.72%) H(8.84%) N(11.70%) 相近。
其它異煙肼脂質(zhì)衍生物的合成步驟與上述過程相近。
實(shí)施例2、異煙肼六烷基衍生物注射劑
本實(shí)施例中的異煙肼六烷基衍生物是指說明書中分子結(jié)構(gòu)式的R為六碳 烷基(己烷基)。
處方
異煙肼六垸基衍生物 10g 吐溫80 10ml 乙醇 25ml 注射用水加至100ml
取異煙肼六垸基衍生物、吐溫80、乙醇攪拌溶解，攪拌下緩慢加入注射 用水，得澄清溶液。分裝至IOO支棕色玻璃安瓿中，灌封后滅菌。每支注射 劑含lOOmg異煙肼六烷基衍生物。
用類似的處方和工藝可以得到其它異煙肼脂質(zhì)衍生物的注射劑。實(shí)施例3、異煙肼十二烷基衍生物片劑
本實(shí)施例中的異煙肼十二垸基衍生物是指說明書中分子結(jié)構(gòu)式的R為十
處方
異煙肼十二垸基衍生物 10g
乳糖 150g
淀粉 25g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 10g
聚乙烯吡咯烷酮 4g
硬脂酸鎂 0.6g
取異煙肼十二垸基衍生物、乳糖共同粉碎，過100目篩，然后與玉米淀 粉、 一半量羧甲基淀粉鈉混合均勻，取15%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材， 過20目篩制備濕顆粒，在6(TC干燥，干顆粒用20目篩整粒，與另一半量羧 甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，用8mm淺凹沖壓片，平均片重為200mg。 每片含100mg異煙肼十二垸基衍生物。該片劑在水中迅速崩解，在37"C水中 45分鐘內(nèi)異煙肼十二垸基衍生物溶出超過70%。
用類似的處方和工藝可以得到其它異煙肼脂質(zhì)衍生物的片劑。
實(shí)施例4、異煙肼十四烷基衍生物膠囊劑
本實(shí)施例中的異煙肼十四烷基衍生物是指說明書中分子結(jié)構(gòu)式的R為十 四烷基。
處方
異煙肼十四烷基衍生物 10g 乳糖 150g 淀粉 20g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 4g
聚乙烯吡咯垸酮 2g
取異煙肼十四烷基衍生物、乳糖共同粉碎，過100目篩，然后與玉米淀 粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，取10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，過20 目篩制備濕顆粒，在6(TC干燥，干顆粒用20目篩整粒，裝于硬膠囊殼內(nèi)。 膠囊內(nèi)容物平均重為185mg。每粒膠囊含100mg異煙肼十四垸基衍生物。該 膠囊在37。C水中45分鐘內(nèi)異煙肼十四垸基衍生物溶出超過70%。
用類似的處方和工藝可以得到其它異煙肼脂質(zhì)衍生物的膠囊劑。
實(shí)施例5、異煙肼十六烷基衍生物乳劑
本實(shí)施例中的異煙肼十六烷基衍生物是指說明書中分子結(jié)構(gòu)式的R為十 六院基。
取異煙肼十六烷基衍生物、泊洛沙姆P188、油酸乙酯、丙二醇加熱，全 溶，溶液緩慢滴入攪拌著的pH7.4磷酸緩沖液中，得到乳劑。該乳劑經(jīng)過高 壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化3次，得到乳滴粒徑小于2微米的乳劑。該乳劑灌封于安 瓿內(nèi)，經(jīng)過10(TC加熱30分鐘加熱。取樣觀察，絕大部分乳滴粒徑小于5微 米。該乳劑在室溫放置可保持較長時(shí)間穩(wěn)定。該乳劑可用于靜脈注射、肌肉 注射，也可以用于口服。
用類似的處方和工藝可以得到其它異煙肼脂質(zhì)衍生物的乳劑。
實(shí)施例6、異煙肼十六烷基衍生物自乳化系統(tǒng)
取異煙肼十六烷基衍生物(5g)、為油酸(8g)、吐溫80 (10g)、 1,2畫丙 二醇(10g)混合，加熱全溶，冷卻至室溫后，制備成軟膠囊，即為異煙肼十 六烷基衍生物自乳化系統(tǒng)。該軟膠囊放于37。C水中，稍攪拌，可在5分鐘內(nèi) 形成均勻乳劑。用類似的處方和工藝可以得到其它異煙肼十六烷基衍生物的自乳化系統(tǒng)。
實(shí)施例7、異煙肼十二烷基衍生物脂質(zhì)體
取異煙肼十二烷基衍生物(20mg)、大豆磷脂(O.lg)于250ml燒瓶中， 用20ml二氯甲烷溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層有機(jī)脂溶性膜，加入pH7.4 的磷酸鹽緩沖液10ml，振蕩，大部分膜脫落，在5(TC超聲，直至得到均勻混 懸液，電鏡下觀察，大部分粒子直徑小于100納米，即為異煙肼十二烷基衍 生物脂質(zhì)體(見附

圖1)。
用類似的處方和工藝可以得到其它異煙肼脂質(zhì)衍生物的脂質(zhì)體。
實(shí)施例8、異煙肼十二烷基衍生物非離子表面活性劑泡囊
取異煙肼十二垸基衍生物(30mg)、司盤60 (0.08g)于250ml燒瓶中， 用20ml二氯甲烷溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層有機(jī)脂溶性膜，加入pH7.4 的磷酸鹽緩沖液10ml，振蕩，大部分膜脫落，在5(TC超聲，直至得到異煙肼 十二烷基衍生物的均勻混懸液，激光散射粒度分析儀檢測，平均粒徑為280 納米。
用類似的處方和工藝可以得到其它異煙肼脂質(zhì)衍生物的非離子表面活性 劑泡囊。
實(shí)施例9、異煙肼十八烷基衍生物固體脂質(zhì)納米粒
本實(shí)施例中的異煙肼十八烷基衍生物是指說明書中分子結(jié)構(gòu)式的R為十 八烷基。
取異煙肼十八烷基衍生物(60mg)、單硬脂酸甘油酯(0.8g)、吐溫80 (0.02g)于燒杯中加熱至80'C，逐漸加入含十二垸基硫酸鈉(10mg)的80匸水(10ml),保持溫度不變，呈透明液體。再將其用注射器注入到高速攪拌 的0'C水中，呈透明液體。在原子力顯微鏡下觀察，多為100納米以下的粒 子。該異煙肼十八烷基衍生物固體脂質(zhì)納米?；鞈乙嚎沙胤胖?0天未見沉 淀析出。該固體脂質(zhì)納米?；鞈乙禾砑舆m當(dāng)保護(hù)劑后凍干成固體粉末，臨用 前加入水，即成異煙肼十八垸基衍生物固體脂質(zhì)納米粒混懸液。
用類似的處方和工藝可以得到其它異煙肼脂質(zhì)衍生物的固體脂質(zhì)納米粒。
實(shí)施例10、異煙肼十二烷基衍生物干粉吸入劑
取異煙肼十二垸基衍生物(100mg)、大豆磷脂(0.2g)于500ml燒瓶中， 加50ml二氯甲烷溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層有機(jī)脂溶性膜，加入5%甘 露醇10ml，振蕩，大部分膜脫落，在5(TC超聲，直至得到均勻混懸液，電鏡 下觀察，大部分粒子直徑小于200納米，即為異煙肼十二烷基衍生物脂質(zhì)體。 將上述脂質(zhì)體冷凍干燥成粉末，裝入3號硬膠囊，放入藥粉吸入器中，即為 異煙肼十二烷基衍生物脂質(zhì)體干粉吸入劑。
用類似的處方和工藝可以得到其它異煙肼脂質(zhì)衍生物的干粉吸入劑。
圖1異煙肼十二烷基衍生物脂質(zhì)體透射電鏡照片
1權(quán)利要求
1.一種異煙肼脂質(zhì)衍生物，其結(jié)構(gòu)為INH-THTT-R其中INH為異煙肼，THTT為噻二嗪硫酮，R是碳原子數(shù)在6～20間的脂肪鏈。
2. 如權(quán)利要求1的異煙肼脂質(zhì)衍生物，其結(jié)構(gòu)為<formula>formula see original document page 2</formula>其中R是碳原子數(shù)在6 20間的脂肪鏈。
3. 如權(quán)利要求2的異煙肼脂質(zhì)衍生物，其結(jié)構(gòu)中R是碳原子數(shù)在14 20間 的脂肪鏈。
4. 如權(quán)利要求2的異煙肼脂質(zhì)衍生物，其結(jié)構(gòu)中R是碳原子數(shù)為16或18的 脂肪鏈。
5. 含有權(quán)利要求1的異煙肼脂質(zhì)衍生物的組合物。
6. 如權(quán)利要求5的含異煙肼脂質(zhì)衍生物的組合物，選自片劑、膠囊、注射劑、氣霧劑、干粉吸入劑。
7. 如權(quán)利要求5的含異煙肼脂質(zhì)衍生物的組合物，為干粉吸入劑。
8. 如權(quán)利要求5的含異煙肼脂質(zhì)衍生物的組合物，為高度分散劑型。
9. 如權(quán)利要求5的含異煙肼脂質(zhì)衍生物的組合物，為高度分散劑型，并且選 自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、微粒、納米粒、乳劑、自乳化系統(tǒng)、 膠束、納米凝膠。
10. 如權(quán)利要求5的含異煙肼脂質(zhì)衍生物的組合物，為脂質(zhì)體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種異煙肼脂質(zhì)衍生物及其組合物，特征是異煙肼脂質(zhì)衍生物的結(jié)構(gòu)為INH-THTT-R，其中INH是異煙肼，THTT為噻二嗪硫酮，R是碳原子數(shù)在6～20間的長脂肪鏈。由異煙肼脂質(zhì)衍生物可制備片劑、膠囊、注射劑、氣霧劑、干粉吸入劑和高度分散劑型。高度分散劑型包括選自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、微粒、納米粒、乳劑、自乳化系統(tǒng)、膠束、納米凝膠。
文檔編號A61P31/00GK101684116SQ20081016686
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月27日
發(fā)明者杜麗娜, 金義光, 陳書峰 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所