專利名稱：新型的具有抗糖尿病作用的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療化學(xué)領(lǐng)域、更具體地涉及用于治療糖尿病的新型的藥物產(chǎn)品。
更具體地，本發(fā)明的主題是由兩種已知的活性成分形成的其作用被加強的新型抗糖尿病藥物產(chǎn)品。
具體地，本發(fā)明的主題是由兩種閾下劑量的、通過口服途徑有效的活性成分的組合即由抗糖尿病的雙胍類藥物和抗糖尿病的磺胺類藥物組成的組合，與一種或多種惰性的、可藥用的賦形劑結(jié)合或作為混合物組成的新型抗糖尿病藥物產(chǎn)品。
更具體地，雙胍類的抗糖尿病藥物選自二甲雙胍、丁基雙胍和苯乙雙胍或它們與治療上相容的無機酸或有機酸形成的鹽。
磺胺類抗糖尿病藥物符合通式 其中R1代表NH2、CH3、Cl、下列基團 或 或者R1與R2形成基團 R2代表H或NH2；R3代表4-正丁基、環(huán)己基、基團 這些組成的主要起始物質(zhì)是那些由格列本脲(glibenclamide) 或由格列齊特(gliclazide) 形成的物質(zhì)。
這種組合具有十分特殊的性質(zhì)，因為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合施用低劑量的、在所述劑量下無活性的雙胍類抗糖尿病藥劑和磺胺類抗糖尿病藥劑導(dǎo)致血糖的大幅度下降。
特別地，在通過施用鏈脲霉素破壞胰島而導(dǎo)致糖尿病的大鼠中，低劑量的雙胍類藥物例如二甲雙胍和低劑量的磺胺類藥物例如格列本脲顯著地改善了糖尿病。
在文獻中已知申請人為LIPHA的歐洲專利0974356A1，所述專利描述了二甲雙胍和格列本脲片的實施方案，其中確保格列本脲顆粒的粒徑以使生物利用度得以保證。所述文獻中描述的情況是這樣其中至多10％的微粒的粒徑小于2μm，并且至多10％的微粒的粒徑大于60μm。
此外，為制備片劑，將黏合劑以2％至4％的比例加入到粉末混合物中。按照這種方法操作具有嚴重的缺點，即難以保證這種較窄的、制備時要求特殊手段的粒徑范圍。
國際專利WO 97/17975(Gentili S.p.A.)也描述了重量比為1∶100的格列本脲和二甲雙胍特別是5mg的格列本脲和500mg的二甲雙胍的組合物。這個劑量允許一天三次共施用15mg的格列本脲和1500mg的二甲雙胍。
文獻WO 99/29314(百時美施貴寶公司)涉及分別使用的或與另一種抗糖尿病藥劑合用的二甲雙胍的二元酸鹽(富馬酸鹽或琥珀酸鹽)混合物。這里所述的抗糖尿病藥劑為優(yōu)降糖(glyburide)。該制劑由于其較低的吸濕性和較好的粉末流動性表現(xiàn)出較好的保存性能。這種制劑的特征也在于由于其在水中較低的溶解度而顯著改善的味覺。這種二甲雙胍的鹽和磺胺類藥物或磺酰脲類藥物(優(yōu)降糖(或格列本脲)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列齊特或氯磺丙脲(chlorpropamide)等)的組合物作用于β細胞的ATP依賴型通道。二甲雙胍鹽和磺酰脲類藥物的重量比可在300∶1至約50∶1的范圍內(nèi)變化。因此，所述文獻中的實施例描述了600mg的富馬酸二甲雙胍(2∶1)和5.0mg的優(yōu)降糖或格列吡嗪的組合物。除了濕度存在情況下的保存以外，該文獻沒有給出涉及這種藥物制劑的制備的技術(shù)資料。沒有給出關(guān)于這種制劑的抗糖尿病活性的信息。
本發(fā)明的組合物產(chǎn)生了不同的效果。
先前可能已經(jīng)能夠確定日劑量0.5mg/kg的格列本脲是無活性的。
在更高的已有活性的(1mg/kg/天)磺胺類藥物(或2mg/kg/天)的劑量下，施用磺胺類藥物不改變血糖而是導(dǎo)致血胰島素的增加和循環(huán)乳酸鹽水平的降低。
可能已經(jīng)能夠確定磺胺類藥物如格列本脲的最低有效劑量為2mg/kg/天。類似地，雙胍類藥物(同樣對于二甲雙胍而言)的最低有效劑量為至少等于30mg/kg/天的高劑量。這個劑量引起血糖的輕微降低、甘油三酯恢復(fù)正常、乳酸鹽的顯著降低和血胰島素的增加。
在眾多有關(guān)二甲雙胍的抗高血糖活性的文獻中，大部分所使用的動物模型給出100至200mg/kg的有效劑量。這些在動物中的有效劑量相當(dāng)于已確定的在人體中治療使用的用于平衡糖尿病的劑量，所述劑量隨糖尿病的嚴重程度在500mg至3g/天的范圍內(nèi)變化。
通過使用適合的動物模型，本發(fā)明在于指出并證明可以使用小于500mg/天的劑量的二甲雙胍，在依從性和耐受性方面較低風(fēng)險地治療糖尿病的病狀。
本發(fā)明也已經(jīng)顯示在閾下劑量觀察到二甲雙胍和磺胺類藥物的作用之間的協(xié)同。這兩類物質(zhì)的組合顯著地降低了(在用鏈脲霉素治療的大鼠的情況下被大幅度增加的)膽固醇和甘油三酯的水平。
此外，磺胺類藥物不但降低乳酸鹽而且抑制二甲雙胍的增加乳酸鹽的作用。分別施用(20mg/kg/天)這些產(chǎn)品所獲得的血糖降低的總和顯著地小于用本發(fā)明組合物所得到的血糖降低的總和。
**p＞0.01因此在這些有效劑量下，兩種口服抗糖尿病藥物在聯(lián)合施用時作用增強——降低血糖的協(xié)同作用，——降低甘油和甘油三酯含量的增強作用，——磺胺類藥物特有的增加血胰島素的作用，——格列本脲特有的降低乳酸鹽的作用和雙胍類藥物特有的對這種作用的抑制。
當(dāng)非胰島素依賴型糖尿病(NIDDs)患者同時表現(xiàn)高血糖和低血胰島素時，聯(lián)合使用這兩類分子是合理的。
此外，在高胰島素血癥的情況下，與可能想象的相反，在糖尿病的發(fā)展過程中觀察到胰島素的過多分泌消失，因此本發(fā)明的組合物成為必需。
在本發(fā)明的組合物中，雙胍類藥物/磺胺類藥物的劑量比為10∶1至45∶1，按重量計為50∶5mg至100∶2.5mg。因此該比率顯著地不同與國際專利WO97/17975(比率100∶1)和WO 99/29814(百時美)中所述的比率。
因此這個比率特別有利，因為它允許考慮大幅降低雙胍類藥物的劑量。
根據(jù)本發(fā)明的組合物為適合于口服施用形式中的一種形式，如片劑、薄膜衣片、包衣片、糖衣片、軟膠囊劑、糯米紙囊劑、丸劑、錠劑(troches)、糖錠(lozenge)、可分裂為小棒的片劑、顆粒劑、微粒劑、微球劑和類似的制劑。
為了制備這些藥物形式，將雙胍類藥物和磺胺類藥物與一種或多種惰性的、無毒的固體或液體藥物賦形劑混合。在這方面將提到無機填充劑如碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸三鈣、磷酸鎂、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦、二氧化鋯或硅膠。可提及的有機填充劑為纖維素及其衍生物、藻酸鹽、角叉酸鹽、脫乙酰殼多糖衍生物、植物膠例如黃蓍膠、瓜耳膠及其衍生物、黃原酸膠、淀粉、麥芽糖糊精和植物油。
含有雙胍類-磺胺類抗糖尿病藥物組合的藥物組合物是用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的當(dāng)前的方法制備的?；谠敿毜闹苽鋵嵤├蓪ζ溥M行更加清楚地理解。
根據(jù)本發(fā)明組合物的一個獨特的特征，一種特別有利的制劑是相當(dāng)于30mg/kg的二甲雙胍鹽酸鹽和2mg/kg的格列本脲的制劑。
如以上所述，使用本發(fā)明的組合物可以降低磺胺類藥物的劑量。雙胍類藥物的劑量可在寬比例范圍內(nèi)變化，只要該比例不給其制備帶來不便即可。
以下實施例闡明本發(fā)明而非對其進行限制。本發(fā)明的雙胍類-磺胺類藥物組合的藥理學(xué)研究動物本實驗中使用40只平均體重為280g的雄性Wistar大鼠(Charles River，Sanit Aubin les Elbeuf，法國)。將動物在標(biāo)準(zhǔn)化的動物房中飼養(yǎng)一周，控制其以下參數(shù)——晝/夜節(jié)律7:00/19:00；——溫度22+/-1℃；——濕度50+/-10％。動物可以隨意使用飲用水和標(biāo)準(zhǔn)飼料UAR A03。實驗通過腹膜內(nèi)施用50mg/kg溶解于生理鹽水中的鏈脲霉素(一次給藥)使四十只大鼠產(chǎn)生糖尿病。在兩周內(nèi)產(chǎn)生非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)并保持穩(wěn)定達至少一個月。
在施用STZ后21天，按照10至15mM的血糖值(相當(dāng)于NIDD糖尿病)標(biāo)準(zhǔn)和15至20μU/l的血胰島素標(biāo)準(zhǔn)挑選動物。約30％的大鼠具有與明顯的體重減輕有關(guān)的較高的血糖和低血胰島素(IDD)。將這些IDDs從實驗中排除。剩余24只大鼠，隨機分為兩組，每組12只。
在施用STZ后21天，開始用格列本脲或用二甲雙胍、或用本發(fā)明的格列本脲-二甲雙胍組合對挑選出的大鼠進行治療。實驗的第一部分隨機抽取兩批大鼠，每批6只——一批分兩劑口服接受1mg/kg/天的格列本脲，持續(xù)8天?！慌謨蓜┛诜邮?mg/kg/天的格列本脲，持續(xù)8天。實驗的第二部分隨機抽取另兩批大鼠，然后進行治療——一批分兩劑口服接受30mg/kg/天的二甲雙胍(以鹽酸鹽的形式)，持續(xù)8天。30mg/kg/天是所定義的實驗條件下該模型的最低有效劑量。——一批分兩劑口服接受30mg/kg/天的二甲雙胍和2mg/kg/天的格列本脲的組合(根據(jù)第一部分的試驗結(jié)果選擇的最低有效劑量)，持續(xù)8天。所測量的生物學(xué)參數(shù)對每只大鼠，在時間D0(施用STZ前)、時間D21(施用STZ后21天、治療之前)和時間D29(治療8天后)，經(jīng)尾靜脈穿刺收集100μl血液置于肝素上。立即將樣品在4000rpm的速度下離心10分鐘，從血細胞中分離出血漿。將樣品冷凍直至生物參數(shù)測定時。血糖、膽固醇、甘油三酯、乳酸將血漿樣品融化后，采用酶法使用COBAS自動分析儀(羅氏)測定以上參數(shù)。
用己糖激酶法測量血糖；用酶Randox(二烯丙基-2-氯乙酰胺)終點法測量膽固醇；用GPO-PAP法測量甘油三酯；用乳酸脫氫酶法測量乳酸。血胰島素使用CEA試劑盒通過放射免疫分析法測量循環(huán)胰島素。
人胰島素和大鼠胰島素之間具有非常大的同源性，所得到的結(jié)果是其真實值的95％。
所有方法經(jīng)過校正并且用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)系統(tǒng)地進行了對照。統(tǒng)計分析基于平均值的預(yù)期誤差影響所得到的單個結(jié)果的平均值。
在D0和D21，方差分析(ANOVA)之后，通過Student t檢驗分析得出組間不存在顯著性差異。
采用適用于成對序列的t檢驗對D29和D21之間的治療功效進行了評價(對于每只大鼠，以D21相對于D29的數(shù)值作為對照)。結(jié)果格列本脲的最低有效劑量的測定在同樣于NIDD大鼠中進行的STZ類藥物的研究中，發(fā)現(xiàn)日劑量0.5mg/kg的格列本脲無活性。因此對兩個較高的劑量即1mg/kg/天或2mg/kg/天的劑量進行了實驗。
已經(jīng)對有關(guān)此實驗的結(jié)果進行了比較。在治療前的D0，兩批大鼠是相當(dāng)?shù)?。類似地，在施用鏈脲霉素之后的D21，兩批動物之間沒有差異。施用低劑量的格列本脲不改變血糖，但觀察到血胰島素的顯著增加和循環(huán)乳酸鹽水平的降低。
較高劑量的格列本脲顯著地降低血糖值。
血糖的顯著降低是采用成對序列的Student t檢驗(成對法)觀察到的。
使用這個劑量，乳酸鹽水平持續(xù)顯著地降低而血胰島素仍然高于平均值(表III)。
這些結(jié)果顯示2mg/kg/天的格列本脲的劑量為最低有效劑量。
在這些條件下，將此劑量的格列本脲的功效與二甲雙胍(30mg/kg/天)的功效以及最低劑量的這兩種藥物的組合的功效進行了比較。
在表II中對結(jié)果進行了比較。表I連續(xù)8天分兩劑施用日劑量為1或2mg/kg/天的格列本脲對糖尿病大鼠的生化參數(shù)的影響
每組N＝6，m+/-SEM**p＞0.01，用D29和D21之間的成對序列進行的t檢驗。表II單獨或聯(lián)合施用最低有效劑量的二甲雙胍和格列本脲對糖尿病大鼠的生化參數(shù)的影響。每天分兩劑連續(xù)8天治療。
每組N＝6，m+/-SEM，*p＞0.05**p＞0.01，用D29和D21之間的成對序列進行的t檢驗。
由血糖觀察到二甲雙胍和格列本脲的協(xié)同作用。兩種物質(zhì)的組合顯著地降低了在STZ大鼠中被升高的膽固醇和甘油三酯的水平。發(fā)現(xiàn)格列本脲對血胰島素和乳酸鹽的作用是完全的。
在后一種情況中，格列本脲不僅降低乳酸鹽而且抑制二甲雙胍增加乳酸鹽的趨勢。
對治療后的D29和D21之間的試驗結(jié)果進行了統(tǒng)計分析。為詳細說明協(xié)同作用的類型(加合或增強)，對血糖變化的百分數(shù)進行了Student t檢驗(表III)。由上述結(jié)果，已經(jīng)能夠表明兩種物質(zhì)在降低膽固醇和甘油三酯的水平方面具有增強作用。此外，保留了格列本脲對血胰島素的作用。最后，格列本脲抑制二甲雙胍對乳酸鹽的作用。表III對D21和D29之間血糖降低的研究結(jié)果以變化值的百分數(shù)表示，將D21的值視同為100％。
N＝6，m+/-SEM，**p＞0.01組合與格列本脲之間相對組合與二甲雙胍之間的比較。
該研究顯示確實存在二甲雙胍和格列本脲的作用的協(xié)同。單獨施用這些產(chǎn)品所獲得的血糖降低(單獨施用二甲雙胍13.7％，單獨施用格列本脲6.51％)的總和(20.21％)稍微低于用組合所得到的血糖降低值(21.54％)。但是難以確定存在作用的增強。至少兩種產(chǎn)品的加合協(xié)同作用是存在的。結(jié)論給NIDD STZ大鼠同時施用最低有效劑量的二甲雙胍(30mg/kg/天)和最低有效劑量的格列本脲(2mg/kg/天)，每天分兩次施用持續(xù)8天，結(jié)果導(dǎo)致——降低血糖的協(xié)同作用，——降低膽固醇和甘油三酯水平的增效作用，——格列本脲特有的增加血胰島素的作用，——格列本脲特有的降低乳酸鹽的作用和對二甲雙胍增加血胰島素作用的抑制。
因此當(dāng)以最低有效劑量聯(lián)合施用兩種口服抗糖尿病藥物時，兩種藥物的作用全面增強。
權(quán)利要求
1.由低劑量的抗糖尿病的雙胍類藥物和抗糖尿病的磺胺類藥物的組合與一種或多種惰性的可藥用的賦形劑結(jié)合或作為混合物組成的新型抗糖尿病的藥物產(chǎn)品。
2.權(quán)利要求1的新型抗糖尿病的藥物產(chǎn)品，其中雙胍類藥物選自二甲雙胍、丁基雙胍和苯乙雙胍，也選自它們與治療上相容的無機酸和有機酸形成的鹽。
3.權(quán)利要求1的新型抗糖尿病的藥物產(chǎn)品，其中磺胺類藥物對應(yīng)于通式 其中R1代表NH2、CH3、Cl、或基團 或 或者R1與R2形成基團 R2代表H或NH2；R3代表4-正丁基、環(huán)己基、或基團
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任一項的新型抗糖尿病的藥物產(chǎn)品，其中磺胺類藥物是格列本脲。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任一項的新型抗糖尿病的藥物產(chǎn)品，其中磺胺類藥物是格列齊特。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任一項的新型抗糖尿病的藥物產(chǎn)品，其中雙胍類藥物和磺胺類藥物之間的劑量比例為10∶1至45∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任一項的新型抗糖尿病的藥物產(chǎn)品，其中活性成分的重量比例為50∶5mg至100∶2.5mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一項的新型抗糖尿病的藥物產(chǎn)品，其為適合于口服施用形式中的一種形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的新型抗糖尿病的藥物產(chǎn)品，其中惰性的、無毒的固體或液體藥物賦形劑選自無機填充劑和有機填充劑。
10.制備含有雙胍類-磺胺類組合的藥物組合物的方法，特征在于其根據(jù)已知的當(dāng)前的制藥技術(shù)方法進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療化學(xué)領(lǐng)域、更具體地涉及用于治療糖尿病的新型藥物產(chǎn)品的制備。具體地，本發(fā)明的對象是由兩種閾下劑量的、通過口服途徑有效的活性成分的組合即由抗糖尿病的雙胍類藥物和抗糖尿病的磺胺類藥物組成的組合，與一種或多種惰性的可藥用的賦形劑結(jié)合或作為混合物組成的新型抗糖尿病藥物產(chǎn)品。本發(fā)明也涉及這種由雙胍類和磺胺類藥物組成的藥物產(chǎn)品的制備方法。
文檔編號A61K45/06GK1474696SQ01819115
公開日2004年2月11日 申請日期2001年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月22日
發(fā)明者N·屈尼納德耶, N·維爾恩斯佩爾格, N 屈尼納德耶, 魎古宥 申請人:默克專利有限公司