專利名稱：早泄的治療的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及環(huán)鳥苷3’，5’-一磷酸鹽磷酸二酯酶五型抑制劑(以下稱為PDE5抑制劑)的用途，用于治療早泄(PE)。特定的PDE5抑制劑是西地那非(sildenafil)、IC-351、瓦地那非(vardenafil)、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
按照我們的國際專利申請WO 94/28902的說明書，我們已經探索了作為cGMP PDE5酶抑制劑的化合物是有力和有效的治療男性勃起機能障礙(MED，陽痿)和女性性功能障礙的化合物。從這項發(fā)現(xiàn)而開發(fā)出化合物西地那非(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)(VIAGRA(萬艾可)TM)，作為第一種口服有效治療MED的藥物，它已被證實取得了極大成功。
PE是一種相當普遍的男性性機能障礙。它已經具有若干不同方式的定義，不過最廣為接受的是Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders IV，其中規(guī)定“PE是在進入之前、之時或之后不久并且在患者需要之前，因微小的性刺激而持續(xù)或反復的射精。臨床醫(yī)師必須考慮影響興奮期的持續(xù)時間的因素，例如年齡、性伴侶或刺激的新鮮感和性活動的頻率。失調導致顯著的痛苦或人際關系不和?！眹H疾病分類第10項定義規(guī)定“不能延遲射精以充分享受性愛，表現(xiàn)為下列之一(1)在性交之前或者在性交開始后很快發(fā)生射精(如果需要時間界限的話在性交之前或者在性交開始15秒內)；(2)射精發(fā)生在沒有充分勃起使性交成為可能之時。此問題不是長期節(jié)制性活動的結果。”其他已經用到的定義包括按下列標準的分類●涉及配偶的性欲高潮●進入與射精之間的持續(xù)時間●插入的次數和主動控制的能力在PE中可能牽涉心理因素，關系問題、焦慮、抑郁、以前的性失敗都起到一定作用。
據估計，PE的普遍性占男性人口的約22-38％；與MED不同，它與年齡沒有確定的聯(lián)系。假設平均普遍性為30％，也就是說在美國估計有兩千四百萬人患病(1995年，18-65歲的男性有八千萬)。嚴格來講沒有關于普遍性的數據。據估計，可行的PE定義可能適用于5-10％的男性，不過接受治療的不到0.2％?？诜行У寞煼ǖ目衫眯詷O有可能改變這種情形。
泌尿科醫(yī)師目前構成治療PE的醫(yī)師的主體(59％)；GP構成治療該疾病的醫(yī)生的33％。性治療醫(yī)師、行為治療醫(yī)師和顧問也治療PE患者。專家估計，50％的求診者求診是因為該疾病而對與配偶的關系造成了沖擊。精神緊張、關系困難和/或對生活質量的影響是患者尋求PE治療的關鍵動機。
射精取決于交感與副交感神經系統(tǒng)。傳出神經沖動經由交感神經系統(tǒng)到達輸精管和附睪，引起平滑肌收縮，移送精液進入后尿道。精囊、前列腺和尿道球腺類似的收縮，增加精液的容量和流體含量。精液的逼出受到發(fā)源于脊髓Onuf核的傳出沖動的介導，該沖動通過副交感神經系統(tǒng)，導致球海綿體、坐骨海綿體和骨盆底肌肉的有節(jié)律的收縮。人類皮質對射精的控制仍在爭論之中。在大鼠中，射精似乎牽涉下丘腦的內側視前區(qū)和室旁核。
目前尚沒有藥物獲準用于治療PE。最常用的無標記(off-label)處方藥物是抗抑郁劑(例如氯米帕明)和選擇性血清素再攝取抑制劑(例如帕羅西汀和舍曲林)。這些藥物經常不被患者所充分接受，因為它們被視為抗抑郁劑。它們是被“無標記”使用的，盡管在按需要使用時是有效的(即“prn”)，不過由于它們的藥動學Tmax(在口服給藥后達到最大血漿藥物濃度的時間)長，它們很可能起效緩慢。在長期使用中可以見到這類藥物常有的副作用。行為療法已經成為其他處置手段，但是還不是非常有效，并且中斷和復發(fā)的比例高。因此需要新的更有效的療法。
本發(fā)明第一方面提供PDE5抑制劑在藥物制備中的用途，該藥物用于治療具有正常勃起功能的患者的早泄。
PDE5抑制劑是指這樣一種化合物，它是cGMP PDE5同功酶的有效的選擇性抑制劑。
按照本發(fā)明，具有正常勃起功能的患者能夠實現(xiàn)勃起(無需任何藥物或醫(yī)學裝置，例如真空泵)足以進入陰道，并且能夠維持勃起直至射精。這些患者中的PE通常是原發(fā)性PE。
按照本發(fā)明，患有PE但具有正常勃起功能的患者在進入之后不久并且在其需要之前因微小的性刺激而持續(xù)或反復地射精。另外，這些患者中的PE不是處境性的或者繼發(fā)于已知的器質性原因。通常，這些患者中的PE自他們的第一次性體驗即已存在。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，具有正常勃起功能的患者關于勃起功能范圍問卷(見下)的得分大于22(優(yōu)選大于25)。
以下，術語“PDE5抑制劑”表示用于本發(fā)明的PDE5抑制劑。該術語包括用于本發(fā)明的PDE5抑制劑的藥學上可接受的鹽、溶劑化物和多晶型物。
PDE5抑制劑的適合性容易這樣確定，利用文獻方法評價它的效力和選擇性，隨后按照標準藥學實踐評價它的毒性、吸收、代謝、藥動學等。
優(yōu)選的是，PDE5抑制劑對PDE5酶的IC50小于100納摩爾，更優(yōu)選地小于50納摩爾。
PDE5抑制劑的IC50值可以利用下文試驗方法部分中的PDE5測定法加以測定。
優(yōu)選的是，PDE5抑制劑對于PDE5酶是選擇性的。優(yōu)選的是，它們對PDE5的選擇性比對PDE3的選擇性高的倍數大于100，更優(yōu)選地大于300倍。更優(yōu)選的是，PDE5抑制劑的選擇性比PDE3和PDE4的選擇性高大于100倍，更優(yōu)選大于300倍。
選擇性之比值是技術人員容易確定的，可以根據與特定的酶相應的IC50之比來確定。關于PDE3和PDE4酶的IC50值可以利用已有的文獻方法加以測定，參見S A Ballard等，Journal of Urology，1998，vol.159，p.2164-2171。
優(yōu)選的是，PDE5抑制劑對PDE5的IC50小于100nM，選擇性比PDE3的選擇性高大于100倍。
用于本發(fā)明的PDE5抑制劑的實例是公開在EP-A-0463756中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在EP-A-0526004中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在已公開的國際專利申請WO93/06104中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在已公開的國際專利申請WO93/07149中的異構的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；公開在已公開的國際專利中請WO93/12095中的喹唑啉-4-酮；公開在已公開的國際專利申請WO94/05661中的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；公開在已公開的國際專利申請WO94/00453中的嘌呤-6-酮；公開在已公開的國際專利申請WO98/49166中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在已公開的國際專利申請WO99/54333中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在EP-A-0995751中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公開在已公開的國際專利申請WO00/24745中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在EP-A-0995750中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公開在已公開的國際專利申請WO95/19978中的化合物；公開在已公開的國際專利申請WO99/24433中的化合物；和公開在已公開的國際專利申請WO93/07124中的化合物；公開在已公開的國際專利申請WO01/27112中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在已公開的國際專利申請WO01/27113中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在EP-A-1092718中的化合物；和公開在EP-A-1092719中的化合物。
用于本發(fā)明的優(yōu)選PDE5抑制劑5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，也已知為1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-甲基哌嗪(見EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-嗎啉代乙酰苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO98/49166)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也已知為3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺?；鵠-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也已知為1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶磺?；鶀-4-乙基哌嗪(見WO01/27113實施例8)；5-[2-異丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO01/27113實施例15)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO01/27113實施例66)；5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO01/27112實施例124)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO01/27112實施例132)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)，即已公開的國際申請WO95/19978實施例78和95化合物以及實施例1、3、7和8化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-1-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)，也已知為1-[[3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即已公開的國際申請WO99/24433實施例20、19、337和336；已公開的國際申請WO93/07124實施例11化合物(EISAI)；和Rotella D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257中的化合物3和14。
還有另一種用于本發(fā)明的PDE5抑制劑包括4-溴-5-(吡啶基甲氨基)-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-3(2H)噠嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，一鈉鹽；(+)-順式-5，6a，7，9，9，9a-六氫-2-[4-(三氟甲基)苯甲基-5-甲基環(huán)戊二烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮；furazlocillin；順式-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氫環(huán)戊二烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙?；?1-(2-氯芐基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；4-溴-5-(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)噠嗪酮；1-甲基-5-(5-嗎啉代乙?；?2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，一鈉鹽；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Schering Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045 & 38-9456(Bayer)和Sch-51866。
已公布的專利申請和雜志文章的內容、確切為其中權利要求的治療活性化合物的通式和舉例的化合物全部引用在此作為參考。
更優(yōu)選用于本發(fā)明的PDE5抑制劑選自下組5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(瓦地那非)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，及其藥學上可接受的鹽。
特別優(yōu)選的PDE5抑制劑是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)(也已知為1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪)及其藥學上可接受的鹽。西地那非檸檬酸鹽是優(yōu)選的鹽。
口服生物利用度是指口服給藥的藥物到達全身循環(huán)的比例。決定藥物口服生物利用度的因素是溶解性、膜滲透性和代謝穩(wěn)定性。通常，首先在體外進行級聯(lián)篩選，然后采用體內技術，以測定口服生物利用度。
溶解性是胃腸道(GIT)水性內容物對藥物的增溶作用，可以從體外溶解度實驗預知，該實驗是在適當pH下進行的，以模擬GIT。優(yōu)選地，PDE5抑制劑的最低溶解度為50mcg/ml。溶解度可以通過本領域已知的標準方法加以測定，例如Adv.Drug Deliv.Rev.23，3-25，1997所述。
膜滲透性是指化合物通過GIT細胞的程度。親脂性是預測該參數的一個關鍵性能，由使用有機溶劑和緩沖液進行的體外Log D7.4測量所定義。優(yōu)選地，PDE5抑制劑的Log D7.4為-2至+4，更優(yōu)選為-1至+3。Log D可以通過本領域已知的標準工藝加以測定，例如J.Pharm.Pharmacol.1990，42144所述。
細胞單層測定法、例如CaCO3另外可以在溢出轉運蛋白例如p-糖蛋白的存在下，預測合適的膜滲透性，即所謂的caco-2流量。優(yōu)選PDE5抑制劑的caco-2流量大于2×10-6cms-1，更優(yōu)選大于5×10-6cms-1。caco流量值可以通過本領域已知的標準方法加以測定，例如J.Pharm.Sci.，1990，79，595-600所述。
代謝穩(wěn)定性是指GIT或肝臟在吸收過程中代謝化合物的能力首過效應(the first pass effect)。測定系統(tǒng)例如微粒體、肝細胞等，有代謝傾向的預兆。優(yōu)選地，PDE5抑制劑在與肝提取物等價的測定系統(tǒng)中的代謝穩(wěn)定性小于0.5。測定系統(tǒng)和數據處理的實例描述在Curr.Opin.Drug Disc.Devel.，201，4，36-44，Drug Met.Disp.，2000，28，1518-1523。
由于上述過程的相互作用通過動物體內實驗進一步支持了口服藥物在人體中能夠獲得生物可利用性。絕對生物利用度在這些研究中是這樣測定的，通過口服途徑服用單獨的化合物或混合物。關于絕對測定(吸收％)，也采用靜脈內途徑。動物口服生物利用度評估的實例可以參見Drug Met.Disp.，2001，29，82-87；J.Med.Chem.，1997，40，827-829，DrugMet.Disp.，1999，27，221-226。
PDE5抑制劑可以單獨給藥，但是一般將與適合的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合給藥，根據預定給藥途徑和標準藥學實踐加以選擇。
例如，PDE5抑制劑可以口服、頰部或舌下給藥，劑型為片劑、膠囊劑、多顆粒劑、凝膠劑、膜劑、卵狀體劑、酏劑、溶液或混懸液，其中可以含有矯味劑或著色劑，用于立即、延遲、緩釋、持續(xù)、脈沖或受控釋放的應用。PDE5抑制劑還可以作為快速分散或快速溶解的劑型給藥，或者以高能分散系或包衣顆粒的形式給藥。適合的制劑可以是包衣或未包衣的形式，視需要而定。
這類固體藥物組合物、例如片劑可以含有賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸和淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)，崩解劑，例如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復合硅酸鹽，和造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。
下列制劑例僅為舉例說明，并不是要限制本發(fā)明的范圍?；钚猿煞质潜硎綪DE5抑制劑。
制劑1利用下列成分制備片劑將活性成分(50mg)與纖維素(微晶纖維素)、二氧化硅、硬脂酸(發(fā)煙)共混，將混合物壓制成片。
制劑2將活性成分(100mg)與等滲鹽水(1000ml)混合，可以制成靜脈內制劑。
片劑是通過標準方法制備的，例如直接壓制或者濕法或干法造粒過程。片芯可以包以適當的包衣。
還可以采用相似類型的固體組合物作為明膠或HPMC膠囊中的填充物。在這一點上優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子聚乙二醇。關于水懸液和/或酏劑，可以將PDE5抑制劑與各種甜味劑或矯味劑、著色物或染劑混合，以及與乳化劑和/或懸浮劑和稀釋劑混合，例如與水、乙醇、丙二醇和甘油及它們的組合物相混合。
緩慢釋放和脈沖釋放的劑型可以含有賦形劑，例如立即釋放劑型所述那些，以及另外加充當釋放速率調節(jié)劑的賦形劑，它們被包涂在劑型上和/或包含在器件內。釋放速率調節(jié)劑包括但不僅限于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚氧乙烯、黃原膠、Carbomer、異丁烯酸銨共聚物、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、異丁烯酸共聚物及其混合物。緩慢釋放和脈沖釋放的劑型可以含有釋放速率調節(jié)性賦形劑中的一種或幾種組合。釋放速率調節(jié)性賦形劑可以存在于劑型內部，也就是基料內，和/或存在于劑型上，也就是表面或包衣。
快速分散或溶解的劑型(FDDF)可以含有下列成分阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、檸檬酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、二抗壞血酸、丙烯酸乙酯、乙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、異丁烯酸甲酯、薄荷調味劑、聚乙二醇、發(fā)煙硅石、二氧化硅、淀粉羥乙酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、山梨糖醇、木糖醇。這里用于描述FDDF的術語分散或溶解是取決于所用藥物物質的溶解度，也就是說，若藥物物質是不溶性的，則可以制備快速分散的劑型，若藥物物質是可溶性的，則可以制備快速溶解的劑型。
PDE5抑制劑還可以被腸胃外給藥，例如腔內、靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內或皮下，或者可以利用輸注或無針注射技術給藥。關于這類腸胃外給藥，最好使用無菌水溶液的形式，其中可以含有其他物質，例如足夠的鹽或葡萄糖，使溶液與血液等滲。如果必要的話，水溶液應當被適當地緩沖(優(yōu)選至pH為3至9)。利用本領域技術人員熟知的標準藥學技術容易實現(xiàn)適合的腸胃外制劑在無菌條件下的制備。
下列劑量水平和本文其他劑量水平是針對體重約65至70kg的普通受治療人而言的。技術人員能夠容易地確定體重超出該范圍的受治療者所需的劑量水平，例如兒童和老人。
PDE5抑制劑在這類制劑中的劑量將取決于它的效力，但是可以預期在1至500mg的范圍內，每天給藥至多三次。在西地那非的情況下，優(yōu)選的劑量在10至100mg的范圍內(例如10、25、50和100mg)，每天可以給藥一次、兩次或三次(優(yōu)選一次)。不過，精確的劑量將由主治醫(yī)師決定，并將取決于患者的年齡與體重和癥狀的嚴重性。
關于對人類患者口服和腸胃外給藥，PDE5抑制劑的每日劑量水平通常將從5至500mg/kg(單獨或分開劑量)。
因而，PDE5抑制劑的片劑或膠囊劑可以含有5mg至250mg(優(yōu)選10至100mg)活性化合物，用于在一定時間給藥一次或兩次或多次，視情況而定。無論如何，醫(yī)師都將決定實際劑量，該劑量將最適合于任意個別患者，并將因特定患者的年齡、體重和反應而異。上述劑量是一般情況的舉例。當然可以存在個別的情形，其中比這更高或更低的劑量范圍也是恰當的，也屬于本發(fā)明的范圍。技術人員將領會到，PDE5抑制劑可以根據必要或需要(即prn)而以單劑服用。需要意識到的是本文所有涉及治療的提法包括急性治療(根據需要采取)和慢性治療(長期的連續(xù)的治療)。
PDE5抑制劑還可以被鼻內給藥或者通過吸入給藥，適宜以干粉吸入劑或氣霧劑的形式從加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(atomiser)或噴灑器(nebuliser)內釋放出來，其中使用或者不用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷(例如1，1，2，2-四氟乙烷(HFA 134ATM)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EATM))、二氧化碳或其它適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，該劑量單位可以通過提供釋放計量的閥門加以確定。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器可以含有活性化合物的溶液或混懸液，例如使用乙醇與推進劑的混合物作為溶劑，還可以另外含有潤滑劑，例如脫水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器內的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以被配制成含有PDE5抑制劑與適合的粉末基質例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
氣霧劑或干粉制劑優(yōu)選的是這樣用法，使之每計量單位的劑量或“每撳一下”含有1至50mg PDE5抑制劑釋放給患者。氣霧劑的每日總劑量將在1至50mg的范圍內，可以在全天內一次給藥，或者更通常地分多次給藥。
或者，PDE5抑制劑可以以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它們可以以凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑或撒布粉劑的形式局部用藥。PDE5抑制劑還可以經皮或透皮給藥，例如利用皮膚貼劑。它們還可以通過肺或直腸途徑給藥。
關于皮膚局部用藥，可以將PDE5抑制劑配制成適合的軟膏劑，其中含有懸浮或溶解在例如下列一種或更多試劑的混合物中的活性化合物礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘撸梢耘渲瞥蛇m合的洗劑或霜劑，懸浮或溶解在例如下列一種或更多試劑的混合物中礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
PDE5抑制劑還可以與環(huán)糊精結合使用。已知環(huán)糊精與藥物分子形成包埋和非包埋的復合物。藥物-環(huán)糊精復合物的形成可以改變藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性性質。藥物-環(huán)糊精復合物一般可用于大多數劑型和給藥途徑。作為直接與藥物復合的替代選擇，環(huán)糊精還可以用作輔助添加劑，例如載體、稀釋劑或增溶劑。α-、β-和γ-環(huán)糊精是最常用的，適合的實例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
一般對人類而言，PDE5抑制劑的口服給藥是優(yōu)選的途徑，也是最方便的。在受體患有吞咽障礙或者口服給藥后藥物吸收少的情況下，該藥物也可以通過腸胃外、舌下或頰部給藥。
進一步優(yōu)選的途徑是經由皮膚局部給藥，優(yōu)選局部給藥至男性生殖器。
在本發(fā)明的實施方式中，PDE5抑制劑還可以與另外一種或多種活性藥物結合用于治療具有正常勃起功能的患者的PE，該活性藥物選自下列1)一種或多種天然存在或合成的前列腺素或其酯；適用于此的前列腺素例如包括前列地爾、前列腺素E1、前列腺素E0、13，14-二氫前列腺素E1、前列腺素E2、eprostinol、天然、合成與半合成的前列腺素及其衍生物(包括WO-00033825和/或2000年3月14日公布的US6,037,346所述那些，全部引用在此作為參考)、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羥基PGA1、19-羥基PGB1、PGE2、PGB2、19-羥基PGA2、19-羥基PGB2、PGE3α、卡前列素氨丁三醇、地諾前列素氨丁三醇、地諾前列酮、lipoprost、吉美前列素、甲烯前列素、硫前列酮、噻前列素和莫西賽利；2)一種或多種α-腎上腺素能受體拮抗劑(也已知為α-腎上腺受體阻滯劑、α-受體阻滯劑或α-阻滯劑)；適合的α1-腎上腺素能受體拮抗劑包括酚妥拉明、哌唑嗪、甲磺酸酚妥拉明、曲唑酮、阿夫唑嗪、吲哚拉明、萘哌地爾、坦洛新、苯氧芐胺、蘿芙木生物堿、Recordati15/2739、SNAP1069、SNAP5089、RS17053、SL89.0591、多沙唑嗪、特拉唑嗪和阿巴諾喹；適合的α2-腎上腺素能受體拮抗劑包括地苯那明、妥拉唑林、曲馬唑嗪、依法克生、育亨賓、咪唑克生、可樂定和氯乙雙芐胺；適合的非選擇性α-腎上腺素能受體拮抗劑包括達哌唑；另外的α-腎上腺素能受體拮抗劑描述在1998年6月14日公開的PCT申請WO99/30697和下列美國專利中4,188,390、4,026,894、3,511,836、4,315,007、3,527,761、3,997,666、2,503,059、4,703,063、3,381,009、4,252,721和2,599,000，各自引用在此作為參考；3)一種或多種血管舒張劑；適用于此的血管舒張劑包括尼莫地平、吡那地爾、環(huán)扁桃酯、異克舒令、chloroprumazine、氟哌啶醇、Rec15/2739和曲唑酮；4)一種或多種麥角生物堿；適合的麥角生物堿描述在2000年3月14日公布的美國專利6,037,346中，包括乙酰麥角胺、溴麥角林、溴麥角脲、氰麥角林、delorgotrile、地舒勒近、馬來酸麥角新堿、酒石酸麥角胺、乙舒麥角、麥角腈、麥角二乙胺、美舒麥角、甲麥角林、甲麥角胺(metergotamine)、尼麥角林、培高利特、普羅麥角、丙麥角脲、特麥角脲；5)一種或多種血管緊張素受體拮抗劑，例如洛沙坦；6)一種或多種鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平；7)一種或多種內皮縮血管肽受體拮抗劑和內皮縮血管肽轉化酶抑制劑；8)一種或多種膽固醇降低劑，例如他汀類(例如atorvastatin/LipitorTM)和貝特類；9)一種或多種乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如donezipil；10)一種或多種雌激素受體調節(jié)劑和/或雌激素激動劑和/或雌激素拮抗劑，優(yōu)選雷洛昔芬或lasofoxifene、(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚及其藥學上可接受的鹽，其制備詳見WO96/21656；11)一種或多種其他PDE抑制劑，特別是PDE2、7或8抑制劑，優(yōu)選PDE2抑制劑，所述抑制劑對各酶的IC50小于100nM；12)一種或多種NPY(神經肽Y)抑制劑，特別是NPY1或NPY5抑制劑，優(yōu)選NPY1抑制劑，優(yōu)選地所述NPY抑制劑(包括NPY Y1和NPY Y5)的IC50小于100nM，更優(yōu)選地小于50nM；關于鑒別NPY抑制劑的測定法列在WO-A-98/52890中(見96頁2至28行)；13)一種或多種作用于血管的腸蛋白(VIP)、VIP模擬物、VIP類似物，特別是受一種或多種VIP受體亞型VPAC1、VPAC或PACAP的介導(垂體腺苷酸環(huán)化酶活化性肽)，和一種或多種VIP受體激動劑或VIP類似物(例如Ro-125-1553)或VIP片斷，一種或多種α-腎上腺受體拮抗劑與VIP的組合(例如invicorp、aviptadil)；
14)一種或多種黑皮質素(melanocortin)受體激動劑或調節(jié)劑或黑皮質素增強劑，例如melanotan II、PT-14、PT-141或WO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112、WO-09954358所要求保護的化合物；15)一種或多種5-HT3拮抗劑(優(yōu)選巴他必利、格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊或MDL-73147EF)；16)一種或多種5-HT4拮抗劑(優(yōu)選西沙必利和D-麥角酸二乙酰胺)；17)一種或多種睪酮、睪酮替代劑(例如脫氫雄甾烯二酮)、testosternone(Tostrelle)、二氫睪酮或睪酮植入物；18)一種或多種雌二醇、雌激素、雌激素與甲羥孕酮或乙酸甲羥孕酮(MPA)(也就是作為組合)、或雌激素與甲基睪酮激素替代治療劑(例如HRT，尤其是Premarin、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、Estrofem、Elleste Solo、Estring、Eastraderm TTS、Eastraderm Matrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、Estratest、Estratest HS、替勃龍)；19)一種或多種去甲腎上腺素、多巴胺和/或血清素的轉運蛋白調節(jié)劑，例如安非他酮和GW-320659；20)一種或多種嘌呤能受體激動劑和/或調節(jié)劑；21)一種或多種神經激肽(NK)受體拮抗劑，包括WO-09964008所述那些；22)一種或多種類阿片受體激動劑、拮抗劑或調節(jié)劑；23)一種或多種類大麻酚受體調節(jié)劑；24)加巴噴??；25)一種或多種血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如喹那普利；和26)一種或多種抗抑郁劑；例如選擇性血清素再攝取抑制劑(舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、文拉法辛、米氮平、奈法唑酮、曲唑酮)；三環(huán)抗抑郁劑(TCA、與心血管副作用有關)(氯米帕明、地昔帕明、米帕明、阿米替林、多塞平、阿莫沙平、馬普替林、去甲替林、普羅替林、曲米帕明、安非他酮)；和單胺氧化酶抑制劑苯乙肼、反苯環(huán)丙胺。優(yōu)選的另外與PDE5抑制劑(優(yōu)選西地那非、vardenafil、IC-351、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)聯(lián)合用于本發(fā)明的活性藥物選自下列a)一種或多種α-腎上腺素能受體拮抗劑(優(yōu)選哌唑嗪、曲唑酮、阿夫唑嗪、吲哚拉明、坦洛新、苯氧芐胺、育亨賓、多沙唑嗪、特拉唑嗪、可樂定、Recordati 15/2739、SNAP1069、SNAP5089和RS17053)；b)一種或多種5-HT3拮抗劑(優(yōu)選巴他必利、格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊或MDL-73147EF)；c)一種或多種去甲腎上腺素、多巴胺和/或血清素的轉運蛋白調節(jié)劑，例如安非他酮和GW-320659；和d)抗抑郁劑(優(yōu)選舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、文拉法辛、氯米帕明)。
特別優(yōu)選的另外與西地那非聯(lián)合用于本發(fā)明的活性藥物選自下列舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、氯米帕明、昂丹司瓊、苯氧芐胺、阿夫唑嗪和特拉唑嗪。
特別優(yōu)選的另外與5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮聯(lián)合用于本發(fā)明的活性藥物選自下列舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、氯米帕明、昂丹司瓊、苯氧芐胺、阿夫唑嗪和特拉唑嗪。
特別優(yōu)選的另外與5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮聯(lián)合用于本發(fā)明的活性藥物選自下列舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、氯米帕明、昂丹司瓊、苯氧芐胺、阿夫唑嗪和特拉唑嗪。
這里所有提及的治療均將其理解為包括治愈、減輕和預防性處置。
如果聯(lián)合服用幾種活性藥物，那么它們可以被同時、分開或先后服用。
本發(fā)明將被理解為是基于下列另外幾個方面，并且上文關于第一方面特定的實施方式也延及這些方面i)用于治療具有正常勃起功能的患者的早泄的PDE5抑制劑；ii)用于治療具有正常勃起功能的患者的早泄的藥物組合物，包含PDE5抑制劑和另外如上文所定義的活性藥物；iii)藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療具有正常勃起功能的患者的早泄，包含PDE5抑制劑和另外如上文所定義的活性藥物；iv)用于治療具有正常勃起功能的患者的早泄的試劑盒，該試劑盒包含a)包含PDE5抑制劑的第一藥物組合物；b)包含另外如上文所定義的活性藥物的第二藥物組合物；和c)該第一和第二組合物的容器；v)試劑盒在藥物制備中的用途，該藥物用于治療具有正常勃起功能的患者的早泄，該試劑盒包含a)包含PDE5抑制劑的第一藥物組合物；b)包含另外如上文所定義的活性藥物的第二藥物組合物；和c)該第一和第二組合物的容器；vi)治療具有正常勃起功能的早泄患者的方法，包括用有效量PDE5抑制劑治療所述患者；和vii)治療具有正常勃起功能的早泄患者的方法，包括用藥物組合物治療所述患者，該藥物組合物包含PDE5抑制劑和另外如上文所定義的活性藥物。
為了調查PDE5抑制劑在具有正常勃起功能的患者PE治療中的用途，進行下列研究。
本研究是利用西地那非(萬艾可)進行的，但該研究應被理解為還可以利用其他PDE5抑制劑進行，例如上文列舉的一種或多種優(yōu)選的PDE5抑制劑。
該研究包含II期安慰劑對照研究，以評估患有早泄但具有正常勃起功能的患者(也就是根據勃起功能范圍問卷(見下)得分大于22的患者)在性交前一小時口服西地那非(萬艾可)的功效。
使用下列功效變量(分析結果)評價該研究。
i)陰道內射精潛伏期(IELT)-這構成主要的功效變量。比較萬艾可組與安慰劑組的基線IELT變化。IELT是用計時表測定的，由患者記錄在日志中。患者記錄每次性事的IELT。囑咐患者收集在任意單一性事期間第一次進入陰道內的IELT數據。另外，日志搜集了關于劑量和相應性交嘗試的信息，當患者已經接受研究藥物治療和/或進行性活動時完成日志。
ii)早泄指數(IPE)-該指數記錄患者性生活問題的效果。該指數包含一系列問詢。這構成本研究的二級功效分析結果。
iii)性生活質量(男性)問卷(SQoL-M)-該問卷評估治療前后的性生活質量。這構成本研究的二級功效分析結果。
iv)綜合功效問詢(GEQ)-該問詢記錄在治療期間性交的總體滿意水平的提高。這構成本研究的二級功效分析結果。
v)陰莖受振動刺激射精的時間-囑咐一定數量患者記錄他們陰莖受振動刺激射精的時間。這是一種可靠的測量射精潛伏期的方法。陰莖振動器是市場上可得到的，例如“FERTICAREpersonal”(www.multicept.com/ferticare.html，Multicept A/S，Lyngso Alle 3，2970Horsholm，Denmark)。
結果該研究的初步結果證明了PDE5抑制劑在治療具有正常勃起功能的患者PE中的功效。
GEQ表1顯示GEQ的初步結果。結果證明服用西地那非與服用安慰劑相比，患者在性交期間總體滿意水平在統(tǒng)計學上有顯著的提高。
表1GEQ你所接受的治療是否提高性交期間的總體滿意水平？
IPEIPE的初步結果證明患者在回答大量問詢時的性問題有統(tǒng)計學上顯著的提高。確切而言，服用西地那非與服用安慰劑相比可見，患者在回答下列問詢時在統(tǒng)計學上有顯著的提高。
●多少時間一次在你做好準備之前就射精？●你在控制射精上有多大把握？●你對性欲高潮的質量有怎樣的滿意程度？●你對總體的性生活有了怎樣的滿意程度？另外，服用西地那非與服用安慰劑相比，患者在回答下列問詢時也見到提高。
●你從事性交多少次？●多少時間一次你限制了你所進行的前戲數量？●你對控制射精的感覺有怎樣的滿意程度？勃起功能范圍問卷的內容
測定法這里所述的PDE效力值是通過下列測定法測定的。
本發(fā)明適用的優(yōu)選的PDE化合物是有力的和選擇性PDE5抑制劑。對抗環(huán)鳥苷3’，5’-一磷酸鹽(cGMP)和環(huán)腺苷3’，5’-一磷酸鹽(cAMP)磷酸二酯酶的體外PDE抑制活性可以通過測量它們的IC50值(抑制50％酶活性所需的化合物濃度)加以測定。
所需的PDE酶可以從各種來源分離，包括人陰莖海綿體、人與兔血小板、人心室、人骨骼肌和牛視網膜，基本上采用W.J.Thompson and M.M.Appleman(Biochem.，1971，10，311)的方法。具體而言，cGMP特異性PDE(PDE5)和抑制cGMP的cAMP PDE(PDE3)可以從人陰莖海綿體組織、人血小板或兔血小板中獲得；刺激cGMP的PDE(PDE2)是從人陰莖海綿體中獲得的；鈣/鈣調蛋白(Ca/CAM)依賴性PDE(PDE1)是從人心室中獲得的；cAMP特異性PDE(PDE4)是從人骨骼肌中獲得的；光感受器PDE(PDE6)是從牛視網膜中獲得的。磷酸二酯酶7-11可以從轉染到SF9細胞中的全長人重組克隆生成。
測定可以這樣進行，利用改進的W.J.Thompson等(Biochem.，1979，18，5228)的“批量”方法，或者利用閃爍近似測定法，用于直接檢測AMP/GMP，用改進的Amersham plc所述方案，產品代碼TRKQ7090/7100?？傊琍DE抑制劑的效果是這樣調查的，在不同抑制劑濃度和少量底物(cGMP或cAMP，未標記與[3H]-標記之比為3∶1，濃度～1/3Km)的存在下，測定固定量的酶，從而使IC50≈Ki。用測定緩沖液(20mMTris-HCl pH7.4，5mM MgCl2，1mg/ml牛血清白蛋白)將最終測定體積加至100μl。用酶引發(fā)反應，在30℃下培育30-60分鐘，得到＜30％的底物周轉率，再用50μl硅酸釔SPA珠粒(關于PDE9和11，含有3mM各自未標記的環(huán)核苷酸)終止反應。將平板重新密封，搖動20分鐘，然后使珠粒在黑暗中沉降30分鐘，然后在TopCount平板讀數器(Packard，Meriden，CT)上計數。將放射性單位轉化為未受抑制的對照物(100％)的活性％，對抑制劑濃度作圖，利用“適配曲線”Microsoft Excel擴展得到抑制劑的IC50值。
權利要求
1.PDE5抑制劑在藥物制備中的用途，該藥物用于治療具有正常勃起功能的患者的早泄。
2.根據權利要求1的用途，其中該患者關于勃起功能范圍問卷的得分大于22。
3.根據權利要求1或權利要求2的用途，其中該PDE5抑制劑對PDE5酶的IC50小于100納摩爾。
4.根據權利要求3的用途，其中該PDE5抑制劑的選擇性比PDE3的選擇性高的倍數大于100。
5.根據權利要求4的用途，其中該PDE5抑制劑的選擇性比PDE3和PDE4的選擇性高的倍數大于100。
6.根據權利要求5的用途，其中該PDE5抑制劑對PDE5的IC50小于100nM，并且其選擇性比PDE3高的倍數大于100。
7.根據權利要求6的用途，其中該PDE5抑制劑選自下組5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)，2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(瓦地那非)，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，和5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮及其藥學上可接受的鹽。
8.根據前述任一權利要求的用途，其中該抑制劑是口服給藥的。
9.根據權利要求8的用途，其中每日劑量是5至500mg。
10.根據權利要求9的用途，其中每日劑量是10至100mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)鳥苷3’，5’－一磷酸鹽磷酸二酯酶五型抑制劑用途，特別是包括化合物西地那非(sildenafil)的用途，用于治療具有正常勃起功能的患者的早泄。
文檔編號A61K31/00GK1474692SQ01818980
公開日2004年2月11日 申請日期2001年11月19日 優(yōu)先權日2000年11月20日
發(fā)明者米特拉德夫·布利爾, 米特拉德夫 布利爾 申請人:美國輝瑞有限公司