專(zhuān)利名稱(chēng)：治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備新的、具有治療心血管疾病活性的喹諾酮衍生物。
本發(fā)明提供了式Ⅰ的喹諾酮衍生物，
式中R1為低級(jí)烷基;R2為低級(jí)烷基;R3、R4和R5可相同或不同，并且為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；Ⅺu素、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、氰基、苯基或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的取代基取代的苯基。
在此所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指含有1～6個(gè)、最好是1～4個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的基團(tuán)。低級(jí)烷基取代基包括，例如，甲基、乙基丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基。低級(jí)烷氧基取代基包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基。低級(jí)烷硫基取代基包括例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基和異丁硫基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯或溴。鹵代低級(jí)烷基和鹵代低級(jí)烷氧基取代基最好是氟代的，這些基團(tuán)的例子有三氟甲基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
當(dāng)R2、R4和R5中至少有一個(gè)為取代的苯基時(shí)，其中的取代基可選自低級(jí)烷基如甲基或乙基、低級(jí)烷氧基如甲氧基或乙氧基、以及鹵素如氯或氟。
在優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R1為低級(jí)烷基;R2為低級(jí)烷基;R3和R4如前所定義;及R5為氫。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物為下述化合物，其中的R1為含1～4個(gè)碳原子的烷基;R2為含1～4個(gè)碳原子的烷基;R3和R4可以相同或不同，且為氫、含1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、含1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、含1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷硫基、含1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基亞磺?；⒑?～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基磺酰基、鹵素、含1～4個(gè)碳原子的氟代低級(jí)烷基、含1～4個(gè)碳原子的氟代低級(jí)烷氧基、氰基、苯基或由1～2個(gè)獨(dú)立地選自含1～4個(gè)碳原子的烷基含1～4個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素基團(tuán)取代的苯基;及R5為氫。
進(jìn)一步特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物為下述化合物，其中的R1為甲基或乙基;R2為甲基、乙基、異丙基或丁基;R3和R4可以相同或不同，并且為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；?、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氰基或苯基;及R5為氫。
尤其優(yōu)選的式Ⅰ化合物為下述化合物，其中的R1為甲基或乙基R2為甲基;R3和R4可以相同或不同，并且為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基;及R5為氫。
在一組優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R2為甲基或乙基;R2為甲基;R2為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基;及R4和R5為氫。
具體的式Ⅰ化合物有甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
1-丁基磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸8-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸7-甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
乙磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸7-氰基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-7-甲硫基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-7-甲基亞磺酰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-7-甲磺?；?4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸6，7-二甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-三氟甲氧基-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
2-丙基磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-苯基-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸6-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;及甲磺酸6-甲氧基-1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
一組優(yōu)選的式Ⅰ化合物可以用式Ⅱ表示
式中R1為低級(jí)烷基;R2為低級(jí)烷基;R3(在6位)和R4(在7位)可以相同或不同，并且為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；?、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、氰基、苯基或由1～2個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的苯基。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物為下述化合物，其中的R1為含1～4個(gè)碳原子的烷基;R2為含1～4個(gè)碳原子的烷基;R3和R4可以相同或不同，且為氫、含1～4個(gè)碳原子的烷基、含1～4個(gè)碳原子的烷氧基、含1～4個(gè)碳原子的烷硫基、含1～4個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?～4個(gè)碳原子的烷基磺?；?、鹵素、含1～4個(gè)碳原子的氟代烷基、含1～4個(gè)碳原子的氟代烷氧基、氰基、苯基或由1～2個(gè)獨(dú)立地選自含1～4個(gè)碳原子的烷基、含1～4個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素的基團(tuán)取代的苯基。
在一組優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R1為甲基或乙基;R2為甲基;R3和R4分別獨(dú)立地選自氫、含1～4個(gè)碳原子的烷基、含1～4個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物為下述化合物，其中的R1為甲基或乙基;R3為甲基、乙基、異丙基或丁基;以及R3和R4中的一個(gè)為氫，而另一個(gè)為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氰基或苯基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的一組式Ⅱ化合物中，R1和R2為甲基，而在R3和R4中，一個(gè)為氫，另一個(gè)為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
在一組特別優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R1和R2為甲基;R3為氫以及R4為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基。特別優(yōu)選的式Ⅱ化合物為甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;甲磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;以及甲磺酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
在更加特別優(yōu)選的一組式Ⅱ化合物中，R1和R2為甲基;R3為氯或氟;而R4為氫。特別優(yōu)選的化合物為甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
一些式Ⅰ化合物可以一種以上結(jié)晶形式存在。例如甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯至少可以?xún)煞N結(jié)晶形式存在，其中每種都具有特征的紅外光譜。通過(guò)，例如，迅速冷卻和攪拌下用一種溶劑如工業(yè)用甲醇變性酒精重結(jié)晶或加熱固體物(如在160℃)可以把甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯的熱力學(xué)上較不穩(wěn)定的結(jié)晶形式轉(zhuǎn)化成熱力學(xué)上較穩(wěn)定的結(jié)晶形式。本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的每一種結(jié)晶形式和其混合物。
本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的專(zhuān)業(yè)人員可以理解，式Ⅰ化合物中的取代基R1、R2、R3、R4和R5中，若有一個(gè)或多個(gè)含有手性中心，則式Ⅰ化合物可以?xún)煞N或多種立體異構(gòu)體存在。當(dāng)式Ⅰ化合物含有一個(gè)手性中心時(shí)，該化合物可以?xún)煞N對(duì)映體形式存在，并且本發(fā)明包括兩種對(duì)映體和其混合物。當(dāng)式Ⅰ化合物含有一個(gè)以上手性中心時(shí)，該類(lèi)化合物可以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括每一種非對(duì)映異構(gòu)體形式和其混合物。
本發(fā)明的化合物可以溶劑合物如水合物的形式存在，本發(fā)明包括這些形式和其混合物。
本發(fā)明也提供了藥物組合物，其中包括一種上述定義的式Ⅰ化合物和一種可藥用載體。可以被摻合到本發(fā)明的組合物中的具體化合物為上述公開(kāi)的新化合物。
在應(yīng)用于治療時(shí)，式Ⅰ化合物可以口服、直腸給藥、非腸道給藥或局部給藥，最好是口服。這樣，本發(fā)明的治療用組合物可以制成各種已知的供口服、直腸、非腸道或局部等途徑給藥的藥物組合物形式。適用于此組合物中的可藥用載體在藥學(xué)領(lǐng)域中是眾所周知的。本發(fā)明的組合物含有0.1～90%(重量)的式Ⅰ化合物是適宜的。本發(fā)明的組合物通常被制成單位劑量形式。
式Ⅰ化合物的治療活性已通過(guò)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行的各種試驗(yàn)所證實(shí)。這些試驗(yàn)包括，例如，使一個(gè)品系的患自發(fā)性高血壓的大鼠口服所述化合物。因此，式Ⅰ化合物可用于降低患高血壓的哺乳動(dòng)物的血壓。對(duì)于哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))，腸道給藥的合適劑量通常為0.01～25mg/kg/天，更普遍的是0.2～10mg/kg/天，可采用一次或分次給藥方式。非腸道給藥的合適劑量通常為0.001～2.5mg/kg/天，特別是0.005～1mg/kg/天。口服給藥最好。
式Ⅰ化合物為作用于小動(dòng)脈和靜脈血管床的血管舒張藥。因此，式Ⅰ化合物適于治療哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))的局部缺血性心臟病和心力衰竭。合適的劑量如上所述。
通式Ⅰ化合物可以在堿如氫氧化鈉或三乙胺存在下、由式Ⅲ化合物與低級(jí)烷基磺?；噭⒗缡絉2·SO2·Hal(其中Hal為鹵素，最好為氯)所示的磺酰鹵(例如甲磺酰氯)反應(yīng)制備，

式Ⅰ化合物也可以通過(guò)用式(R1)2SO4所示的烷基化試劑或式R2Y(其中Y為離去基團(tuán)如鹵素，最好為碘)所示的烷基化試劑對(duì)式Ⅳ化合物進(jìn)行烷基化制備，

該反應(yīng)最好在堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行。
或者，式Ⅰ化合物可以在無(wú)水條件下(例如有分子篩存在)用堿如1，8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一-7-烯使式Ⅴ化合物環(huán)化來(lái)制備，

式Ⅰ中R3、R4和R5中至少一個(gè)為式-S(O)nR(其中R為低級(jí)烷基，n為1或2)所示的一個(gè)基團(tuán)的化合物可通過(guò)用，例如，過(guò)氧羧酸如間氯過(guò)氧苯甲酸作為氧化劑氧化相應(yīng)的n為0或1的式Ⅰ化合物來(lái)制備。
式Ⅲ化合物可以用合適的親核試劑如哌啶使R6為低級(jí)烷基或芳基的式Ⅵ化合物脫酰基(例如，使R6為苯基的式Ⅵ化合物脫苯甲酰基)來(lái)制備，

式Ⅲ化合物也可以由式Ⅶ化合物與，例如，乙二醛(作為與亞硫酸氫鈉加成物)反應(yīng)制備，其反應(yīng)方式相似于D.J.Evans和F.W.Eastwood，Aust.J.Chem.，27，537(1974)中所述的由2-甲氨基苯甲醛反應(yīng)制備已知的R1為甲基，R2、R3和R5都為氫的式Ⅲ化合物的方法。新的式Ⅶ化合物可通過(guò)制備已知的式Ⅶ化合物2-甲氨基苯甲醛時(shí)所述的相似方法制備。

式Ⅲ化合物(其中在7位的R4為低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺酰基、鹵代低級(jí)烷氧基或氰基)也可以由式Ⅶ化合物(其中R7為保護(hù)基例如低級(jí)烯基如烯丙基)脫保護(hù)基制備，

例如，當(dāng)R7為烯丙基時(shí)，與Wilkinson氏催化劑、氯化三(三苯膦)銠反應(yīng)制備。
式Ⅳ化合物可以在堿例如碳酸鉀存在下、由式Ⅸ化合物與低級(jí)烷基磺?；噭├缡?R2SO2)2O所示的烷磺酸酐如甲磺酸酐反應(yīng)來(lái)制備。

式Ⅴ化合物可以由式Ⅹ化合物與低級(jí)烷基磺酸化試劑如甲磺酸銀反應(yīng)制備，

式中，Z為離去基團(tuán)例如鹵素，最好為氯或溴。
式Ⅵ化合物可以例如在略帶或沒(méi)有親核特性的堿如碳酸鉀存在下由式Ⅺ化合物環(huán)合來(lái)制備，

式Ⅷ化合物可以由式Ⅻ化合物與適當(dāng)?shù)挠H核試劑反應(yīng)制備，

例如，式Ⅷ化合物中R4為甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的化合物可以由式Ⅻ化合物分別與甲醇鈉或2，2，2-三氟乙醇鈉反應(yīng)制備。
式Ⅸ化合物可以用堿例如醇性氫氧化鈉使式ⅩⅢ化合物水解來(lái)制備，

式Ⅹ化合物可以由式ⅩⅣ化合物的甲?；磻?yīng)例如與乙酸-甲酸酐反應(yīng)制備，

Z為鹵素的式Ⅹ化合物也可以用鹵化試劑對(duì)式ⅩⅤ化合物進(jìn)行鹵化反應(yīng)制備，

例如，式ⅩⅤ化合物與磺酰氯反應(yīng)后給出Z為氯的式Ⅹ化合物。
式Ⅺ化合物可以任意地在堿例如三乙胺存在下由式Ⅹ化合物與羧酸或其衍生物(例如苯甲酸鈉)反應(yīng)制備。
式Ⅺ化合物也可以由式ⅩⅥ化合物的甲?；磻?yīng)，例如，與乙酸-甲酸酐反應(yīng)來(lái)制備，

式Ⅻ化合物可以由R4為氟(在7位上)的式Ⅲ化合物制備。這樣，式Ⅲ化合物中的羥基可以，例如，由式Ⅲ化合物先與氫化鈉反應(yīng)，再與烯丙基溴反應(yīng)而被烯丙基保護(hù)。
式ⅩⅢ化合物可以由式ⅩⅦ化合物與合適的氧化劑如間氯過(guò)氧苯甲酸反應(yīng)制備，

式ⅩⅣ中Z為鹵素的化合物可以由式ⅩⅦ化合物的鄰氯乙?；磻?yīng)制備，

例如，式ⅩⅧ化合物與氯乙腈反應(yīng)后，再進(jìn)行水解可得到Z為氯的式ⅩⅣ化合物。
式ⅩⅤ化合物可以由式ⅩⅨ化合物的甲酰化反應(yīng)，例如與乙酸-甲酸酐反應(yīng)制備。

式ⅩⅥ化合物可以用式(R1)2SO4所示的烷基化試劑或式R1Y(其中Y為離去基團(tuán)例如鹵素，最好為碘)所示的烷基化試劑對(duì)式ⅩⅩ化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)來(lái)制備，

該反應(yīng)在堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行。
式ⅩⅧ化合物可以由式ⅩⅪ化合物的水解，例如與在工業(yè)用含水甲醇變性酒精中的氫氧化鈉溶液反應(yīng)來(lái)制備。

式ⅩⅨ化合物可以由式ⅩⅫ化合物的烷氨化反應(yīng)，例如，在金屬催化劑如銅存在下、與式R1NH2所示的一級(jí)烷基胺如甲胺反應(yīng)制備，

式中，Z′為離去基團(tuán)，最好為氯或氟。本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)該理解，式ⅩⅨ和式ⅩⅫ化合物中的酮基可以與烷基胺反應(yīng)，可能需要進(jìn)行水解以得到所需的式ⅩⅨ化合物。
式ⅩⅨ化合物也可以用式(R1)2SO2所示的烷基化試劑或式R1Y(其中Y為離去基團(tuán)例如鹵素、最好為碘)所示的烷基化試劑對(duì)式ⅩⅩⅢ化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)制備，

該反應(yīng)在堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行。
或者，式ⅩⅨ化合物可以通過(guò)，例如，在乙酸存在下，用鋅粉還原式ⅩⅩⅣ化合物來(lái)制備，

式ⅩⅩ化合物可以，例如，在含水氯化銨存在下，用細(xì)粉狀鐵還原式ⅩⅩⅤ化合物來(lái)制備。

式ⅩⅪ化合物可以用式(R1)2SO4所示的烷基化試劑或式R1Y(其中Y為離去基團(tuán)如鹵素，最好為碘)所示的烷基化試劑對(duì)式ⅩⅩⅥ化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)來(lái)制備，

該反應(yīng)在堿如氫化鈉存在下進(jìn)行。
式ⅩⅩⅤ化合物可以任意地在堿如三乙胺存在下，由式ⅩⅩⅦ化合物與羧酸或其衍生物例如苯甲酸鈉反應(yīng)制備，

式中，Z為離去基團(tuán)，例如鹵素，最好為氯或溴。
某些式ⅩⅦ、ⅩⅧ、ⅩⅫ、ⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅣ、ⅩⅩⅥ和ⅩⅩⅦ所示的化合物為已知的，而新的化合物可以按制備上述各式所示的已知化合物的相似方法制備，這一點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)專(zhuān)業(yè)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
據(jù)信，許多上述中間體是新的化合物，這些新中間體形成了本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明的方法中特別有價(jià)值的中間體為式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ所示的化合物。
新中間體式Ⅳ化合物形成了本發(fā)明特別優(yōu)選的一個(gè)方面，

式中，R2為低級(jí)烷基;R3、R4及R5可以相同或不同，并且為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；?、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、氰基、苯基或被1～2個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的苯基。
一組進(jìn)一步優(yōu)選的中間體為式ⅩⅩⅧ所示的新的N-甲?；衔?，

式中，R1為低級(jí)烷基;R3、R4和R5可以相同或不同，它們是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；?、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、氰基、苯基或被1～2個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的苯基;R3為鹵素、低級(jí)烷碳酰氧基或式-C·CO·R6所示的一個(gè)基團(tuán)，其中R6為低級(jí)烷基或芳基;條件是，當(dāng)R3和R5為氫，R4在基團(tuán)-COCH2R3的對(duì)位，且為氟或氯，而R3為鹵素時(shí)R1含有多于一個(gè)的碳原子。
式ⅩⅩⅧ中R3為低級(jí)烷磺酰氧基的化合物為特別優(yōu)選的中間體，并且具有抗高血壓活性。
一組更進(jìn)一步優(yōu)選的中間體為新的、式ⅩⅩⅨ所示的喹諾酮，

式中，R1為低級(jí)烷基;R3、R4和R5可以相同或不同，它們是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺酰基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、氰基、苯基或被1～2個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的苯基;R9為氫、式-COR6所示的一個(gè)基團(tuán)(其中R6為低級(jí)烷基或芳基)或當(dāng)R3和R5為氫、并且R4為氟、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺酰基、鹵代低級(jí)烷氧基或氰基(在7位)時(shí)，R9為低級(jí)烯基;條件是，當(dāng)R3、R4、R5和R9都為氫時(shí)，R1含有多于一個(gè)的碳原子。
R9為氫的式ⅩⅩⅨ化合物為特別優(yōu)選的中間體。
特別優(yōu)選的一組式Ⅱ化合物可以用上述制備式Ⅰ化合物的適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽洹?br> 表1中的式Ⅰ化合物的治療活性已由下述試驗(yàn)所證實(shí)，所述試驗(yàn)包括給患有自發(fā)性高血壓的大鼠口服所述化合物。試驗(yàn)是按下述方式進(jìn)行的試驗(yàn)試驗(yàn)對(duì)象為重180～240g的患有自發(fā)性高血壓的Aoki-Okamoto品系的雌性大鼠。在給試驗(yàn)化合物前，將大鼠分成四只一組禁食過(guò)夜。按下述方式測(cè)定血壓。將大鼠置于保持在38℃的箱中使其尾巴從箱孔中伸出。置于箱中30分鐘后，用繞尾根部放置的可吹脹的套箍測(cè)量血壓，并用氣動(dòng)的脈搏傳感器監(jiān)測(cè)動(dòng)脈脈動(dòng)。給套箍施加一個(gè)大于預(yù)期血壓的壓力，然后慢慢地減小該壓力。動(dòng)脈脈動(dòng)重新出現(xiàn)的套箍?jī)?nèi)壓力記為血壓。將大鼠從箱中取出，給每組大鼠口服給定劑量的給定的試驗(yàn)化合物在0.25%含水羧甲基纖維素中的溶液或懸浮液。除了測(cè)量給藥前的血壓外，也對(duì)給藥后1.5小時(shí)和5小時(shí)時(shí)的血壓進(jìn)行測(cè)定。與對(duì)照試驗(yàn)相比，在對(duì)適當(dāng)時(shí)間間隔內(nèi)對(duì)照組的變化校正過(guò)以后，足以達(dá)到p＜0.01的有意義水平的血壓降低的程度為9%。因此，校正以后，活性閾值被認(rèn)為是9%。
式Ⅰ化合物的抗高血壓閾劑量按下述方法測(cè)定。
開(kāi)始時(shí)，以一個(gè)特別的劑量水平如90mg/Kg來(lái)試驗(yàn)化合物。如果化合物被認(rèn)為具有足夠的活性(即能使校正后的血壓降等于或大于16%)，那么以一個(gè)較低的劑量如30mg/Kg重新試驗(yàn)該化合物，以依次降低的劑量試驗(yàn)后，就可測(cè)定出抗高血壓閾劑量(即能使校正后的血壓降低9～16%的藥物劑量)。在特別劑量時(shí)無(wú)活性的而在下一個(gè)最高劑量時(shí)能使血壓降等于或大于16%的化合物，其抗高血壓閾劑量指定為在這兩個(gè)劑量水平之間的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1～29中的最終產(chǎn)物在本試驗(yàn)中以90mg/Kg劑量或更低的劑量給藥時(shí)具有活性，下表1給出了到目前為止所得到的實(shí)際結(jié)果。其中若一個(gè)化合物在特別劑量時(shí)具有活性，但還沒(méi)有試驗(yàn)其較低的劑量，則某抗高血壓的閾劑量以小于或等于(≤)上述劑量的數(shù)值給出。
表1抗高血壓實(shí)施例 閾劑量終產(chǎn)物 (mg/Kg)1(及2，4，18，19，20，28和29) 0.33 15 906 10 to 307(及27) 1 to 38 909 1010 10 to 3011 1012 9013 1014 ≤3015 1016 3017 9021 0.122 3 to 1023 3 to 1024 325 9026 9027 ≤90
本發(fā)明可以用下述非限制性實(shí)施例來(lái)說(shuō)明，其中混合溶劑的組成按體積給出。新化合用下述一種或多種手段給出其特征數(shù)據(jù)元素分析、核磁共振、紅外及質(zhì)譜。溫度以攝氏度給出。
閃式層析按Still等人的方法進(jìn)行(J.Org.Chem.，43，2923-5(1978))。
當(dāng)氫化鈉以礦物油分散體形式使用時(shí)，在使用前需用石油醚((b.p.40～60°)洗滌。實(shí)施例中引述的重量為洗滌前所用的分散體的重量。
實(shí)施例1a)將碳酸鉀(19g)加到苯甲酸(34g)在水(600ml)中的攪拌懸浮液中并用蒸汽浴慢慢溫?zé)嵩摶旌衔铩?5分鐘后，加入2-溴-2′-硝基苯乙酮(68g)和工業(yè)用甲醇變性酒精(1l)將得到的混合物加熱回流2小時(shí)，再在無(wú)外部加熱時(shí)攪拌10分鐘，然后在攪拌下用冰/鹽浴迅速冷卻至0～5℃。將混合物保持在此溫度下90分鐘，濾集產(chǎn)物，用水洗滌后得到新化合物苯甲酸2-(2-硝基苯基)-2-氧代乙基酯，m.p.77-80°。
b)將苯甲酸2-(2-硝基苯基)-2-氧代乙基酯(50g)和氯化銨(10.75g)在水(800ml)中的混合物在90℃下攪拌20分鐘。經(jīng)過(guò)20分鐘慢慢地加入鐵粉(80g)。將混合物在95℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，并經(jīng)硅藻土(以商品名CELITE出售)進(jìn)行熱過(guò)濾。濾床用熱(80℃)水(100ml)洗滌后，再用熱(60℃)乙酸乙酯(5×300ml)分次洗滌。合并含水濾液和水洗物，用乙酸乙酯(4×400ml)提取，并將提取液與上述乙酸乙酯洗滌液(已用6M的200ml氯化鈉溶液洗滌過(guò))合并。合并的乙酸乙酯提取物經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)后，得到新化合物苯甲酸2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基酯，m.p.125°。
c)在室溫下，將碘甲烷(55.8ml)加到苯甲酸2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基酯(109g)和碳酸鉀(118g)在無(wú)水二甲基甲酰胺(400ml)中的攪拌懸浮液中。在此溫度下將混合物攪拌21小時(shí)。然后在40℃下攪拌5小時(shí)。在60℃下減壓蒸除溶劑，加入水(100ml)，并用二氯甲烷(2×200ml)提取混合物。將合并的提取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)除去溶劑后得到暗色油狀物。將該油狀物在硅膠柱上以二氯甲烷洗脫進(jìn)行閃式層析純化。得到了新化合物苯甲酸2-〔2-(甲氨基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.85-87°。
d)將乙酸酐(67ml)和甲酸(98%，49ml)的混合物在55℃下攪拌2小時(shí)，然后用冰/水浴冷卻至20°。分批加入苯甲酸2-〔2-(甲氨基)苯基〕-2-氧代乙基酯(79.5g)同時(shí)保持溫度在30°以下，將混合物攪拌5小時(shí)。在60°下減壓蒸除溶劑并將殘留物與石油醚(b.p.40～60°，500ml)一起攪拌2小時(shí)。濾集產(chǎn)生的固體，用石油醚(b.p.40～60°，200ml)洗滌后得到新化合物苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.100-102°。
e)將苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(84g)、碳酸鉀(39.2g)和無(wú)水二甲基甲酰胺(1100ml)的混合物在50-60°下攪拌4小時(shí)。在60°下減壓除去溶劑，并將殘留物與水(700ml)一起研制。濾集生成的固體，先用水(4×250ml)洗滌，再用乙醚(250ml)洗滌后，得到新化合物苯甲酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.215-217°。
f)在室溫下，將苯甲酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(45g)、哌啶(16.9ml)和二氯甲烷(700ml)的混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌3天。加入另一份哌啶(3ml)后繼續(xù)攪拌1天。在50°下蒸除溶劑，殘留物與乙醚(30ml)一起研制。濾集生成的固體，用乙醚(2×100ml)洗滌后得到3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.243-246°。
g)將3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(30g)溶于氫氧化鈉(8g)在水(440ml)中的溶液中。加入活性碳(3g)，并在40°下攪拌混合物15分鐘。在氮?dú)庀逻^(guò)濾混合物并將濾液在冰/鹽浴上冷卻至0-5°，在30分鐘內(nèi)滴加甲磺酰氯(15.5ml)，然后將混合物在0-5°下攪拌30分鐘。加入氫氧化鈉水溶液(5M，40ml)，再將混合物在0-5°下攪拌90分鐘。濾集生成的固體物，水(2×50ml)洗后得到粗產(chǎn)物。按與上述相似的方法用另一份甲磺酰氯(15.5ml)處理濾液得到第二份粗產(chǎn)物。將兩批粗產(chǎn)物合并，用工業(yè)用甲醇變性酒精(21)結(jié)晶后得到新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.208-209°。
實(shí)施例2a)在90°下，將2′-氯苯乙酮(182g)、工業(yè)用甲醇變性酒精(290ml)、甲胺(33%(w/w)的工業(yè)用甲醇變性酒精溶液，313ml)和銅粉(2.8g)的混合物在密封的壓力容器中攪拌5小時(shí)。使反應(yīng)容器冷卻至室溫，倒出反應(yīng)混合物，并用工業(yè)用甲醇變性酒精(2×100ml)洗滌反應(yīng)容器。將合并的反應(yīng)混合物和洗滌物在50°下一起攪拌，用10分鐘的時(shí)間加入九水硫化鈉(24g)在水(100ml)中的溶液，并繼續(xù)攪拌加熱15分鐘，經(jīng)硅藻土(以商品名CELITE出售)過(guò)濾混合物，濾床用工業(yè)用甲醇變性酒精(100ml)洗滌。蒸發(fā)濾液后得到油狀物，將油狀物與鹽酸(5M，800ml)一起攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷(600ml，然后2×300ml)提取得到的混合物，并用水(500ml洗滌合并的提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)后得到油狀物，然后進(jìn)行蒸餾。收集在100-110°和5mmHg下蒸出的餾分，得到2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.36-38°。將上面得到的含水酸相用氫氧化鈉水溶液(比重1.5，230ml)堿化。用二氯甲烷(先用500ml，再用250ml)提取得到的混合物，然后用水(300ml)洗滌合并的提取液，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)后得到油狀物，用石油醚(b.p.40-60°，200ml)研制后，得到第二批2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.36-38°。
b)將乙酸酐(147.2ml)和甲酸(98%，100.3ml)的混合物在50-60°下攪拌110分鐘后冷卻至室溫，用30分鐘的時(shí)間分批加入2′-(甲氨基)苯乙酮(100g)，同時(shí)保持溫度在30°以下。將混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后冷卻至0°。用20分鐘的時(shí)間加入水(512ml)，接著用85分鐘時(shí)間加入氫氧化鈉水溶液(比重1.5，288ml)，同時(shí)保持溫度在10°以下。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入二氯甲烷(200ml)，接著加入鹽酸(2M)至pH9，然后分出二氯甲烷層，水層進(jìn)一步用二氯甲烷(2×200ml)提取。用氯化鈉水溶液(6M，200ml)洗滌合并的二氯甲烷提取液，然后用硫酸鎂干燥，得到2′-乙?；?N-甲基甲酰苯胺溶液。
c)在0°和氮?dú)鈿夥障?，?′-乙酰基-N-甲基甲酰苯胺的溶液中滴加磺酰氯(119ml)在二氯甲烷(168ml)中的溶液、將混合物在0°下攪拌2小時(shí)，然后用1小時(shí)時(shí)間于其中滴加冷(5°)水(488ml)。分出二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥后，得到2′-(2-氯乙酰基)-N-甲基甲酰苯胺的溶液。
d)在0°下，于苯甲酸(239.1g)和二氯甲烷(1120ml)的攪拌混合物中加入三乙胺(362.8ml)，并用1小時(shí)時(shí)間將得到的溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加到2′-(2-氯乙?；?-N-甲基甲酰苯胺的溶液中，同時(shí)保持溫度在5°以下。在室溫下將得到的溶液攪拌過(guò)夜，用水(2×1250ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并在50°下蒸降溶劑后，得到固體殘留物。用石油醚(b.p.60-80°，1l)研制后，得到新化合物苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.100-102°。
e)用與前述實(shí)施例1(e)、1(f)和1(g)中公開(kāi)的方法相似地處理苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，得到甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.208-209°。
實(shí)施例3a)在80°下，將4′-氟-2′-氯代苯乙酮(40g)、甲胺(33%(w/w)在工業(yè)用甲醇變性酒精中的溶液，60ml)工業(yè)用甲醇變性酒精(40ml)和銅粉(0.5g)的混合物在密封的壓力容器中攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到錐形瓶中。用工業(yè)用甲醇變性酒精(2×30ml)洗滌反應(yīng)器，洗滌液加到反應(yīng)混合物中。加入九水硫化鈉(2.3g)在水(23ml)中的溶液，并將混合物在50°下加熱10分鐘。將混合物濾過(guò)硅藻土(以商品名CELITE出售)。在40°下減壓從濾液中除去溶劑，并于殘留物中加入鹽酸(5M，160ml)。將混合物攪拌大約2小時(shí)，然后用二氯甲烷(先用100ml，再用2×60ml)提取合并的提取液經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)后，得到新化合物4′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮，為油狀物，在室溫下放置后發(fā)生固化。
b)將乙酸酐(26.5ml)和甲酸(98%，17.4ml)的混合物在50-60°下攪拌110分鐘，然后冷卻至室溫。加入4′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮(19.9g)并在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。加入水(90ml)，并將混合物在冰/鹽浴上進(jìn)行攪拌。用30分鐘的時(shí)間滴加氫氧化鈉水溶液(比重1.5，50ml)，同時(shí)保持溫度在30°以下。用二氯甲烷(3×50ml)提取混合物，合并的提取液用硫酸鎂干燥后得到2′-乙?；?5′-氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液。
c)在氮?dú)鈿夥障?，?5分鐘時(shí)間將磺酰氯(20.6ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液滴加到2′-乙酰基-5′-氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液中，同時(shí)用冰/水冷卻維持溫度在2°以下。將混合物保持在2°以下攪拌3小時(shí)。將溫度維持在10°以下用15分鐘時(shí)間滴加水(80ml)。分出二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鎂干燥后，得到2′-(2-氯乙?；?-5′-氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液。
d)在0°下將苯甲酸(42.7g)和三乙胺(64.8ml)溶于二氯甲烷(250ml)中，并在用冰/水浴冷卻、維持溫度在5°以下的同時(shí)，用1小時(shí)時(shí)間將該溶液加到2′-(2-氯乙?；?-5′-氟-N-甲基甲酰苯胺的二氯甲烷溶液中。在5°下攪拌1小時(shí)后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將混合物加熱回流16小時(shí)。加入另一份三乙胺(16ml)，并將混合物進(jìn)一步加熱回流16小時(shí)、使混合物冷卻至室溫，用水(2×250ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后得到了新化合物苯甲酸2-〔4-氟-2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.93-95°。
e)在60°和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將苯甲酸2-〔4-氟-2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(28g)、碳酸鉀(13.1g)和無(wú)水二甲基甲酰胺(360ml)的混合物攪拌4小時(shí)。在60°下蒸壓蒸除溶劑，得到的殘留物用水(3×300ml)研制，然后用乙醚(2×150ml)研制后，得到新化合物苯甲酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯m.p.214-215°。
f)在室溫和氮?dú)庀拢瑢⒈郊姿?-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(10g)、哌啶(3.7ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物攪拌2天。在50°下蒸除溶劑。得到的固體物用乙醚(100ml)研制，收集，并用乙醚(2×100ml)洗滌后，得到新化合物7-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.283-285°。
g)用冰/水冷卻維持溫度在0-5°之間，將7-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(4.5g)加到氫氧化物(12g)在水(56ml)中的溶液中并攪拌混合物。用15分鐘時(shí)間加入甲磺酰氯(4ml)，然后加入氫氧化鈉水溶液(5M，3ml)。濾集產(chǎn)生的固體，用水(2×20ml)洗滌，用工業(yè)用甲醇變性酒精(220ml)進(jìn)行結(jié)晶后，得到新化合物甲磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.212-213°。
實(shí)施例4a)在0°下，將4-羥基喹啉-1-氧化物(1g)、甲磺酸酐(2g)和碳酸鉀(2g)在二氯甲烷(20ml)中的混合物攪拌4小時(shí)。于混合物中加入水(20ml)，分出二氯甲烷層。水層用二氯甲烷(2×60ml)提取。合并的二氯甲烷層和提取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)后得到膠狀物，在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(19∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化后，得到一固體，m.p.224°。
b)在室溫下，將上述實(shí)施例4(a)中得到的固體(0.48g)和碳酸鉀(0.28g)在無(wú)水二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物攪拌2小時(shí)。然后加入碘甲烷(0.15ml)并在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。減壓蒸除溶劑后，殘留物用水(10ml)研制。得到的混合物用二氯甲烷(3×50ml)提取，并將合并的提取物蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(39∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，然后用工業(yè)用甲醇變性酒精(10ml)結(jié)晶，得到新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.206-208°。
實(shí)施例5將3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(3g)懸浮于二氯甲烷(200ml)中，于懸浮液中加入三乙胺(5.6ml)并在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。于懸浮液中加入1-丁基磺酰氯(2.6ml)，將混合物攪拌90分鐘，然后放置過(guò)夜。將生成的混合物用水(400ml)。氫氧化鈉水溶液(1M，400ml)洗滌，然后進(jìn)一步用水(3×300ml)洗滌。二氯甲烷層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)后，得到一固體物，經(jīng)甲醇(100ml)結(jié)晶后，得到新化合物1-丁基磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.143-144°。
實(shí)施例6a)在100°下，將2′，3′-二氟苯乙酮(30g)、甲胺(33%(w/w)在工業(yè)用甲醇變性酒精中的溶液，46.5ml)、工業(yè)用甲醇變性酒精(20ml)和銅粉(1g)的混合物在密封的壓力容器中攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用工業(yè)用甲醇變性酒精(2×30ml)洗出容器中的混合物、加入九水硫化鈉(3.7g)在水(39ml)中的溶液，并將混合物在50°加熱15分鐘?；旌衔锝?jīng)硅藻土(以商品名CELITE出售)進(jìn)行過(guò)濾，濾床用工業(yè)用甲醇變性酒精(50ml)洗滌，合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)后，給出一油狀物，并將油狀物與鹽酸(5M，120ml)一起攪拌90分鐘?；旌衔镉脷溲趸c水溶液(5M，120ml)中和。然后用二氯甲烷(先用2×150ml，再用100ml)提取。合并的提取液用氯化鈉水溶液(6M，50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(19∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，得到新化合物3′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.26-28°。
b)在50°下將乙酸酐(27ml)和甲酸(18.4ml)的混合物攪拌135分鐘，然后冷卻至室溫。再加入3′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮(20.48g)，并將溶液攪拌過(guò)夜。在30°下減壓除去過(guò)量的乙酸酐，然后將殘留物冷卻至5°。加入水(92ml)，然后滴加氫氧化鈉水溶液(比重1.5)至pH7，同時(shí)維持溫度在5°以下?；旌衔镉枚燃淄?3×35ml)提取，合并的提取液先后用飽和碳酸鈉水溶液(50ml)和氯化鈉(6M，50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后，得到2′-乙?；?6′-氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液。
c)在0°和氮?dú)鈿夥障拢瑢⒒酋Ｂ?11.9ml)在二氯甲烷(200ml)中的溶液滴加到2′-乙酰基-6′-氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液中。將反應(yīng)混合物在0°攪拌3.25小時(shí)。滴加水(100ml)并將混合物攪拌30分鐘。分離二氯甲烷層，用水(160ml)洗脫，經(jīng)硫酸鎂干燥，在室溫下減壓除去溶劑。殘留物加到苯甲酸(22.6g)、碳酸鉀(42.5g)、分子篩(4 ，50g)和無(wú)水二甲基甲酰胺(200ml)的混合物中，將得到的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在60°下攪拌2小時(shí)。加入另外的二甲基甲酰胺(600ml)和碳酸鉀(17g)，并將混合物在60°下加熱過(guò)夜。將混合物冷卻、過(guò)濾，并在60°下減壓蒸除濾液中的溶劑。殘留物先用水(400ml)研制，再用乙醚(400ml)研制。得到的固體物用工業(yè)用甲醇變性酒精(200ml)結(jié)晶后，得到新化合物苯甲酸8-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.179-181°。
d)將苯甲酸8-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(10g)、哌啶(3.18g)和二氯甲烷(200ml)的混合物攪拌24小時(shí)，加入另外的哌啶(1.7ml)，并繼續(xù)攪拌24小時(shí)。蒸除溶劑后，殘留物用乙醚(300ml)研制。得到的固體物用氫氧化鈉水溶液(0.1M，100ml)提取，提取液用鹽酸(5M，2ml)中和。濾集生成的沉淀，得到新化合物8-氟-3′-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.248°。
e)將甲磺酰氯(1.1g)加到8-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(1.83g)和氫氧化鈉(0.6g)在水(15ml)中的溶液中，并將得到的混合物在0～5°內(nèi)攪拌3小時(shí)，攪拌開(kāi)始20分鐘后，用氫氧化鈉水溶液(5M，2ml)調(diào)節(jié)pH至9。然后加入另外的甲磺酰氯(1.1g)，并將混合物攪拌105分鐘，同時(shí)加入氫氧化鈉水溶液(5M，2ml)以維持pH9。濾集產(chǎn)生的固體，用水(20ml)洗滌，用工業(yè)用甲醇變性酒精(100ml)結(jié)晶后，得到新化合物甲磺酸8-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.207-209°。
實(shí)施例7a)在80°下，將2′，5′-二氟苯乙酮(20g)、甲胺(33% w/w在工業(yè)用甲醇變性酒精中的溶液，31ml)、工業(yè)用甲醇變性酒精(30ml)和銅粉(0.2g)的混合物在密封的壓力容器中加熱24小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并將反應(yīng)混合物用工業(yè)用甲醇變性酒精(2×30ml)從容器中洗出。于合并的反應(yīng)混合物和洗滌液中加入九水硫化鈉(1g)在水(10ml)中的溶液，并將混合物加熱到50°保持15分鐘。將混合物濾過(guò)硅藻土(以商品名CELITE出售)，用工業(yè)用甲醇變性酒精(50ml)洗滌濾床。合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)后得到油狀物，并將油狀物與鹽酸(5M，80ml)一起攪拌過(guò)夜。用氫氧化鈉水溶液(比重1.5)調(diào)節(jié)混合物的pH至8-9，然后用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并的提取液經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑。殘留物用乙醚(100ml)提取，提取液用活性炭(5g)處理，蒸餾除去溶劑。殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷石油醚(1∶1)洗脫，進(jìn)行閃式層析純化，得到新化合物5′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.43-45°。
b)將乙酸酐(4.6ml)和甲酸(3.13ml)的混合物在60°下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至10°。再加入5′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮(3.0g)并將混合物攪拌過(guò)夜。溶液用冰浴冷卻，加入水(20ml)后，滴加氫氧化鈉水溶液(比重1.5)至pH10?；旌衔镉枚燃淄?3×30ml)提取，合并的提取物用硫酸鎂干燥后得到2′-乙?；?4′-氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液。
c)在0°和氮?dú)鈿夥障?，?0分鐘時(shí)間將磺酰氯(3.2ml)在二氯甲烷(20ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液滴加到2′-乙?；?4′-氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液中，并將混合物在0-5°下放置過(guò)夜。保持溫度在10°以下的同時(shí)加入水(25ml)。分出二氯甲烷層，用水(125ml)洗滌，硫酸鎂干燥后，得到2′-(2-氯乙?；?-4′-氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液。
d)在0°下，將苯甲酸(6.7g)和三乙胺(9.9ml)在二氯甲烷(80ml)中的溶液加到2′-(2-氯乙酰基)-4′-氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液中。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后加熱回流2小時(shí)?；旌衔镉盟?2×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，將殘留物加到碳酸鉀(1.76g)和無(wú)水二甲基甲酰胺(30ml)中。在60°和氮?dú)庀聦⒒旌衔锛訜?小時(shí)。加入另外的碳酸鉀(1.0g)，繼續(xù)加熱6小時(shí)。在60°下減壓除去溶劑，殘留物用水(30ml)研制，濾集固體物，得到新化合物苯甲酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.188-190°。
e)在室溫和氮?dú)庀?，將苯甲?-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(1.90g)、哌啶(0.9ml)和無(wú)水二氯甲烷(50ml)的混合物攪拌24小時(shí)。蒸餾除去溶劑殘留物用乙醚(100ml)研制，濾集產(chǎn)生的固體，得到新化合物6-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.104-106°。
f)將6-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(1.0g)加到活性炭(0.5g)、氫氧化鈉水溶液(5M，4ml)和水(20ml)的混合物中，并將得到的溶液加熱至40°，然后過(guò)濾。將攪拌的濾液冷卻至5°，用3小時(shí)的時(shí)間加入甲磺酰氯(3×2ml)，同時(shí)加入氫氧化鈉水溶液(5M)以維持pH為約9。濾集產(chǎn)生的固體，用水(2×10ml)洗滌，用工業(yè)用甲醇變性酒精(30ml)結(jié)晶。得到新化合物甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.188-189°。
實(shí)施例8在室溫和氮?dú)庀?，將如?shí)施例3a～f所述的那樣得到的7-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(2.0g)加到氫化鈉(0.44g 66%礦物油分散液)在無(wú)水二甲基甲酰胺(15ml)中的攪拌懸浮液中，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后冷卻至0°。加入烯丙基溴(1.3ml)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液，并繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)。加入甲醇(2ml)，在60°下減壓蒸除混合物中的溶劑。將水(60ml)加到殘留物中，并用二氯甲烷(3×100ml)提取混合物。合并的提取液用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得到固體物，用乙醚(30ml)研制后，得到新化合物3-烯丙氧基-7-氟-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.158-159°。
b)將2，2，2-三氟乙醇(7.0ml)加到氫化鈉(4.0g 50%礦物油分散液)在二噁烷(60ml)中的攪拌懸浮液中。30分鐘后，加入3-烯丙氧基-7-氟-1-甲基-4-喹諾酮(2.8g)，并將混合物加熱回流24小時(shí)。在40°下減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)提取該溶液。合并的提取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到新化合物3-烯丙氧基-1-甲基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-喹諾酮，m.p.120°c)將3-烯丙氧基-1-甲基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-喹諾酮(2.40g)、氯化三(三苯膦)銠(200mg)，和含水工業(yè)用甲醇變性酒精(60ml，90%工業(yè)用甲醇變性酒精)的混合物加熱回流48小時(shí)。加入鹽酸(5M，5ml)將混合物攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘留物與氫氧化鈉水溶液(5M，10ml)一起攪拌后過(guò)濾。濾液用鹽酸(5M，10ml)中和，濾集產(chǎn)生的固體，得到新化合物3-羥基-1-甲基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-喹諾酮，m.p.151°。
d)在0°和氮?dú)鈿夥障?，?-羥基-1-甲基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-喹諾酮(0.40g)、氫氧化鈉水溶液(5M，0.43ml)和水(10ml)的混合物進(jìn)行攪拌。攪拌下加入甲磺酰氯(0.25g)，并用氫氧化鈉水溶液(5M，0.5ml)調(diào)節(jié)pH至9。濾集產(chǎn)生的固體，用水(10ml)洗滌，用工業(yè)用甲醇變性酒精(10ml)結(jié)晶后，得到新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.110-112°。
實(shí)施例9a)在100°下，將4′-甲基-2′-氯苯乙酮和4′-氯-2′-甲基苯乙酮(98g)〔在C.R.Noller和R.Adams，J.Amer.Chem.Soc.，46，1892(1924)中所述的條件下由3-氯甲苯和乙酰氯反應(yīng)獲得〕、甲胺(33% w/w在工業(yè)用甲醇變性酒精中的溶液，130ml)，銅粉(3g)和工業(yè)用甲醇變性酒精(150ml)的混合物在密封的壓力容器中攪拌過(guò)夜。冷卻后，加入另外的甲胺溶液(130ml)，密封壓力容器，將混合物在100°下攪拌過(guò)夜。用工業(yè)用甲醇變性酒精(2×200ml)將冷卻的混合物從反應(yīng)容器中洗出，然后加熱至60°。加入九水硫化鈉的水溶液(6.1g在60ml水中)，將混合物在60°下攪拌15分鐘，經(jīng)硅藻土(以商品名CELITE出售)過(guò)濾。濾床用工業(yè)用甲醇變性酒精(2×100ml)洗滌，合并濾液和洗滌液，然后減壓蒸發(fā)至干。殘留物與鹽酸(5M，400ml)一起攪拌2.75小時(shí)，用氫氧化鈉水溶液(比重1.5)堿化生成的水溶液至pH8-9?；旌衔镉枚燃淄?先用600ml，再用2×400ml)提取，合并的提取液用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。殘留物溶于乙醚(500ml)中，用鹽酸(5M，3×150ml)提取該溶液。棄去乙醚溶液。用氫氧化鈉水溶液(比重1.5)將含水提取物堿化至pH8，然后用乙醚(2×250ml)提取。合并的乙醚提取液用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。將殘留物減壓蒸餾，得到新化合物4′-甲基-2′-(甲氧基)苯乙酮，m.p.47°。
b)將乙酸酐(23.3ml)和甲酸(15.9ml)的混合物在50-60°下攪拌90分鐘，然后用冰/鹽浴冷卻至0-5°。加入4′-甲基-2′-(甲氨基)苯乙酮(17.25g)，并將溶液在20°下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0°，滴加水(80ml)，同時(shí)維持溫度在8°以下。再滴加氫氧化鈉水溶液(比重1.5，60ml)，同時(shí)維持溫度在10°以下。將混合物用二氯甲烷(3×30ml)提取，合并的提取物用氯化鈉水溶液(6M，100ml)洗滌，硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(100∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，得到了新化合物2′-乙?；?5′-甲基-N-甲基甲酰苯胺，m.p.58-60°。
c)在0°下，用20分鐘時(shí)間將磺酰氯(10.9ml)滴加到2′-乙?；?5′-甲基-N-甲基甲酰苯胺(17.0g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中，然后將生成的溶液在0-5°下攪拌4小時(shí)。滴加水(100ml)，同時(shí)用冰/鹽浴維持溫度不超過(guò)0°。分出二氯甲烷層，用水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后，得到2′-(2-氯乙酰基)-5′-甲基-N-甲基甲酰苯胺的溶液。
d)將苯甲酸(30.3g)和三乙胺(50.1ml)在二氯甲烷(150ml)中的溶液在0°下用15分鐘時(shí)間滴加到上述得到的2′-(2-氯乙酰基)-5′-甲基-N-甲基甲酰苯胺的溶液中。允許得到的溶液溫?zé)嶂潦覝兀缓蠹訜峄亓鬟^(guò)夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物用水(2×200ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)后，得到苯甲酸2-〔4-甲基-2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯粗品。
e)將上述得到的苯甲酸酯(8.7g)、碳酸鉀(4.85g)和二甲基甲酰胺(135ml)的混合物在60°下攪拌24小時(shí)。將冷卻的混合物過(guò)濾，固體殘留物用二甲基甲酰胺(50ml)洗滌在60°下減壓蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液。殘留物與水(150ml)一起研制，然后用乙醚(100ml)研制，最后用丙酮(40ml)研制，得到了新化合物苯甲酸1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.200-202°。
f)在室溫和氮?dú)庀?，將苯甲?，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(1.45g)、哌啶(0.49ml)和二氯甲烷(14ml)的混合物攪拌3天。加入另外的哌啶(0.13ml)，再將混合物攪拌過(guò)夜。蒸除溶劑，殘留物與乙醚(20ml一起研制，得到新化合物3-羥基-1，7-二甲基-4-喹諾酮，m.p.268°。
g)將三乙胺(1.3ml)加到3-羥基-1，7-二甲基-4-喹諾酮(0.91g)和甲磺酰氯(0.56ml)在二氯甲烷(30ml)中的攪拌懸浮液中，并將得到的溶液攪拌90分鐘。蒸除溶劑，殘留物用工業(yè)用甲醇變性酒精(5ml)結(jié)晶。得到的結(jié)晶用水(5ml)研制并干燥后，得到新化合物甲磺酸1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.139-141°。
實(shí)施例10a)將乙酸酐(23ml)和甲酸(15.5ml)的混合物在50°下攪拌4小時(shí)，然后在冰/鹽浴上冷卻至0°。用15分鐘時(shí)間將2′-(乙氨基)苯乙酮(20.5g)分成若干小部分加入，再將混合物在室溫下放置1小時(shí)。將混合物冷卻至0°，先后滴加水(100ml)和氫氧化鈉水溶液(比重1.5，10ml)，同時(shí)保持溫度在10°以下，得到的混合物用二氯甲烷(4×100ml)提取，合并的提取液用硫酸鎂干燥后，得到2′-乙?；?N-乙基甲酰苯胺的溶液。
b)在0°下將磺酰氯(12.7ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液滴加到2′-乙?；?N-乙基甲酰苯胺的溶液中，并將混合物在0°下攪拌4小時(shí)。然后加入水(110ml)，同時(shí)保持溫度在10°以下，分出二氯甲烷層，用水(110ml)和氯化鈉水溶液(6M，250ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，得到2′-(2-氯乙?；?-N-乙基甲酰苯胺的溶液。
c)在0°下，用20分鐘時(shí)間將苯甲酸(43.4g)和三乙胺(72.3ml)在二氯甲烷(200ml)中的溶液滴加到2′-(2-氯乙酰基)-N-乙基甲酰苯胺的溶液中。使混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜，然后加熱回流6小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用水(3×250ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸除溶劑后，得到新化合物苯甲酸2-〔2-(N-乙基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.78-80°。
d)將苯甲酸2-〔2-(N-乙基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(21.2g)、碳酸鉀(11.82g)和無(wú)水二甲基甲酰胺(330ml)的混合物在60°下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，殘留物用二甲基甲酰胺(150ml)洗滌。在60°下減壓蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液，殘留物用水(200ml)研制后，再用丙酮(2×30ml)研制，得到新化合物苯甲酸1-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.190-192°。
e)在室溫和氮?dú)庀?，將苯甲?-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(6.29g)、哌啶(2.1ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物攪拌3天。加入另外的哌啶(0.5ml)，并將混合物攪拌24小時(shí)。蒸除溶劑，將殘留固體物用乙醚(20ml)研制，得到新化合物1-乙基-3-羥基-4-喹諾酮，m.p.180-182°。
f)將三乙胺(5.6ml)加到1-乙基-3-羥基-4-喹諾酮(3.74g)和甲磺酰氯(2.3ml)在二氯甲烷(80ml)中的攪拌懸浮液中，并將生成的溶液攪拌90分鐘。將該溶液用水(50ml)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，殘留物用工業(yè)用甲醇變性酒精(10ml)結(jié)晶，得到新化合物甲磺酸1-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.141-143°。
實(shí)施例11a)將如實(shí)施例8(a)中所述的那樣制備的3-烯丙氧基-7-氟-1-甲基-4-喹諾酮(2.1g)、甲醇鈉(3g)和無(wú)水甲醇(50ml)混合物加熱回流4天。加入醇性鹽酸中和該溶液，并加入氯化三(三苯膦)銠(0.2g)。將混合物加熱回流3天，然后用醇性鹽酸酸化至pH1。減壓蒸除溶劑，殘留物與氫氧化鈉水溶液(0.5M，50ml)一起攪拌并過(guò)濾。濾液用鹽酸(5M，5ml)中和，濾集沉淀，用水(2×10ml)洗滌后，得到新化合物3-羥基-7-甲氧基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.228°b)在室溫下，將甲磺酰氯(0.88ml)加到3-羥基-7-甲氧基-1-甲基-4-喹諾酮(0.7g)和三乙胺(2.4ml)在無(wú)水二氯甲烷(100ml)中的攪拌懸浮液中，并將生成的溶液攪拌3小時(shí)。加入水(50ml)并分層。二氯甲烷層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。將殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(19∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，用乙腈甲醇(20∶1，10ml)結(jié)晶，得到新化合物甲磺酸7-甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.163°。
實(shí)施例12在室溫下，將乙磺酰氯(1.5ml)加到如實(shí)施例3a-f所述那樣得到的7-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(3.0g)三乙胺(4.35ml)和無(wú)水二氯甲烷(100ml)的攪拌混合物中，并將生成的溶液攪拌5分鐘，然后保持在室溫下過(guò)夜。加入另外的乙磺酰氯(0.2ml)，并將該溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在此溫度下保持3天。將混合物過(guò)濾，濾液用水(2×150ml)洗滌。二氯甲烷溶液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑后，得到殘留物，用工業(yè)用甲醇變性酒精(100ml)結(jié)晶。固體物用乙醚(100ml)研制后，再用水(500ml)研制，得到了新化合物乙磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.154-156.5°。
實(shí)施例13a)將氫氧化鉀(50.4g)、4-氯-7-三氟甲基喹啉-1-氧化物(21.8g)和工業(yè)用甲醇變性酒精(800ml)的混合物加熱回流150分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘留物用水(600ml)研制后過(guò)濾。濾液在冷卻下用冰乙酸(150ml)中和，濾集生成的沉淀，用水(50ml)洗滌后干燥。粗產(chǎn)物用甲醇結(jié)晶后得到新化合物4-羥基-7-三氟甲基喹啉-1-氧化物，m.p.208-210°。
b)在0°下將4-羥基-7-三氟甲基喹啉-1-氧化物(2.0g)，甲磺酸酐(1.7g)和碳酸鉀(1.3g)在二氯甲烷(100ml)中的混合物攪拌2小時(shí)。然后加入另外的甲磺酸酐(1.7g)和碳酸鉀(1.3g)，并在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜，加水(50ml)，并濾集沉淀的固體物，得到第一批固體，m.p220°。分離濾液的二氯甲烷層，再將水層用二氯甲烷(2×25ml)提取。將合并的二氯甲烷層和提取液蒸干。殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(20∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，得到第二批固體，m.p.220°。
c)將硫酸二甲酯(26.1ml)加到上述實(shí)施例13(b)中得到的固體(7.19g)和碳酸鉀(75.5g)在無(wú)水2-丁酮(350ml)中的攪拌懸浮液中，并將生成的混合物加熱回流5小時(shí)。蒸除溶劑，得到的殘留物用二氯甲烷(先用600ml，再用400ml)提取;合并的提取液用硫酸鎂干燥后蒸除溶劑。將殘留物閃式層析純化，先在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(75∶1)洗脫，再在硅膠柱上用乙酸乙酯洗脫，最后用工業(yè)用甲醇變性酒精(150ml)結(jié)晶，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.218°。
實(shí)施例14a)在95°下，將如實(shí)施例8a所述的那樣得到的3-烯丙氧基-7-氟-1-甲基-4-喹諾酮(2.3g)、氰化鉀(1.0g)、18-冠醚-6(5.0g)和二甲基甲酰胺(200ml)的混合物攪拌2天。冷卻至室溫后，將混合物倒入水(600ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)提取。合并的提取液用水(2×200ml)洗滌后用硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。殘留物與乙醚(50ml)一起研制，并將生成的固體加到氰化鉀(1.0g)、18-冠醚-6(5.0g)和二甲基甲酰胺(200ml)的混合物中。將生成的溶液在140°下攪拌16小時(shí)，然后允許冷卻至60°。在60°下減壓蒸除溶劑，殘留物在水(100ml)和二氯甲烷(200ml)之間進(jìn)行分配。將二氯甲烷溶液用硫酸鎂干燥并通過(guò)硅膠(30g)過(guò)濾。濾床用二氯甲烷(5×100ml)洗滌，將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)，得到3-烯丙氧基-7-氰基-1-甲基-4-喹諾酮粗品。
b)將3-烯丙氧基-7-氰基-1-甲基-4-喹諾酮粗品(1.2g)、氯化三(三苯膦)銠(0.1g)和乙醇(200ml)的混合物加熱回流2天。加入鹽酸(1M，10ml)，再將混合物加熱回流2小時(shí)，然后在50°下減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物用氫氧化鈉水溶液(1M，50ml)提取，提取液用鹽酸(12M，4ml)中和、濾集生成的固體并用水(10ml)洗滌，得到了新化合物7-氰基-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.305°。
c)在0-5°下，將甲磺酰氯(1.0ml)加到7-氰基-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(0.4g)和三乙胺(2.0ml)在無(wú)水二氯甲烷(200ml)中的攪拌懸浮液中，并將生成的溶液攪拌2小時(shí)。將該溶液用水(2×50ml)洗滌。硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(40∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，接著用乙醚(10ml)研制，得到了新化合物甲磺酸7-氰基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.268°。
實(shí)施例15a)將如實(shí)施例8a所述的那樣得到的3-烯丙氧基-7-氟-1-甲基-4-喹諾酮(8.0g)、硫代甲醇鈉(5.0g)和二甲基甲酰胺(200ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在60°下攪拌6小時(shí)。加入鹽酸(5M，20ml)，在60°下減壓除去溶劑。殘留物用工業(yè)用甲醇變性酒精(2×100ml)提取后，得到3-烯丙氧基-1-甲基-7-甲硫基-4-喹諾酮的工業(yè)用甲醇變性酒精溶液。
b)將氯化三(三苯膦)銠(0.1g)加到3-烯丙氧基-1-甲基-7-甲硫基-4-喹諾酮的溶液中，并將混合物加熱回流2天。滴加鹽酸(5M，20ml)后，再將混合物加熱回流2小時(shí)。在50°下減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘留物用氫氧化鈉水溶液(1M，100ml)提取。提取液用鹽酸(5M，20ml)中和，濾集固體物。固體物用水(50ml)洗滌并干燥后，得到了新化合物3-羥基-1-甲基-7-甲硫基-4-喹諾酮，m.p.237°。
c)在0-5°下將甲磺酰氯(2.2ml)加到3-羥基-1-甲基-7-甲硫基-4-喹諾酮(4.2g)和三乙胺(5.28ml)在無(wú)水二氯甲烷(200ml)中的攪拌懸浮液中，并將生成的溶液攪拌2小時(shí)。加入另外的三乙胺(5.28ml)和甲磺酰氯(2.2ml)，并繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)夜。將該溶液用水(2×100ml)洗滌并用碳酸鎂干燥。蒸除溶劑，將殘留物用工業(yè)用甲醇變性酒精(300ml)結(jié)晶，然后用工業(yè)用甲醇變性酒精(300ml)重結(jié)晶，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-7-甲硫基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.182°。
實(shí)施例16將間氯過(guò)氧苯甲酸(0.98g，純度55%)在二氯甲烷(150ml)中的溶液用硫酸鎂干燥，并將過(guò)濾后的溶液冷卻至0°。加入如實(shí)施例15所述的那樣得到的甲磺酸1-甲基-7-甲硫基-4-氧代-1，4-4-二氫喹啉-3-基酯(0.94g)并將生成的溶液在0°下攪拌2小時(shí)。將該溶液用亞硫酸鈉水溶液(1M，15ml)洗滌后，用碳酸氫鈉水溶液(1M，50ml)洗滌，再用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(10∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，經(jīng)工業(yè)用甲醇變性酒精(50ml)結(jié)晶后，得到新化合物甲磺酸1-甲基-7-甲基亞磺酰-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.248°。
實(shí)施例17將如實(shí)施例15所述的那樣得到的甲磺酸1-甲基-7-甲硫基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(0.46g)加到預(yù)先用硫酸鎂干燥過(guò)的間氯過(guò)氧苯甲酸(1.0g，純度55%)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中，并在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。加入二氯甲烷(300ml)，將生成的溶液先后用亞硫酸鈉水溶液(1M，20ml)和碳酸氫鈉水溶液(1M，100ml)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘留物先后用二氯甲烷乙醚(1∶5，120ml)和工業(yè)用甲醇變性酒精(100ml)進(jìn)行結(jié)晶后，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-7-甲磺?；?4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.258-260°。
實(shí)施例18a)蒸除如實(shí)施例2(c)所述的那樣得到的2′-(2-氯乙?；?-N-甲基甲酰苯胺溶液中的溶劑，并將得到的油狀物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(100∶1)洗脫進(jìn)行高壓液相層析純化。將2′-(2-氯乙?；?-N-甲基甲酰苯胺(5.0g)加到甲磺酸銀(10g)在無(wú)水乙腈(200ml)中的溶液中，并將混合物在60-65°下保持在黑暗處加熱5天。將冷卻的混合物過(guò)濾，并在40°下減壓蒸發(fā)濾液。殘留物用二氯甲烷(50ml)提取，并通過(guò)硅藻土(以商品名CLARCEL出售)過(guò)濾。蒸除濾液中的溶劑，殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(100∶1)洗脫進(jìn)行高壓液相層析純化，得到了新化合物甲磺酸2-〔2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.67-69°。該產(chǎn)物用工業(yè)用甲醇變性酒精乙醚(1∶10)結(jié)晶后，得到了甲磺酸2-〔2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.74.5-75°。
b)將分子篩(0.75g，4 )，活化并碾碎)加到甲磺酸2-〔2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(0.10g)在甲苯(50ml)中的50°的溶液中，將得到的混合物在50°下攪拌過(guò)夜。加入1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-十一烯-7(0.25ml)，再將混合物在50°下攪拌4小時(shí)，然后過(guò)濾，并在50°下減壓蒸發(fā)濾液中的溶劑。殘留物用工業(yè)用甲醇變性酒精(2ml)研制，并用工業(yè)用甲醇變性酒精(2×1ml)洗滌生成的固體，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.206-208°。
實(shí)施例19a)用15分鐘時(shí)間將如實(shí)施例2(c)所述的那樣得到的2′-(2-氯乙?；?-N-甲基甲酰苯胺(3.3g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液滴加到攪拌的氫氧化鈉水溶液(1M，31ml中，同時(shí)保持溫度在15°。將混合物在15°下攪拌5分鐘，分離水相用二氯甲烷(25ml)洗滌。在0°下將鹽酸(5M，6ml)加到水相中，濾集產(chǎn)生的沉淀，用水(3×20ml)洗滌后得到3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.235-240°。
b)按先前實(shí)施例1(g)中所公開(kāi)的方法同樣地處理3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，得到了甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
實(shí)施例20a)在0°和氮?dú)庀拢瑢⒓状尖c(17.75g)加到攪拌著的如實(shí)施例2a-d所述的那樣獲得的苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(186g)在二氯甲烷(1300ml)中的溶液中，由于放熱，溫度可升至25-30°。將混合物重新冷卻至0°，加入第二部分甲醇鈉(17.75g)，再次出現(xiàn)放熱，將得到的混合物攪拌1小時(shí)。然后將甲醇鈉(35.5g)分成相等的兩份再次加入，并將產(chǎn)生的混合物在0-19°下攪拌1小時(shí)。用70分鐘時(shí)間加入水(1860ml)，同時(shí)保持溫度在6°以下。分相，二氯甲烷層用氫氧化鈉水溶液(0.5M，930ml提取。將合并的水相和提取液用二氯甲烷(930ml)洗滌，然后冷卻至0°。滴加鹽酸(5M，300ml)至pH3-4，接著滴加氫氧化鈉水溶液(5M，38ml)，然后滴加碳酸氫鈉水溶液(1M，250ml)至pH8。濾集產(chǎn)生的固體，用水(3×200ml)洗滌，得到3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.239-241°。
b)如先前在實(shí)施例1(g)公開(kāi)的那樣地處理3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，得到了甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
實(shí)施例21a)在室溫和氮?dú)庀拢?0分鐘將1-〔4-氯-2-(甲氨基)苯基〕-2-甲基亞磺?；彝?17g)在冰乙酸(35ml)和無(wú)水乙醇(35ml)的混合物中的溶液滴加到攪拌著的、鋅粉(22.5g)在乙酸(20ml)和無(wú)水乙醇(35ml)中的懸浮液中。在室溫下攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土(以商品名CELITE出售)過(guò)濾，濾床用冰乙酸(200ml)洗滌。于合并的濾液和洗滌液中加入水(600ml)，混合物用二氯甲烷(3×200ml)提取。合并的提取液用硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，得到了新化合物4′-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.65-66°。
b)將乙酸酐(12ml)和甲酸(8ml)的混合物在55°加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫。再加入4′-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮(9.7g)，并在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。加入水(40ml)后，將混合物在冰/鹽浴上攪拌，加入氫氧化鈉水溶液(比重1.5，22ml)進(jìn)行中和，同時(shí)保持溫度在30°以下。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3×50ml)提取，合并的提取液用硫酸鎂干燥得到了2′-乙?；?5′-氯-N-甲基甲酰苯胺的溶液。
c)在氮?dú)庀?，將磺酰?9ml)在二氯甲烷(15ml)中的溶液滴加到2′-乙酰基-5′-氯-N-甲基甲酰苯胺的溶液中同時(shí)保持溫度在0-1°。然后滴加水(40ml)，同時(shí)保持溫度在0-10°。將混合物繼續(xù)攪拌5分鐘，然后分出二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥后，得到5′-氯-2′-(2-氯乙?；?-N-甲基甲酰苯胺溶液。
d)在氮?dú)庀?，?小時(shí)時(shí)間將苯甲酸(18.8g)在三乙胺(28.5ml)和二氯甲烷(110ml)中的溶液(0°)滴加到5′-氯-2′-(2-氯乙酰基)-N-甲基甲酰苯胺溶液(0°)中，將混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)，同時(shí)保持溫度在0-5°，然后加熱回流過(guò)夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物用水(2×100ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，得到新化合物苯甲酸2-〔4-氯-2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，呈膠狀。
e)將苯甲酸2-〔4-氯-2-(N-甲基甲酰胺基)苯基-2-氧代乙基酯粗品(6.67g)、碳酸鉀(3.2g)和無(wú)水二甲基甲酰胺(100ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在60°下攪拌5小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘留物先后用水(3×200ml)和乙醚(50ml)研制。收集固體物得到了新化合物苯甲酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.191-194°。
f)將苯甲酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(3.45g)、哌啶(1.2ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物在室溫下攪拌2.5天。蒸除溶劑后，將殘留物與乙醚(100ml)一起研制，得到了新化合物7-氯-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.225-228°。
g)將三乙胺(3ml)加到攪拌著的、7-氯-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(2.31g)、甲磺酰氯(1.3ml)和二氯甲烷(70ml)的混合物中，并將生成的溶液攪拌90分鐘。蒸除溶劑，殘留物用工業(yè)用甲醇變性酒精(30ml)結(jié)晶，固體物與乙醚(50ml)一起研制，得到了新化合物甲磺酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.157-158°。
實(shí)施例22a)在0°和氮?dú)庀拢?0分鐘時(shí)間將1-〔4，5-二氟-2-(甲氨基)苯基〕-2-甲基亞磺?；彝?32.4g)在乙酸(90ml)和乙醇(90ml)中的溶液加到攪拌著的鋅粉(50g)在乙酸(45ml)和乙醇(80ml)中的懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜，然后過(guò)濾通過(guò)硅藻土(以商品名CELITE出售)。濾床用乙酸(3×50ml)洗滌。將合并的濾液和洗滌液傾入水(1200ml)中，混合物用二氯甲烷(3×400ml)提取，合并的提取液用碳酸鈉水溶液(1M，2×500ml)洗滌后，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到新化合物4′，5′-二氟-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.51-52°。
b)將乙酸酐(23ml)的甲酸(98%，15.5ml)的混合物在50-60°下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入4′，5′-二氟-2′-(甲氨基)苯乙酮(20.4g)，同時(shí)用冰/水浴保持溫度在20°以下。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后冷卻至0°。依次加入水(100ml)和氫氧化鈉水溶液(比重1.5 60ml)，同時(shí)保持溫度在10°以下?；旌衔镉枚燃淄?4×150ml)提取，合并的提取液用碳酸鈉水溶液(1M，100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，得到2′-乙?；?4′，5′-二氟-N-甲基甲酰苯胺。
c)在0°和氮?dú)庀拢?0分鐘時(shí)間將磺酰氯(13.3ml)在二氯甲烷(40ml)中的溶液滴加到2′-乙?；?4′，5′-二氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液中，并將該溶液在0°攪拌3.5小時(shí)。滴加水(100ml)，同時(shí)保持溫度在0-10°之間。分出二氯甲烷層，用水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后，得到2′-(2-氯乙?；?-4′，5′-二氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液。
d)在0°和氮?dú)庀?，?0分鐘時(shí)間將苯甲酸(40.3g)和三乙胺(61ml)在二氯甲烷(200ml)中的溶液滴加到2′-(2-氯乙?；?-4′，5′-二氟-N-甲基甲酰苯胺的溶液中。將生成的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉盟?3×250ml)洗滌，蒸除溶劑。殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(50∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，得到了新化合物苯甲酸2-〔4，5-二氟-2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，為一油狀物。
e)在0°和氮?dú)庀?，將甲醇鈉(4.37g)加到苯甲酸2-〔4，5-二氟-2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(11.2g)在二氯甲烷(840ml)中的溶液中，并將混合物攪拌90分鐘。將混合物用水(1l)提取，然后用氫氧化鈉水溶液(5M，2×100ml)提取。含并的提取液用鹽酸(5M，250ml)酸化。濾集沉淀并用水(100ml)洗滌，得到了新化合物6，7-二氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.264-265°。
f)在0-5°下，將三乙胺(7.0ml)加到攪拌著的6，7-二氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(5.26g)和甲磺酰氯(2.9ml)在二氯甲烷(200ml)中的懸浮液中，并將生成的溶液攪拌90分鐘。該溶液用水(150ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(40∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化。接著與乙醚(100ml)一起研制，得到了新化合物甲磺酸6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.202-204°。
實(shí)施例23a)將碘甲烷(14ml)加到攪拌著的2′-氨基-4′，5′-二甲氧基苯乙酮(40g)、碳酸鉀(31.2g)和無(wú)水二甲基甲酰胺(200ml)的混合物中，并將混合物在室溫下攪拌40小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物與二氯甲烷(250ml)一起研制。將混合物過(guò)濾，濾床用二氯甲烷(50ml)洗滌。蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液，將殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷工業(yè)用甲醇變性酒精(先用99∶1再用49∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，再用乙醚(先用400ml，再用100ml)研制，得到了新化合物4′，5′-二甲氧基-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.121-123.5°。
b)將乙酸酐(24ml)和甲酸(98%，12ml)的混合物在60°攪拌90分鐘，然后冷卻至5°。用10分鐘時(shí)間加入4′，5′-二甲氧基-2′-(甲氨基)苯乙酮(6.45g)，同時(shí)在冰/水浴上維持溫度在10°以下。將混合物在5°攪拌60分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，并繼續(xù)攪拌90分鐘。先加入水(100ml)，然后慢慢加入氫氧化鈉水溶液(比重1.5，45ml)，同時(shí)保持溫度在10°以下?；旌衔镉枚燃淄?3×100ml)提取，合并的提取液用碳酸氫鈉水溶液(1M，100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)溶劑。殘留物與乙醚(先用100ml，再用50ml)一起研制后，得到了新化合物2′-乙酰基-4′，5′-二甲氧基-N-甲基甲酰苯胺，m.p.133.5-135.5°。
c)在室溫下，用5分鐘時(shí)間將溴(1.57ml)滴加到攪拌著的2′-乙?；?4′，5′-二甲氧基-N-甲基甲酰苯胺(7.13g)在冰乙酸(35ml)中的溶液中。將混合物攪拌45分鐘，然后用二氯甲烷(350ml)稀釋?zhuān)僖来斡蔑柡蛠喠蛩徕c水溶液(175ml)和碳酸氫鈉水溶液(1M，350ml)洗滌，混合物用硫酸鎂干燥后蒸除溶劑，得到2′-(2-溴乙?；?-4′，5′-二甲氧基-N-甲基甲酰苯胺粗品。
d)將2′-(2-溴乙酰基)-4′，5′-二甲氧基-N-甲基甲酰苯胺(8.2g)、無(wú)水乙酸鈉(2.7g)和干燥二甲基甲酰胺(35ml)的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物過(guò)濾，濾床用干燥的二甲基甲酰胺(10ml)洗滌。減壓下蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液，純留物在硅膠柱上用二氯甲烷工業(yè)用甲醇變性酒精(40∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，得到了新化合物乙酸2-〔45-二甲氧基-2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，為一油狀物。
e)在0-5°下，將甲醇鈉(1.63g)加到攪拌著的乙酸2-〔4，5-二甲氧基-2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(4.35g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。將混合物在此溫度下攪拌45分鐘，然后繼續(xù)攪拌75分鐘，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。將混合物用?100ml)、氫氧化鈉水溶液(1M，50ml)及水(50ml)提取。合并的提取液用二氯甲烷(50ml)洗滌，然后冷卻至0-5°，加入甲磺酰氯(3.4ml)。將混合物在0-5°攪拌55分鐘，此后，加入氫氧化鈉水溶液(5M，10ml)，再加入另外的甲磺酰氯(1.7ml)。繼續(xù)攪拌30分鐘后，收集沉淀，用水(20ml)洗滌，用工業(yè)用甲醇變性酒精(40ml)結(jié)晶，得到了新化合物甲磺酸6，7-二甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.216-217°。
實(shí)施例24a)將間氯過(guò)氧苯甲酸(17g，純度55%)在二氯甲烷(100ml)中的溶液用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，并在0°下將過(guò)濾后的溶液滴加到4-氯-7-三氟甲氧基喹啉(16g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。將混合物在0°下攪拌4小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將該溶液用飽和碳酸鈉水溶液(3×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸除溶劑。固體物與乙醚石油醚(b.p.40-60°)(50∶50)一起研制，得到了新化合物4-氯-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物，m.p.115-116°。
b)將4-氯-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物(9.4g)和氫氧化鉀(20.0g)溶于工業(yè)用甲醇變性酒精(320ml)中，將該溶液加熱回流90分鐘。蒸除溶劑，將殘留物溶于水(100ml)中，在0-5°下加入冰乙酸(40ml)，收集沉淀，用水(2×10ml)洗滌，并用甲醇(120ml)結(jié)晶，得到了新化合物4-羥基-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物，m.p.180-181°。
c)在0°下，將甲磺酸酐(1.55g)加到攪拌著的4-羥基-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物(2.0g)、碳酸鉀(1.2g)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。在0°下繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液(60ml)洗滌分出二氯甲烷層。水層用二氯甲烷(2×50ml)提取，將二氯甲烷層和提取液合并，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，先加入水(100ml)，然后加入10°的飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)。濾集固體物得到了甲磺酸4-羥基-7-三氟甲氧基喹啉-3-基酯粗品，m.p.125-127°。
d)在室溫下，將硫酸二甲酯(0.5ml)加到攪拌著的甲磺酸4-羥基-7-三氟甲氧基喹啉-3-基酯粗品(1.34g)和碳酸鉀(1.4g)在2-丁酮(50ml)中的懸浮液中。將混合物加熱回流2.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入氨水(比重0.88，1ml)，再將混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘留物在水(50ml)和二氯甲烷(50ml)之間進(jìn)行分配。二氯甲烷層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后溶液在硅膠柱上用二氯甲烷工業(yè)用甲醇變性酒精(9∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-三氟甲氧基-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.190-191°。
實(shí)施例25將2-丙磺酰氯(1.74ml)加到攪拌著的如實(shí)施例3a-f所述的那樣得到的7-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(3.0g)、三乙胺(4.35ml)和無(wú)水二氯甲烷(180ml)的混合物中，并將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在攪拌24小時(shí)和48小時(shí)后，分別加入另外的2-丙磺酰氯(先加1.75ml，再加1ml)和三乙胺(先加4.35ml，再加2.5ml)。繼續(xù)攪拌24小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，濾床用二氯甲烷(30ml)洗滌。合并的溶液和洗滌液依次用水(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200ml)及水(200ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸除二氯甲烷后得到殘留物，將該殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷工業(yè)用甲醇變性酒精(19∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析純化，接著用2-丙醇(25ml)結(jié)晶，得到了新化合物2-丙磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.130-133°。
實(shí)施例26a)將間氯過(guò)氧苯甲酸(3.01g，純度55%)在二氯甲烷(40ml)中的溶液用硫酸鎂干燥，并在室溫下將過(guò)濾后的溶液加到攪拌著的4-氯-7-苯基喹啉(2.3g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中。在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物先用飽和碳酸鈉水溶液(2×180ml)洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液(150ml)洗滌，再用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后得到了新化合物4-氯-7-苯基喹啉-1-氧化物，m.p.150-153.5°。
b)將4-氯-7-苯基喹啉-1-氧化物(1.9g)和氫氧化鉀(4.2g)在工業(yè)用甲醇變性酒精(70ml)中的溶液加熱回流3小時(shí)。蒸除溶劑后加入水(200ml)。將混合物過(guò)濾，濾液用冰乙酸(5ml)中和。濾集沉淀，用工業(yè)用甲醇變性酒精(100ml)進(jìn)行結(jié)晶純化，得到了新化合物4-羥基-7-苯基喹啉-1-氧化物，m.p.244-250°(分解)。
c)在0°下，將甲磺酸酐(3.05g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加到4-羥基-7-苯基喹啉-1-氧化物(3.28g)、碳酸鉀(2.13g)和二氯甲烷(160ml)中的混合物中，將混合物在0°下攪拌2小時(shí)，然后允許溫?zé)嶂潦覝?。加入?250ml)，分層，水層用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并的二氯甲烷層和提取液用硫酸鎂干燥后蒸除溶劑。將殘留物在兩個(gè)串聯(lián)的硅膠柱上用二氯甲烷工業(yè)用甲醇變性酒精(19∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析，得到了甲磺酸4-羥基-7-苯基喹啉-3-基酯粗品。
d)在室溫下將硫酸二甲酯(0.4ml)加到甲磺酸4-羥基-7-苯基喹啉-3-基酯粗品(1.0g)和碳酸鉀(0.52g)在2-丁酮(50ml)中的混合物中，然后將混合物加熱回流過(guò)夜加入氨水(比重0.88，2ml)，60分鐘后蒸除溶劑。將殘留物物溶于二氯甲烷(100ml)中，將該溶液用水(2×100ml洗滌后，用硫酸鎂干燥。蒸除二氯甲烷并將殘留物與二氯甲烷工業(yè)用甲醇變性酒精(2∶1，5ml)一起攪拌。濾集固體，并用二氯甲烷(5ml)洗滌，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-苯基-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.221-224°。
實(shí)施例27a)使1-氯-4-氟苯與乙酰氯按E.D.Bergmann和S.Berkovic，J.Org.Chem.，26，919(1961)中所述的方法反應(yīng)，得到一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品表明為不可分離的2′-氯-5′-氨苯乙酮和5′-氯-2′-氟苯乙酮的混合物。
b)在80°下，將2′-氯-5′-氟苯乙酮與5′-氯-2′-氯-2′-氟苯乙酮的混合物(67.6g)和甲胺(33%w/w在工業(yè)用甲醇變性酒精中的溶液，102ml)、銅粉(1g)以及工業(yè)用甲醇變性酒精(200ml)置于密封的壓力容器中攪拌過(guò)夜。在65°下，將壓力容器中的冷卻的內(nèi)容物加到九水硫化鈉(3.5g)在水(36ml)中的溶液中。將混合物攪拌15分鐘，冷卻并過(guò)濾通過(guò)硅藻土(以商品名CELITE出售)。濾床用工業(yè)用甲醇變性酒精(500ml)洗滌，減壓蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液。于殘留物中加入鹽酸(5M，260ml)，攪拌3.5小時(shí)，將混合物用氫氧化鈉水溶液(比重1.5)堿化至pH8，并用二氯甲烷(3×150ml)提取。合并的提取液過(guò)濾通過(guò)硅膠(100g)，并蒸除濾液中的溶劑。殘留物溶于鹽酸(5M，100ml)中，用乙醚(2×100ml)洗滌，洗滌液棄去。水層用氫氧化鈉水溶液(5M)中和，并用乙醚(2×100ml)提取。合并的提取液用硫酸鎂干燥后蒸除溶劑，得到了新化合物5′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮和5′-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮的混合物。
c)按照與實(shí)施例7b-f所述的方法相似的方法，將5′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮和-5′-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮的混合物相應(yīng)地轉(zhuǎn)變成甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯和甲磺酸6-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯的混合物。將該混合物在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇(40∶1)洗脫進(jìn)行閃式層析分離，得到了新化合物甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.188-189°和甲磺酸6-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.194-196°。
實(shí)施例28a)在0-5°和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用20分鐘時(shí)間將N-甲基苯胺(5.43ml)在甲苯(60ml)在中的溶液滴加到攪拌著的三氯化硼在己烷中的溶液(1M，50ml)中。依次加入氯乙腈(3.8ml)和三氯化鋁(7.34g)，并將混合物在攪拌下加熱回流過(guò)夜。將混合物冷卻至20°，加入鹽酸(2M，100ml)。將混合物在100°下加熱30分鐘，然后冷卻至20°，并用氫氧化鈉水溶液(5M，50ml)調(diào)節(jié)pH至3～4?；旌衔镉枚燃淄?2×400ml)提取，合并的提取液用硫酸鎂干燥。減壓下蒸除溶劑，殘留物在硅膠柱上用二氯甲烷洗脫進(jìn)行閃式層析純化，得到2-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.65-68°。
b)將乙酸酐(3.6ml)和甲酸(2.3ml)的混合物在50-60°下加熱2小時(shí)，冷卻至0-5°，加入二氯乙烷(10ml)，然后加入2-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮(1.6g)在二氯甲烷(25ml)中的溶液，再將該溶液在10-20°攪拌3小時(shí)。將該溶液冷卻至0-5°，依次加入水(50ml)和碳酸氫鈉水溶液(1M，50ml)。分層并將水層用二氯甲烷(50ml)提取。合并的二氯甲烷層和提取液用硫酸鎂干燥并蒸除溶劑后，得到了新合物2′-(2-氯乙酰基)-N-甲基甲酰苯胺，為油狀物。
c)使2′-(2-氯乙?；?-N-甲基甲酰苯胺的溶液與苯甲酸按與實(shí)施例2(d)所述方法相似的方法反應(yīng)后，得到了新化合物苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯。
d)用與實(shí)施例1(e)、1(f)和1(g)所述的方法相似的方法處理苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
實(shí)施例29a)在80°下，將2′-氯苯乙酮(309g)、工業(yè)用甲醇變性酒精(252ml)，甲胺(33% w/w在工業(yè)用甲醇變性酒精中的溶液，1085ml)和銅粉(Copper Lining powder)(2.7g)的混合物在密封的壓力容器中攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)容器冷卻至40°，并用工業(yè)用甲醇變性酒精((60ml)將混合物從容器中洗出。將合并的反應(yīng)混合物和洗滌液在50-55°下進(jìn)行攪拌，然后滴加三水合硫化鈉(6.6g)在水(45ml)中的溶液并繼續(xù)攪拌加熱15分鐘。將混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土(以商品名HYFLO SUPECEL出售)，并將濾床用工業(yè)用甲醇變性酒精(300ml)洗滌。合并的濾液和洗滌液減壓蒸發(fā)后，得到油狀物，將該油狀物加到鹽酸(5M，900ml)中，然后攪拌加熱回流2小時(shí)。將混合物冷卻至30°，用己烷(2×990ml洗滌，然后加入氫氧化鈉水溶液(5M，750ml)調(diào)節(jié)pH至2-3，同時(shí)保持溫度在30-35°。然后將混合物用二氯甲烷(990ml)提取，提取液減壓蒸發(fā)后得到了新化合物2′-甲氨基苯乙酮，m.p.34-35°。
b)用與實(shí)施例2b-e所述方法相似的方法處理2′-甲氨基苯乙酮，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
實(shí)施例30a)在氮?dú)庀?，?5分鐘時(shí)間將4′-甲氧基-3′-甲基乙酰苯胺(71g)在無(wú)水四氫呋喃(350ml)中的溶液加到攪拌著的氫化鈉(19g 50%的礦物油分散液)在無(wú)水四氫呋喃(250ml)中的懸浮液中。將攪拌著的混合物加熱回流10鐘，然后冷卻至0-5°，用10分鐘時(shí)間滴加碘甲烷(25ml混合物繼續(xù)攪拌加熱回流2小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫，依次加工業(yè)用甲醇變性酒精(50ml)和氨水(比重0.88，50ml)。30分鐘后，蒸發(fā)除去溶劑，于殘留物中加入水(500ml)，并將混合物用乙酸乙酯(3×300ml)提取。合并的提取液用偏亞硫酸氫鈉水溶液(10%w/w，2×300ml)洗滌用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。殘留物與石油醚(b.p.40-60°)一起研制，濾集固體，得到了新化合物4′-甲氧基-3′-甲基-N-甲基乙酰苯胺，m.p.65-66°。
b)將4′-甲氧基-3′-甲基-N-甲基乙酰苯胺(53gg)，氫氧化鈉(22g)、水(75ml)和工業(yè)用甲醇變性酒精(200ml)的混合物加熱回流36小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，于殘留物中加入水(350ml)，并將混合物用乙醚(2×300ml)提取。合并的提取液用水(250ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)除去溶劑，得到了新化合物4-甲氧基-3-甲基-N-甲基苯胺，為油狀物。
c)將4-甲氧基-3-甲基-N-甲基苯胺(30.2g)滴加到冷卻至0-5°的、攪拌著的三氯化硼(26g)在甲苯(100ml)中的溶液中。依次加入氯乙腈(19.9g)和四氯化鈦(26.8ml)，再將混合物加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入鹽酸(2M，500ml)，然后將混合物加熱至80°保持30分鐘。將混合物冷卻至室溫，加入氫氧化鈉(2M)至pH3，再將混合物用二氯甲烷(3×300ml)提取。合并的提取液用水(100ml)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，殘留物純化后得到了新化合物2-氯-5′-甲氧基-4′-甲基-2′-(甲氨基)苯乙酮。
d)將2-氯-5′-甲氧基-4′-甲基-2′-(甲氨基)苯乙酮(10g)在室溫下加到攪拌著的乙酸酐(23ml)和甲酸(16ml)的混合物中，將生成混合物先在55°下攪拌1小時(shí)，然后在20°下攪拌2小時(shí)。依次加入水(80ml)和氫氧化鈉水溶液(比重1.5，60ml)，同時(shí)維持溫度在10°以下。然后將混合物用二氯甲烷提取，得到2′-(2-氯乙?；?-4′-甲氧基-5′-甲基-N-甲基甲酰苯胺。
e)使2′-(2-氯乙?；?-4′-甲氧基-5′-甲基-N-甲基甲酰胺與苯甲酸按與實(shí)施例2(d)所述方法相似的方法反應(yīng)，得到了新化合物苯甲酸2-〔5-甲氧基-4-甲基-2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯。
f)用與實(shí)施例1(e)、1(f)和1(g)所述方法相似的方法處理苯甲酸2-〔5-甲氧基-4-甲基-2-(N-甲基甲酰胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，得到了新化合物甲磺酸6-甲氧基-1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物的方法，
式中，R1為低級(jí)烷基，R2為低級(jí)烷基；R3、R4及R5可以相同或不同，并且為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷磺?；Ⅺu素、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基氰基、苯基或由1或2個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的苯基，所述方法的特征在于a)在堿存在下，式Ⅲ化合物與低級(jí)烷磺?；噭┓磻?yīng)，
b)式Ⅳ化合物與式(R1)2SO4所示的烷基化試劑或式R1Y(Y為離去基團(tuán))所示的烷基化試劑反應(yīng)。
c)使式Ⅴ化合物進(jìn)行環(huán)化，
d)氧化式Ⅰ中R3、R4和R5中至少有一個(gè)為式-S(O)nR(其中R為低級(jí)烷基，而n為0或1)所示的一個(gè)基團(tuán)的化合物，得到相應(yīng)的n為1或2的式Ⅰ化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于得到的式Ⅰ化合物為式Ⅱ所示化合物，
式中，R1為低級(jí)烷基;R2為低級(jí)烷基;R3(在6-位)和R4(在7-位)可以相同或不同，表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷磺?；Ⅺu素、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、氰基、苯基或由1或2個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于得到的式Ⅰ化合物為甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，得到的式Ⅰ化合物為甲磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
全文摘要
制備式I所示的磺酸喹諾酮酯的方法，其中R
文檔編號(hào)C07D215/233GK1049659SQ89106439
公開(kāi)日1991年3月6日 申請(qǐng)日期1989年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月22日
發(fā)明者洛伊·維克托·戴維斯, 邁克爾·唐納德·布朗, 尼古拉斯·約翰·霍爾曼 申請(qǐng)人:布茨公司