專利名稱：包含提歐川平鹽溶液的可吸入制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于藥學(xué)上可接受的溶于水或水與乙醇混合物中的不含推進(jìn)劑的提歐川平鹽可吸入制劑，及自其所形成的不合推進(jìn)劑的可吸入氣溶膠。根據(jù)本發(fā)明的制劑特別適合通過吸入給藥活性物質(zhì)，尤其是用于治療氣喘和COPD。
提歐川平(tiotropium)，化學(xué)式(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙?；?氧基]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環(huán)[3.3.1.02，4]壬烷，被歐洲專利申請(qǐng)案EP 418 716 A1中稱為溴化提歐川平。提歐川平的氫溴酸鹽具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu) 此化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，且是以溴化提歐川平的名稱為人所知。提歐川平及其鹽為高度有效的抗膽堿能藥，且可在治療氣喘或COPD(慢性阻塞肺病)方面提供治療效益。溴化提歐川平的單水合物亦具有藥理通過價(jià)值。兩化合物皆為本發(fā)明的優(yōu)選目的。
本發(fā)明是關(guān)于這些化合物的液體活性物質(zhì)制劑，其可通過吸入給藥；根據(jù)本發(fā)明的液體制劑必須符合高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
為達(dá)到活性物質(zhì)在肺臟的最適宜分布，使用一種通過適當(dāng)吸入器給藥，而不含推進(jìn)氣體的液體制劑是有意義的。能夠在數(shù)秒鐘將劑量中為治療目的所需的少量液體制劑，霧化成適用于治療吸入氣溶膠的這些吸入器是特別適用。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選霧化器為優(yōu)選在一次噴送中，可霧化小于100微升，優(yōu)選小于50微升，最優(yōu)選小于20微升量的活性物質(zhì)溶液，而形成具有平均粒子大小為小于20微米，優(yōu)選小于10微米的氣溶膠，以致使氣溶膠的可吸入部分已經(jīng)相應(yīng)于治療上有效量。
用于經(jīng)計(jì)量的液體醫(yī)藥組合物的不含推進(jìn)劑給藥以供吸入的此種器具，詳細(xì)描述于例如國(guó)際專利申請(qǐng)案WO 91/14468“霧化裝置與方法”中，及亦于WO 97/12687中，參閱圖6a與6b及隨文所附的說明。在此種類的霧化器中，醫(yī)藥溶液是利用高達(dá)500巴的高壓而轉(zhuǎn)化成預(yù)定用于肺臟的氣溶膠，其是經(jīng)噴霧使用。在本專利說明書范圍內(nèi)，特別參考上文所提及文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容。
在此種類的吸入器中，溶液制劑是儲(chǔ)存于儲(chǔ)器中?；旧?，所用的活性物質(zhì)制劑在儲(chǔ)存時(shí)是充分安定，且同時(shí)是致使其可根據(jù)其醫(yī)療目的直接給藥，若可能無需任何進(jìn)一步處理。再者，其不得含有可能與吸入器行交互作用的任何成分，其作用方式是致使如損害吸入器或溶液或所產(chǎn)生氣溶膠的醫(yī)藥質(zhì)量。
為霧化溶液，使用例如在WO 94/07607或WO 99/16530中所述的特殊噴嘴。在此是特別參考此兩個(gè)公開。
WO 98/27959揭示用于上述吸入器的溶液制劑，其含有作為添加劑的乙二胺四乙酸二鈉鹽(乙二胺四乙酸鈉)。對(duì)欲利用上述吸入器轉(zhuǎn)化成可吸入氣溶膠的溶液的含水制劑而言，該專利說明書使用50毫克/100毫升的乙二胺四乙酸鈉最低濃度，以減少噴霧異常的發(fā)生率。在所揭示實(shí)例中，有一種含有溴化提歐川平的制劑。在此制劑中，活性物質(zhì)溶于水中。乙二胺四乙酸鈉的比例仍然為50毫克/100毫升。
令人驚奇的是，目前已發(fā)現(xiàn)提歐川平鹽在水或水-乙醇混合物中的溶液制劑，其中添加劑乙二胺四乙酸鈉的比例是顯著小于50毫克/100毫升，相較于自現(xiàn)有技術(shù)得知的含溴化提歐川平的制劑，其顯示在所傳輸組合物擴(kuò)散的減少。此外，噴霧質(zhì)量極為良好。優(yōu)選使用水作為溶劑。所形成的氣溶膠具有供吸入給藥用的極良好性質(zhì)。
本發(fā)明制劑的另一項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)在于，由于在活性物質(zhì)溶液制劑中不存在或減少添加劑乙二胺四乙酸鈉，制劑的pH值可被降低。低pH值對(duì)于制劑的長(zhǎng)期安定性是必要的。
因此，本發(fā)明的目的為提供一種含有藥學(xué)上可接受提歐川平鹽的含水活性物質(zhì)制劑，其符合所需的高標(biāo)準(zhǔn)，以能夠達(dá)到溶液利用前文所提及吸入器的最適宜霧化作用。根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)制劑必須有足夠高的醫(yī)藥質(zhì)量，即其在幾年，優(yōu)選為一年，更優(yōu)選為兩年的儲(chǔ)存時(shí)間內(nèi)應(yīng)為藥學(xué)上安定的。
另一個(gè)目的是提供包含提歐川平鹽溶液的不含推進(jìn)劑制劑，其使用吸入器于壓力下霧化，通過所產(chǎn)生氣溶膠傳輸?shù)慕M合物可再現(xiàn)地落在所指定的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，任何藥學(xué)上可接受的提歐川平鹽皆可用于制劑中。當(dāng)提歐川平鹽一詞是用在本發(fā)明范圍內(nèi)時(shí)，參考提歐川平。根據(jù)本發(fā)明，游離銨陽離子提歐川平相應(yīng)參考鹽(提歐川平鹽)形式提歐川平，其含有陰離子作為抗衡離子?？捎迷诒景l(fā)明范圍內(nèi)的提歐川平鹽，優(yōu)選為除了提歐川平以外，還含有作為抗衡離子(陰離子)的氯離子、溴離子、碘離子、甲烷磺酸根、對(duì)-甲苯磺酸根及/或甲基硫酸根的化合物。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選以溴化提歐川平作為鹽。對(duì)本發(fā)明范圍內(nèi)溴化提歐川平，必須一直參考溴化提歐川平所有可能的非晶體與結(jié)晶變體。這些可例如在其結(jié)晶結(jié)構(gòu)中包含溶劑分子。在溴化提歐川平的所有結(jié)晶變體中，根據(jù)本發(fā)明以亦包含水者(水合物)優(yōu)選。在本發(fā)明范圍內(nèi)以使用溴化提歐川平單水合物特別優(yōu)選。
在根據(jù)本發(fā)明的制劑中，提歐川平鹽溶于溶劑中。溶劑可只限于水，或其可為水與乙醇的混合物。乙醇對(duì)水的相對(duì)比例并無限制，但最大極限優(yōu)選為最高70體積％，特別是最高60體積％，且最優(yōu)選為30體積％。其余體積％則是水。優(yōu)選溶劑為水而不添加乙醇。
根據(jù)本發(fā)明，配調(diào)物優(yōu)選僅含有單一提歐川平鹽。但是，制劑亦可含有不同提歐川平鹽與溶劑化物的混合物。優(yōu)選情況是，制劑未含有除了如前文定義的提歐川平以外的任何活性物質(zhì)。
以提歐川平在最后完成醫(yī)藥制劑中的比例為基準(zhǔn)，提歐川平鹽的濃度是依所尋求的治療作用而定。對(duì)于大部分對(duì)提歐川平適應(yīng)的疾病而言，提歐川平的濃度是在0.0005重量％與5重量％之間，優(yōu)選是在0.001重量％與3重量％之間。在溴化提歐川平或溴化提歐川平單水合物的情況中，以提歐川平為基準(zhǔn)的優(yōu)選量為0.0005重量％至0.5重量％，更優(yōu)選為0.0005重量％至0.25重量％，且特別優(yōu)選為0.001重量％至0.1重量％。
根據(jù)本發(fā)明的制劑pH值是在2.0與4.5之間，優(yōu)選是在2.5與3.5之間，更優(yōu)選是在2.7與3.3之間，且特別優(yōu)選是在2.7與3.2之間。最優(yōu)選為具有3.1上限的pH值。
pH值是通過添加藥理學(xué)上可接受的酸調(diào)整。對(duì)此項(xiàng)目的而言優(yōu)選的無機(jī)酸實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。
特別適合的有機(jī)酸實(shí)例為抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。優(yōu)選無機(jī)酸為鹽酸與硫酸。亦可使用與活性物質(zhì)形成酸加成鹽的酸。
有機(jī)酸中，以抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸優(yōu)選。若需要，亦可使用上文所提及酸的混合物，特別是在酸除了其酸化性質(zhì)外，還具有其他性質(zhì)酸的情況中，例如作為矯味劑或抗氧化劑者，例如檸檬酸或抗壞血酸。
鹽酸值得特別提及作為無機(jī)酸。
若需要，藥理學(xué)上可接受的堿可用以準(zhǔn)確地滴定pH值。適當(dāng)堿包括例如，堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽。優(yōu)選堿金屬離子為鈉離子。若使用此種類的堿，則必須小心確保所形成的鹽，其包含在成品醫(yī)藥制劑中，其藥理學(xué)上可與上文所提及的酸相容。
根據(jù)本發(fā)明，無需將乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知鹽之一，乙二胺四乙酸鈉，添加至本發(fā)明的制劑中作為穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑。
另一項(xiàng)實(shí)施方案含有乙二胺四乙酸及/或其上文所提及的鹽。
在此種類的一優(yōu)選實(shí)施方案中，以乙二胺四乙酸鈉為基準(zhǔn)的含量小于10毫克/100毫升。于此情況中，有一個(gè)優(yōu)選范圍是從5毫克/100毫升至小于10毫克/100毫升，或另一個(gè)是從大于0至5毫克/100毫升。
于另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乙二胺四乙酸鈉的含量為10至30毫克/100毫升，優(yōu)選不超過25毫克/100毫升。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，此添加劑完全省略。
關(guān)于乙二胺四乙酸鈉所做的陳述，亦類似應(yīng)用于其他相當(dāng)?shù)奶砑觿?，其具有絡(luò)合性質(zhì)并可替代使用，例如次氮基三醋酸及其鹽。
所謂絡(luò)合劑，在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選是指能夠形成絡(luò)合鍵的分子。優(yōu)選情況是，這些化合物應(yīng)具有絡(luò)合陽離子，最優(yōu)選為金屬陽離子的作用。
還有乙醇、其他共溶劑及/或其他佐劑可添加至根據(jù)本發(fā)明的制劑中。
優(yōu)選共溶劑為含有羥基或其他極性基團(tuán)的化合物，例如醇類，特別是異丙醇，二醇，特別是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧化乙烯醇類及聚氧化乙烯脂肪酸酯類，其條件是這些尚未被用作溶劑或懸浮劑。
所謂佐劑與添加劑，就此而論，任何藥理學(xué)上中接受且治療上有用的物質(zhì)，其并非活性物質(zhì)，但可在藥理學(xué)上適當(dāng)溶劑中與活性物質(zhì)調(diào)配在一起，以改良活性物質(zhì)制劑的質(zhì)量。優(yōu)選情況是，這些物質(zhì)未具有藥理學(xué)作用，或就所需療法而言，無可感覺到或至少?zèng)]有不想要的藥理學(xué)作用。佐劑與添加劑包括例如，表面活性劑，譬如大豆卵磷脂、油酸、脫水山梨醇酯類如三油酸脫水山梨醇酯、聚乙烯基吡咯烷酮，其他穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑及/或防腐劑，其延長(zhǎng)成品醫(yī)藥制劑的存放期，矯味劑、維生素及/或現(xiàn)有技術(shù)中已知的其他添加劑。添加劑亦包括藥理學(xué)上可接受的鹽，譬如氯化鈉。
優(yōu)選賦形劑包括抗氧化劑，譬如抗壞血酸，其條件是其尚未被用來調(diào)整pH值，維生素A、維生素E、母育酚及類似維生素，或出現(xiàn)在人體的維生素原。
可添加防腐劑以保護(hù)制劑不受病原菌污染。適當(dāng)防腐劑為現(xiàn)有技術(shù)中已知的，特別是氯芐烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，譬如苯甲酸鈉，其濃度是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
優(yōu)選制劑除了溶劑水與提歐川平鹽以外，僅含有氯芐烷銨和乙二胺四乙酸鈉。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，省去乙二胺四乙酸鈉。
正如已述及多次，溴化提歐川平是在EP 418 716 A1中獲得，而結(jié)晶溴化提歐川平單水合物，可使用在下文中更詳細(xì)描述的方法獲得。
為制備根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶單水合物，通過揭示于EP 418 716 A1中的方法所獲得的溴化提歐川平，例如，首先必須溶于水中，加熱，以活性炭純化，以及在移除活性炭后，使溴化提歐川平-單水合物在慢慢冷卻下慢慢地結(jié)晶。
優(yōu)選是按照下述方法在適當(dāng)尺寸的反應(yīng)容器中，將溶劑與溴化提歐川平混合，其例如通過揭示于EP 418 716 A1的方法獲得。
對(duì)每一摩爾加入的溴化提歐川平，使用0.4至1.5千克，優(yōu)選0.6至1千克，最優(yōu)選約0.8千克水作為溶劑。
伴隨攪拌將得到的混合物加熱，優(yōu)選至50℃以上，最優(yōu)選至60℃以上。可選擇的最大溫度是由所使用溶劑的沸點(diǎn)決定。優(yōu)選情況是，將混合物加熱至80-90℃的范圍。
將干燥或以水濕潤(rùn)的活性炭添加至此溶液中。優(yōu)選情況是，每摩爾所用的溴化提歐川平加入10至50克，更優(yōu)選為15至35克，最優(yōu)選為約25克的活性炭。若需要，在添加至含溴化提歐川平的溶液前，先將活性炭懸浮于水中。每摩爾所加入的溴化提歐川平，使用70至200克，優(yōu)選為100至160克，更優(yōu)選為約135克水以懸浮活性炭。若活性炭是預(yù)先懸浮于水中，則在添加至含溴化提歐川平的溶液前，最好用等量水再?zèng)_洗一次。
在已添加活性炭之后，于恒溫持續(xù)攪拌5至60分鐘，優(yōu)選是在10至30分鐘，更優(yōu)選為約15分鐘，并過濾所獲得的混合物以移除活性炭。然后以水沖洗濾器。對(duì)每摩爾所用的溴化提歐川平，為此使用140至400克，優(yōu)選為200至320克，最優(yōu)選為約270克水。
然后使濾液慢慢冷卻，優(yōu)選是到20-25℃的溫度。冷卻優(yōu)選是以下述冷卻速率進(jìn)行，每10至30分鐘1至10℃，優(yōu)選為每10至30分鐘2至8℃，更優(yōu)選為每10至20分鐘3至5℃，最優(yōu)選為約每20分鐘3至5℃。若需要，冷卻到20至25℃之后，可進(jìn)一步冷卻至20℃以下，更優(yōu)選至10至15℃。
于冷卻完成后，持續(xù)攪拌20分鐘至3小時(shí)，優(yōu)選是40分鐘至2小時(shí)，更優(yōu)選為約一小時(shí)至完成結(jié)晶化作用。
然后通過過濾或抽吸過濾移除溶劑而分離所獲得的結(jié)晶。若證實(shí)必須使獲得的結(jié)晶進(jìn)行另一個(gè)洗滌步驟，則最好使用水或丙酮作為洗滌溶劑。每摩爾所加入的溴化提歐川平，可使用0.1至1.0升，優(yōu)選為0.2至0.5升，更優(yōu)選約0.3升的溶劑，以洗滌所獲得的溴化提歐川平單水合物結(jié)晶。若必要，可重復(fù)此洗滌步驟。所得的產(chǎn)物在真空中或使用循環(huán)加熱空氣來干燥，直到獲得2.5-4.0％的水含量。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一方面亦關(guān)于上述類型的溶液制劑，其使用結(jié)晶溴化提歐川平單水合物，其可經(jīng)由上述方法獲得。
根據(jù)本發(fā)明包含提歐川平鹽的醫(yī)藥制劑，優(yōu)選是用于前文所述種類的吸入器中，以產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的不含推進(jìn)劑的氣溶膠。此時(shí)我們應(yīng)再一次特別地提及前文所述的專利文件，在此是以其作為參考。
如開始所述，優(yōu)選吸入器的進(jìn)一步發(fā)展的實(shí)施方案，揭示于WO 97/12687及其圖6中。此霧化器(Respimat)可有利地用以產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的可吸入氣溶膠，其包含提歐川平鹽作為活性物質(zhì)。由于其圓柱形及小于9至15厘米長(zhǎng)與2至4厘米寬的輕便大小，此裝置可讓病人隨身攜帶。此霧化器于高壓下經(jīng)過小噴嘴噴出一定體積的醫(yī)藥制劑，以產(chǎn)生可吸入氣溶膠。
優(yōu)選噴霧器基本上包括上殼零件、泵殼、噴嘴、鎖緊夾具、彈簧殼、彈簧及儲(chǔ)存容器，其特征為-泵殼，其固定于上殼零件中，且其一端帶有一個(gè)具有噴嘴或噴嘴構(gòu)造的噴嘴體，-具有閥門體的中空活塞，-動(dòng)力發(fā)動(dòng)凸緣，中空體固定于其中，且其是位于上殼零件中，-鎖緊夾具機(jī)構(gòu)，其位于上殼零件中，-彈簧殼，彈簧位于其中，其是利用旋轉(zhuǎn)軸承以可旋轉(zhuǎn)方式安裝在上殼零件上，-下殼零件，其是以軸向裝配于彈簧殼上。
具有閥門體的中空活塞是相應(yīng)于在WO 97/12687中所揭示的裝置。其部分伸入到泵殼的圓筒內(nèi)，且是經(jīng)配置可在圓筒內(nèi)以軸向方式移動(dòng)。特別參考

圖1-4，尤其是圖3及說明的相關(guān)部分。在釋放彈簧時(shí)，具有閥門體的中空活塞，在其高壓端施加5至60Mpa(約50至600巴)，優(yōu)選為10至60Mpa(約100至600巴)的壓力至流體，即所測(cè)出量的活性物質(zhì)溶液上。10至50微升的體積優(yōu)選，10至20微升體積更優(yōu)選，而以每次啟動(dòng)15微升的體積為特別優(yōu)選。
閥門體優(yōu)選是安裝在中空活塞面向噴嘴體的端部。
噴嘴體中的噴嘴優(yōu)選為微觀結(jié)構(gòu)，即通過微型工程制成。微觀結(jié)構(gòu)的噴嘴體揭示于例如WO-94/07607中；在此參考此專利說明書的內(nèi)容，特別是圖1及相關(guān)說明。
噴嘴體包括例如，牢牢固定在一起的兩片玻璃及/或硅，其中至少一個(gè)具有一或多個(gè)微觀結(jié)構(gòu)通道，其連接噴嘴入口端至噴嘴出口端。在噴嘴出口端有至少一個(gè)圓形或非圓形開口，其為2至10微米深與5至15微米寬，深度優(yōu)選為4.5至6.5微米，而長(zhǎng)度優(yōu)選為7至9微米。
如果有多個(gè)(優(yōu)選為兩個(gè))噴嘴口，則噴嘴體中的噴嘴噴霧方向可互相平行運(yùn)行，或可在噴嘴口方向彼此傾斜相對(duì)。在出口端具有至少兩個(gè)噴嘴口的噴嘴體情況中，噴霧方向可彼此以20至160°，優(yōu)選為60至150°，最優(yōu)選為80至100°的角度相對(duì)。噴嘴口排列的間距優(yōu)選為10至200微米，更優(yōu)選為10至100微米，最優(yōu)選為30至70微米。以50微米的間距為最優(yōu)選。噴霧方向因此將在噴嘴口區(qū)域會(huì)合。
如已經(jīng)述及，液體醫(yī)藥制劑以最高600巴，優(yōu)選為200至300巴的進(jìn)入壓力沖擊噴嘴體，且是經(jīng)過噴嘴口霧化成可吸入氣溶膠。氣溶膠的優(yōu)選粒子大小為最高20微米，優(yōu)選為3至10微米。
鎖緊夾具機(jī)構(gòu)包含一個(gè)彈簧，優(yōu)選為圓柱形螺旋壓縮彈簧，作為機(jī)械能的儲(chǔ)存部件。彈簧作用在作為彈簧構(gòu)件的動(dòng)力發(fā)動(dòng)凸緣上，其移動(dòng)是由鎖緊構(gòu)件的位置決定。動(dòng)力發(fā)動(dòng)凸緣的行程是受到上方止動(dòng)銷與下方止動(dòng)銷精確地限制。彈簧優(yōu)選是經(jīng)由增壓齒輪，如螺旋滑動(dòng)齒輪，通過外部轉(zhuǎn)矩而拉緊，該轉(zhuǎn)矩是在上殼零件相對(duì)于下殼零件中的彈簧殼旋轉(zhuǎn)時(shí)產(chǎn)生。于此情況中，上殼零件與動(dòng)力發(fā)動(dòng)凸緣包含單或多速止轉(zhuǎn)楔齒輪。
具有銜接鎖緊表面的鎖緊構(gòu)件是以環(huán)狀形式排列在動(dòng)力發(fā)動(dòng)凸緣周圍。其包括例如塑料或金屬環(huán)，其本性上為可輻向彈性變形的。該環(huán)排列在垂直噴霧器軸的平面上。在彈簧鎖緊之后，鎖緊構(gòu)件的鎖緊表面滑動(dòng)至動(dòng)力發(fā)動(dòng)凸緣的路徑中，并阻止彈簧被釋放。鎖緊構(gòu)件是利用按鈕啟動(dòng)。啟動(dòng)按鈕連接至鎖緊構(gòu)件。為啟動(dòng)鎖緊夾具機(jī)構(gòu)，啟動(dòng)按鈕平行于環(huán)狀平面移動(dòng)，優(yōu)選是到噴霧器中，可變形環(huán)便因此在環(huán)狀平面中變形。鎖緊夾具機(jī)構(gòu)的構(gòu)造細(xì)節(jié)列示于WO 97/20590中。
將下殼零件以軸向方式推送過彈簧殼，并覆蓋軸承、主軸的傳動(dòng)及流體的儲(chǔ)存容器。
當(dāng)噴霧器是啟動(dòng)時(shí)，上殼零件是相對(duì)于下殼零件旋轉(zhuǎn)，下殼零件則帶動(dòng)彈簧殼伴隨之。同時(shí)彈簧是被壓縮并利用螺旋滑進(jìn)齒輪而偏置，且夾具機(jī)構(gòu)是自動(dòng)銜接。旋轉(zhuǎn)角度優(yōu)選為360度的整數(shù)部分，例如180度。同時(shí)，當(dāng)彈簧被拉緊時(shí)，上殼零件中的動(dòng)力發(fā)動(dòng)部分便伴隨移動(dòng)一段既定量，中空活塞被拉回到泵殼中的圓筒內(nèi)部，其結(jié)果是一部分流體從儲(chǔ)存容器被吸入噴嘴前方的高壓室中。
若需要，可將許多含欲被霧化流體的可替換儲(chǔ)存容器，陸續(xù)地插入至噴霧器內(nèi)并接著使用。該儲(chǔ)存容器包含根據(jù)本發(fā)明的含水氣溶膠制劑。
霧化程序通過輕壓?jiǎn)?dòng)按鈕而起始。然后夾具機(jī)構(gòu)開啟動(dòng)力發(fā)動(dòng)組件的路徑。經(jīng)偏置彈簧將活塞推入泵殼的圓筒內(nèi)。流體以噴霧形式從噴霧器的噴嘴射出。
結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步細(xì)節(jié)是揭示于PCT申請(qǐng)案WO 97/12683與WO 97/20590中，在此是以其作參考。
噴霧器(霧化器)的組件由適合其功能的材料制備。噴霧器殼及其他零件(若其功能允許)優(yōu)選由塑料制備，例如經(jīng)由注射成型制成。對(duì)藥用目的而言，使用生理學(xué)上可接受的材料。
圖1a/b，其與WO 97/12687的圖6a/b相同，顯示用Respimat霧化器，可有利地吸入根據(jù)本發(fā)明的含水氣溶膠制劑。
圖1a顯示經(jīng)過其中彈簧處于拉緊下的噴霧器的縱切面，而圖1b顯示經(jīng)過其中彈簧被放松的噴霧器的縱切面。
上殼零件51包含泵殼52，在其末端安裝噴霧器噴嘴的固定器53。噴嘴體54及濾器55在固定器中。固定在鎖緊夾具機(jī)構(gòu)動(dòng)力發(fā)動(dòng)凸緣56中的中空活塞57部分伸入到泵殼的圓筒內(nèi)。在其末端，中空活塞帶有閥門體58。中空活塞是利用墊片59密封。止動(dòng)銷60在上殼零件內(nèi)部的，當(dāng)彈簧放松時(shí)，動(dòng)力發(fā)動(dòng)凸緣是靜止于其上。位于動(dòng)力發(fā)動(dòng)凸緣上的是止動(dòng)銷61，當(dāng)彈簧處于拉緊狀態(tài)下時(shí)，動(dòng)力發(fā)動(dòng)凸緣靜止于其上。在彈簧拉緊之后，鎖緊構(gòu)件62在上殼零件中的止動(dòng)銷61與載體63之間滑動(dòng)。啟動(dòng)按鈕64是連接至鎖緊構(gòu)件。上殼零件是在接口管65結(jié)束，且利用可移動(dòng)的保護(hù)性蓋子66封閉。
具有壓縮彈簧68的彈簧殼67利用咬合柄69與旋轉(zhuǎn)軸承以可旋轉(zhuǎn)方式安裝在上殼零件上。下殼零件70是經(jīng)由彈簧殼推送。在彈簧殼內(nèi)部的是所欲霧化流體72用的可替換儲(chǔ)存容器71。儲(chǔ)存容器是通過塞子73封閉，中空活塞是經(jīng)其伸入到儲(chǔ)存容器中，且其末端是浸沒于流體(活性物質(zhì)溶液的供料)中。
機(jī)械計(jì)數(shù)器的主軸74安裝在彈簧殼外側(cè)。位于主軸面向上殼零件的末端的是傳動(dòng)小齒輪75。在主軸上的是滑板76。
上述霧化器適合用以霧化根據(jù)本發(fā)明的氣溶膠制劑，而形成適合吸入的氣溶膠。
若根據(jù)本發(fā)明的制劑使用上述方法(Respimat)霧化，則所傳輸量，是吸入器的所有啟動(dòng)(噴送)的至少97％，優(yōu)選至少98％，應(yīng)相當(dāng)于公差不超過此量的25％，優(yōu)選20％的限定量。優(yōu)選情況是，傳輸5至30毫克，更優(yōu)選為5至20毫克的制劑作為每次噴送的限定質(zhì)量。
但是，根據(jù)本發(fā)明的制劑亦可利用上述以外的吸入器霧化，例如噴流吸入器。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥制劑，其包含·提歐川平鹽，作為活性物質(zhì)，其濃度以提歐川平為基準(zhǔn)是在0.0005重量％與5重量％之間，·單獨(dú)水或水/乙醇混合物，作為活性物質(zhì)的溶劑，·酸，用于以達(dá)到2.0與4.5間的pH值，·藥理學(xué)上可接受的防腐劑，·除了防腐劑以外，任選的藥理學(xué)上可接受的絡(luò)合劑及/或穩(wěn)定劑，及/或藥理學(xué)上可接受的共溶劑，及/或其他藥理學(xué)上可接受的佐劑與添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于提歐川平鹽為一種以HBr、HCl、HI、單甲基硫酸酯、甲烷磺酸及/或?qū)?甲苯磺酸所成的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于活性物質(zhì)為溴化提歐川平。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于活性物質(zhì)為溴化提歐川平單水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于溶劑為單獨(dú)的水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于溶劑為水-乙醇混合物，其具有優(yōu)選最高70體積％的乙醇，更優(yōu)選最高60體積％的乙醇，且最優(yōu)選最高30體積％的乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其未含有絡(luò)合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其未含有穩(wěn)定劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于乙二胺四乙酸鹽的存在量大于0最高達(dá)25毫克/100毫升，優(yōu)選為5至小于10毫克/100毫升。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的醫(yī)藥制劑，其特征在于乙二胺四乙酸鹽為乙二胺四乙酸鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于pH值是在2.5與3.5之間，優(yōu)選是在2.7與3.3之間，且最優(yōu)選是在2.7與3.0之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其濃度以提歐川平為基準(zhǔn)，是在0.001重量％與3重量％之間，優(yōu)選為0.0005重量％至0.5重量％，更優(yōu)選為0.0005重量％至0.25重量％，且特別優(yōu)選為0.001重量％至0.1重量％。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于該制劑含有氯芐烷銨作為防腐劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至6和9至13中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于除了防腐劑之外，還使用藥理學(xué)上可接受的佐劑與添加劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于該制劑含有抗氧化劑作為佐劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于除了防腐劑之外，未使用共溶劑及/或藥理學(xué)上可接受的佐劑與添加劑。
17.一種醫(yī)藥制劑，其含有水、0.1重量％溴化提歐川平、0.01重量％氯芐烷銨、0.05重量％乙二胺四乙酸鈉，其是使用鹽酸調(diào)整至pH值為3.0。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其是用作一種通過吸入給藥的醫(yī)藥組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑的用途，其用于根據(jù)WO 91/14468的吸入器或于WO 97/12687的圖6a與6b所描述的吸入器中的霧化。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑的用途，其用于一種吸入器中的霧化，其是通過經(jīng)過噴嘴施加100至600巴的壓力，霧化限定量的醫(yī)藥制劑，而形成可吸入氣溶膠，該噴嘴具有至少一個(gè)深度為2至10微米且寬度為5至15微米的噴嘴口。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其特征在于該至少一個(gè)噴嘴具有至少兩個(gè)噴嘴口，其是以20度至160度的角度，在噴嘴口方向彼此傾斜相對(duì)。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的醫(yī)藥制劑，其特征在于該限定量為10至50微升。
23.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于吸入器為9至15厘米長(zhǎng)與2至4厘米寬。
24.根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其特征為在吸入器所有啟動(dòng)的至少97％所傳輸?shù)闹苿┵|(zhì)量是在5與30毫克之間，具有25％的公差范圍。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的醫(yī)藥制劑，其特征為在吸入器所有啟動(dòng)的至少97％所傳輸?shù)闹苿┵|(zhì)量是在5與30毫克之間，具有20％的公差范圍。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25的醫(yī)藥制劑，其特征在于所傳輸?shù)馁|(zhì)量是在吸入器所有啟動(dòng)的至少98％達(dá)到。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑作為藥劑，特別是用于治療氣喘及/或COPD藥劑的用途。
28.治療氣喘及/或COPD的方法，使用權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，特別是權(quán)利要求19至26中任一項(xiàng)的吸入器中的所述制劑。
29.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑的方法，通過混合各個(gè)成分制成。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于溶于水或水與乙醇混合物中的不含推進(jìn)劑的溴化提歐川平或溴化提歐川平單水合物可吸入制劑，及自其所形成的不含推進(jìn)劑的可吸入氣溶膠。
文檔編號(hào)A61K31/537GK1473038SQ01818315
公開日2004年2月4日 申請(qǐng)日期2001年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月31日
發(fā)明者巴巴拉·尼克勞斯-漢姆克, 克里斯特·施梅爾策, 帕特拉·巴思, 卡林·德雷克塞爾, 巴思, 巴巴拉 尼克勞斯-漢姆克, 德雷克塞爾, 特 施梅爾策 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司