專(zhuān)利名稱(chēng)：吸水性和粘附性能改善的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有改進(jìn)的吸水性和粘附性能的基于粘合劑的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及基于粘合劑的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，其包括背襯膜(backing film)、含有活性成分的粘合劑基質(zhì)層，以及用前可揭下的釋放襯(release liner)。本發(fā)明基質(zhì)層是多層結(jié)構(gòu)，包括分別與背襯膜和釋放襯粘合的含藥外粘合劑層，其間夾有吸收促進(jìn)劑層。粘合劑層包括(a)丙烯酸酯粘合劑；(b)高分子量和低分子量聚乙烯吡咯烷酮的混合物，和(c)膠態(tài)二氧化硅。吸收促進(jìn)劑層包含非離子型表面活性劑、萜烯和溶解助劑。本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)提供了若干所需的改進(jìn)活性成分對(duì)皮膚的優(yōu)異穿透；對(duì)汗液潤(rùn)濕的皮膚長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定粘附；和剝離給藥系統(tǒng)后在皮膚上無(wú)粘合劑殘留。
背景技術(shù)：
用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的粘合劑包括3種類(lèi)型橡膠粘合劑(聚異丁烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯共聚物等)，硅粘合劑和丙烯酸類(lèi)粘合劑。
橡膠粘合劑的優(yōu)點(diǎn)在于可通過(guò)采用不同分子量的聚合物和添加劑而容易地調(diào)控其物理性能。然而，橡膠粘合劑是高度疏水性的，在潮濕環(huán)境中的粘合性差，即與被汗液潤(rùn)濕的皮膚的長(zhǎng)期粘附力差。
為了解決上述問(wèn)題，美國(guó)專(zhuān)利US 3,339,549和4,551,490以及歐洲專(zhuān)利EP 591 898公開(kāi)了包括橡膠聚合物為主要成分和水溶性親水膠體(如果膠、明膠和羧甲基纖維素)的橡膠粘合劑組合物。美國(guó)專(zhuān)利US5,176,490還公開(kāi)了一種親水膠體粘合劑組合物，其中包括主要由疏水性聚合物、水和親水性聚合物組成的基質(zhì)。據(jù)報(bào)道，該粘合劑具有令人滿(mǎn)意的吸水性。然而，上述粘合劑組合物的性能僅適于那些具有相對(duì)較大尺寸例如表面積和厚度的膏藥制劑。當(dāng)粘合劑層吸收了水分后，其粘合強(qiáng)度顯著降低，膏藥由此不能保持附著。另外，由于含有水溶性聚合物的常規(guī)膏藥中粘合劑層的厚度，當(dāng)敷用于彎曲身體部分上一段功能性時(shí)間后，其粘附力較差。此外，由于大多數(shù)藥物微溶于水，所以常規(guī)的水溶性膏藥不能負(fù)載足量的活性成分。因此，膏藥制劑通常不適于用作經(jīng)皮給藥裝置。
為了在潤(rùn)濕皮膚條件下保持粘合強(qiáng)度，曾嘗試著采用交聯(lián)的聚合物與親水膠體。然而，結(jié)果表明在保持粘合強(qiáng)度方面不能令人滿(mǎn)意。EP0343807A2公開(kāi)了一種傷口敷料，包括30-65wt.％聚異戊二烯、10-30wt.％聚乙烯吡咯烷酮、2-20wt.％改性淀粉、2-20wt.％果膠、0.1-10wt.％丙烯酸類(lèi)聚合物和0-1wt.％的纖維用于控制水分吸收。另外，EP0591898Al公開(kāi)了用于傷口敷料的粘合劑組合物，包括至少一種親水膠體、疏水性不飽和脂族聚合物和粘合促進(jìn)劑。然而，上述粘合劑組合物主要由具有高度疏水性的橡膠粘合劑作為粘合劑組分而組成。因此，它們不能用來(lái)有效地送遞鹽形式的活性成分。另外，它們不能在濕皮膚上保持粘合強(qiáng)度。
丙烯酸類(lèi)粘合劑提供許多優(yōu)勢(shì)。例如，大多數(shù)藥物在丙烯酸類(lèi)粘合劑中比在硅和橡膠中更容易溶解。丙烯酸類(lèi)粘合劑與常用的皮膚滲透促進(jìn)劑高度相容或可溶于其中。另外，丙烯酸類(lèi)粘合劑的化學(xué)性質(zhì)容易控制，因此可配制極性和非極性的粘合劑。然而，盡管具有這些優(yōu)點(diǎn)，丙烯酸類(lèi)粘合劑在水中的溶解較差，并且對(duì)被汗液濕潤(rùn)皮膚的粘附也較差。因此，需要改進(jìn)粘附性能，尤其是用于送遞高度親水性藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供具有優(yōu)異吸水性并適于經(jīng)皮送遞親水性藥物的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)提供活性成分對(duì)皮膚的優(yōu)異穿透，并且與被汗液濕潤(rùn)的皮膚長(zhǎng)期穩(wěn)定粘附。所述經(jīng)皮給藥系統(tǒng)包括背襯膜、包含活性成分的基質(zhì)層以及可在用前揭下的釋放襯。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的基質(zhì)層由外粘合劑層組成，所述粘合劑層包含活性成分、疏水性丙烯酸類(lèi)粘合劑聚合物、高分子量和低分子量水溶性的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)聚合物的混合物和膠態(tài)二氧化硅。夾在粘合劑層之間的是吸收促進(jìn)層，其中包含選自非離子型表面活性劑、萜烯和溶解助劑的成分。優(yōu)選地，基質(zhì)層的組成包括1-25wt.％活性成分；10-95wt.％丙烯酸酯粘合劑；1-7wt.％分子量為1,000,000-5,000,000道爾頓的聚乙烯吡咯烷酮；1-13wt.％分子量為2,000-50,000道爾頓的聚乙烯吡咯烷酮；0.1-25wt.％非離子型表面活性劑；0.1-10wt.％萜烯；和0.1-10wt.％溶解助劑。
當(dāng)敷于皮膚上時(shí)，本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)能吸收皮膚汗液，并保持其粘合強(qiáng)度。另外，本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)能增加活性成分通過(guò)皮膚的經(jīng)皮吸收，并可減少?gòu)钠つw上揭下時(shí)帶來(lái)的疼痛。參考以舉例方式一并說(shuō)明本發(fā)明特征的附圖，從隨后的詳細(xì)說(shuō)明中，可容易地理解本發(fā)明另外的特征和優(yōu)點(diǎn)。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的截面觀。
圖2是顯示包含聚乙烯吡咯烷酮的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的吸濕率隨時(shí)間變化的曲線(xiàn)圖。
圖3是顯示包含聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 90F)(實(shí)施例6-11)的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的保留時(shí)間的曲線(xiàn)圖。
圖4是顯示包含膠態(tài)二氧化硅的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(實(shí)施例9和12-17)吸濕后的粘合性的曲線(xiàn)圖。
發(fā)明詳述在公開(kāi)和描述用于送遞生物活性物質(zhì)的組合物和方法之前，應(yīng)理解本發(fā)明并不局限于在此公開(kāi)的特定的結(jié)構(gòu)、方法步驟和材料，因?yàn)檫@種結(jié)構(gòu)、方法步驟和材料可有一定的變化。還要理解的是，在此所用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定實(shí)施方案的目的而不旨在限制，因?yàn)楸景l(fā)明范圍將僅由后附權(quán)利要求書(shū)及其等同所限定。
必須指出的是，除非在上下文清楚指明，本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中所用的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)。因此，例如，包含“一層”的聚合物也包括兩層或多層這樣的層，“一種聚合物”包括一種或多種這樣的聚合物，而“一種藥物”包括兩種或多種這樣的藥物。
在本發(fā)明的描述和權(quán)利要求之中，將采用如下定義的術(shù)語(yǔ)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“生物活性物質(zhì)”或“藥物”或任何其它類(lèi)似術(shù)語(yǔ)是指適于通過(guò)本領(lǐng)域先前已知的方法和/或本發(fā)明教導(dǎo)的方法施用的任何化學(xué)或生物物質(zhì)或化合物，并且施用后可產(chǎn)生所需的生物學(xué)或藥理學(xué)作用，所述作用可包括但不局限于(1)對(duì)生物體具有預(yù)防作用并防止不想要的生物學(xué)作用，例如預(yù)防感染，(2)減輕由疾病所引起的病癥，例如減輕疾病引起的疼痛或炎癥，和/或(3)減緩、減輕或完全消除生物體的疾病。所述作用可以是局部的，例如提供局部麻醉效應(yīng)，或者可以是全身性的。
在此所用的“有效量”是指核酸或生物活性物質(zhì)的用量足以提供所需的局部或全身效應(yīng)和性能，并正如任何醫(yī)學(xué)處理一樣具有合理的風(fēng)險(xiǎn)/效益比例。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“壓敏粘合劑”是指施加輕微壓力即可立即與大多數(shù)底材(substrate)粘合并持久地保持粘性的粘彈性材料。如果一種聚合物本身具有壓敏粘合劑的特性或通過(guò)與增粘劑、增塑劑或其它添加劑混合而發(fā)揮壓敏粘合劑作用，則這種聚合物即是在此所用術(shù)語(yǔ)含義范圍內(nèi)的“壓敏粘合劑。”術(shù)語(yǔ)“聚乙烯吡咯烷酮”或“PVP”是指包含N-乙烯基吡咯烷酮為單體單元的聚合物(均聚物或共聚物)。典型的PVP聚合物是均聚PVP和共聚物醋酸乙烯酯乙烯吡硌烷酮。均聚PVP是制藥工業(yè)中已知的，其有多種商品名包括Povidone、Polyvidone、Polyvidonum、Polyvidonum solubile和聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)。共聚物醋酸乙烯酯乙烯吡硌烷酮是制藥工業(yè)中已知的，其多種商品名如Copolyvidon、Copolyvidone和Copolyvidonum。
在此使用術(shù)語(yǔ)“丙烯酸類(lèi)聚合物，”在本領(lǐng)域中可與“聚丙烯酸酯、”“聚丙烯酸聚合物”和“丙烯酸類(lèi)粘合劑”互換。用于實(shí)施本發(fā)明的丙烯酸酯聚合物是一種或多種丙烯酸單體與其他可共聚單體的聚合物。丙烯酸酯聚合物還包括烷基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯和/或可共聚的二級(jí)單體或具有官能團(tuán)的單體的共聚物。正如本領(lǐng)域中熟知的，通過(guò)改變所加每種類(lèi)型單體的用量，可改變所得的丙烯酸酯聚合物的粘結(jié)性。通常，丙烯酸酯聚合物由至少50wt.％丙烯酸酯或丙烯酸烷基酯單體、0-20％的可與丙烯酸酯共聚的功能性單體和0-40％的其它單體組成。
可采用的丙烯酸酯單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二酯、甲基丙烯酸十二酯、丙烯酸十三酯和甲基丙烯酸十三酯。
可以使用的可與上述丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯共聚的功能性單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來(lái)酸、馬來(lái)酸酐、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯。適于實(shí)施本發(fā)明的丙烯酸類(lèi)粘合劑的更詳細(xì)資料和實(shí)例，可參見(jiàn)Satas的“丙烯酸類(lèi)粘合劑”，《壓敏粘合劑技術(shù)手冊(cè)》，第2版，396-456頁(yè)(D.Satas編輯)，Van Nostrand Reinhold，紐約(1989)。適宜的丙烯酸類(lèi)粘合劑可購(gòu)得，包括以商標(biāo)Duro-Tak 80-1194、Duro-Tak80-1196和Duro Tak 80-1197(National Starch and Chemical公司，Bridgewater，N.J.)銷(xiāo)售的聚丙烯酸酯粘合劑。其它適宜的丙烯酸類(lèi)粘合劑是以商標(biāo)Gelva-Multipolymer Solution(GMS)737或788(Monsanto；St.Louis，Mo.)銷(xiāo)售的粘合劑。
已知能促進(jìn)藥物透過(guò)皮膚送遞的物質(zhì)，稱(chēng)為皮膚滲透增強(qiáng)劑、促進(jìn)劑、助劑和吸收促進(jìn)劑，在此統(tǒng)稱(chēng)為“促進(jìn)劑”。這類(lèi)物質(zhì)包括具有不同作用機(jī)制的物質(zhì)，其中包括能改善在多種聚合物內(nèi)部的藥物的溶解性和擴(kuò)散性的物質(zhì)，以及改善經(jīng)皮吸收的物質(zhì)，例如通過(guò)改變角質(zhì)層保持水分的能力、軟化皮膚、改善皮膚的滲透性、用作滲透助劑或毛囊開(kāi)放劑或改變皮膚(包括邊界層)的狀態(tài)。某些這種物質(zhì)具有一種以上的作用機(jī)理，但是本質(zhì)上用來(lái)增強(qiáng)藥物的送遞。
促進(jìn)劑的一些實(shí)例是多元醇例如雙丙甘醇、丙二醇和聚乙二醇，其能提高藥物溶解性；油類(lèi)例如橄欖油、角鯊烯和羊毛脂；脂肪族醚例如鯨蠟基醚和油基醚；脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯，其提高藥物擴(kuò)散性；脲和脲衍生物，例如尿囊素，其影響角蛋白保持水分的能力；極性溶劑例如dimethyldecylphosphoxide、甲基辛基亞砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲亞砜、癸基甲基亞砜和二甲基甲酰胺，其影響角蛋白滲透性；軟化角蛋白的水楊酸；穿透助劑氨基酸；毛囊開(kāi)放劑煙酸芐酯；和較高分子量的脂族表面活性劑，例如能改變皮膚和所施用藥物的表面狀態(tài)的硫酸月桂酯鹽類(lèi)(lauryl sulfate salts)。其它物質(zhì)包括油酸和亞油酸、抗壞血酸、泛醇、丁化羥基甲苯、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚亞油酸酯、油酸丙酯和棕櫚酸異丙酯。
“膠態(tài)二氧化硅”是指分散于水中的微細(xì)顆粒狀二氧化硅。膠態(tài)二氧化硅的粒徑范圍通常在約1-100nm。
現(xiàn)在將參考示例性實(shí)施方案并在此使用特定的措辭進(jìn)行描述。然而可以理解的是，并不旨在用所述描述對(duì)本發(fā)明范圍進(jìn)行限制。對(duì)于了解本發(fā)明內(nèi)容的相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員而言，可以想到對(duì)在此描述的發(fā)明特征所進(jìn)行的變化和進(jìn)一步修飾，以及對(duì)在此描述的本發(fā)明原理的其它應(yīng)用，這些均認(rèn)為落在本發(fā)明范疇之內(nèi)。
下面將對(duì)本發(fā)明作更為詳細(xì)的描述。
本發(fā)明提供了適于用作經(jīng)皮給藥系統(tǒng)基質(zhì)的壓敏粘合劑組合物。如上所述，該基質(zhì)層由兩層外粘合劑層所組成，粘合劑層中包含有效量的活性成分、丙烯酸酯粘合劑聚合物、分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮和分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮。在兩外層之間是中間促進(jìn)劑層，其中包含非離子型表面活性劑、萜烯和溶解助劑。
如圖1所示，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及一種經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，其包括背襯層(1)、含有活性成分的粘合劑基質(zhì)層(2)和用前可揭下的釋放襯(3)?；|(zhì)層(2)的組成包括1-25wt.％活性成分；40-95wt.％丙烯酸酯粘合劑；1-7wt.％分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；1-13wt.％分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮，0.1-25wt.％非離子型表面活性劑，0.1-10wt.％萜烯，和0.1-10wt.％溶解助劑。
下面將對(duì)本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的每一組分作更詳細(xì)的描述。
本發(fā)明含有活性成分的基質(zhì)層包括丙烯酸酯粘合劑作為主要組分、高分子量和低分子量聚乙烯吡咯烷酮的混合物和膠態(tài)二氧化硅。本發(fā)明含有活性成分的基質(zhì)層能吸收皮膚上的汗液，并在吸收水分(例如汗液)后長(zhǎng)時(shí)間保持其粘合性，從皮膚上揭去時(shí)沒(méi)有疼痛感并不會(huì)殘留在皮膚上。
優(yōu)選地，本發(fā)明粘合劑聚合物是丙烯酸酯和乙烯基丙烯酸酯的共聚物，或者是具有羧基(-COOH)和羥基(-OH)官能團(tuán)的丙烯酸酯聚合物，其粘合性要優(yōu)于橡膠狀聚合物或水溶性丙烯酸類(lèi)聚合物。另外，本發(fā)明所用的粘合劑聚合物在有機(jī)溶劑中具有較高溶解度，這可增加基質(zhì)內(nèi)所含活性成分的濃度。因此，該基質(zhì)層很薄并含有高濃度的活性成分，這提高了經(jīng)皮吸收效率，并且敷于皮膚上后可長(zhǎng)久地保持較好的粘附。此外，由于包含活性成分的粘合劑層較薄，因此短時(shí)間內(nèi)即可完成對(duì)粘合劑層的干燥處理，這樣就顯著地降低了制造時(shí)間和成本。至于粘合成分，可選用壓敏粘合劑例如丙烯酸類(lèi)聚合物。基質(zhì)層中丙烯酸類(lèi)聚合物的含量?jī)?yōu)選占基質(zhì)層總重的40-95wt.％。如果粘合成分的用量高于95wt.％，則基質(zhì)不能包含足量的活性成分、吸收促進(jìn)劑和溶解助劑。如果粘合成分的用量不足40wt.％，則基質(zhì)層不能提供適當(dāng)?shù)谋砥ふ掣健?br> 本發(fā)明尤其適用于經(jīng)皮送遞雙氯芬酸二乙銨鹽。基質(zhì)中活性成分的含量?jī)?yōu)選占基質(zhì)層總重的1-25wt.％。如果活性成分的量不到1wt.％，則藥物的經(jīng)皮吸收因藥物濃度較低而顯著地降低。另一方面，如果其量高于25wt.％，則貼劑中的活性成分可能從基質(zhì)層析出。
在本發(fā)明中，粘合劑層中含有水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮以在吸水后保持粘合性。通過(guò)控制丙烯酸酯粘合劑層的強(qiáng)度和從皮膚吸收汗液的量和速率，可獲得最理想的粘合性。因此，即使在出汗的情況下，本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的粘合劑層仍能長(zhǎng)期保持其粘附，并且不會(huì)在皮膚上殘留。
由于聚乙烯吡咯烷酮可降低皮膚刺激性，它們長(zhǎng)期以來(lái)被用于洗發(fā)液例如洗發(fā)香波和摩絲、化妝品和沐浴用品。還已公開(kāi)了應(yīng)用聚乙烯吡咯烷酮與聚乙烯聚合物的混合物可減輕皮膚刺激性。由于聚乙烯吡咯烷酮易溶于水中，與其它水溶性聚合物例如親水膠體相比，它們單位重量的吸水量較大，因此保持了優(yōu)異的吸水性。
此外，本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的粘合劑層中采用了高分子量和低分子量的聚乙烯吡咯烷酮的混合物，以保持其與濕潤(rùn)皮膚的粘附。即使在吸濕后，本發(fā)明粘合劑層也能保持其與皮膚的粘合特性。與高分子量聚乙烯吡咯烷酮相比，低分子量聚乙烯吡咯烷酮吸濕更快。然而，通過(guò)在聚乙烯吡咯烷酮的長(zhǎng)側(cè)鏈與丙烯酸酯粘合性聚合物之間均勻纏結(jié)，高分子量聚乙烯吡咯烷酮能增強(qiáng)粘合強(qiáng)度。這些纏結(jié)的聚乙烯吡咯烷酮在保持粘合強(qiáng)度方面是有利的，即使吸濕后也是如此。
在本發(fā)明中，聚乙烯吡咯烷酮的用量根據(jù)粘合劑層所需的物理性能而變化。然而，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮的用量占基質(zhì)總重5-20wt.％，這可提供優(yōu)良的粘合強(qiáng)度和初粘合性。如果聚乙烯吡咯烷酮的用量不到5wt.％，則不足以提供預(yù)期效果。另一方面，如果用量大于20wt.％，則粘合劑的初粘合性可能顯著降低。
聚乙烯吡咯烷酮對(duì)粘合性能的影響可以通過(guò)所用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量來(lái)控制，優(yōu)選采用2,000-50,000低分子量的聚乙烯吡咯烷酮與1,000,000-5,000,000高分子量的聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
高分子量聚乙烯吡咯烷酮的實(shí)例包括分子量為1,000,000-5,000,000的市售Povidones 90F(BASF公司)。當(dāng)與丙烯酸酯粘合劑一起使用時(shí)，高分子量聚乙烯吡咯烷酮可增強(qiáng)粘合強(qiáng)度，并減少活性成分的移動(dòng)。優(yōu)選地，本發(fā)明經(jīng)皮給藥基質(zhì)中高分子量聚乙烯吡咯烷酮的含量占基質(zhì)總重的1-10wt.％，更優(yōu)選1-7wt.％。如果用量低于1wt.％，則不足以提供預(yù)期效果。如果用量高于10wt.％，則粘合性可能顯著降低。
低分子量聚乙烯吡咯烷酮的實(shí)例包括市售的Povidones 12PF和Povidones 25K。當(dāng)與丙烯酸酯粘合劑一起施用時(shí)，Povidones 12PF和Povidones 25K對(duì)增強(qiáng)粘合劑層之間的粘合強(qiáng)度幾乎沒(méi)有影響，但是與Povidone 90F相比，其粘合性的降低較小。優(yōu)選低分子量聚乙烯吡咯烷酮占基質(zhì)組合物總重的5-15wt.％，更優(yōu)選6-13wt.％。如果用量大于預(yù)期量例如15wt.％，則會(huì)吸收太多的水分，由此降低粘合強(qiáng)度并且從皮膚上揭離時(shí)會(huì)引起疼痛。然而，如果用量低于預(yù)期量例如5wt.％，則不足以提供預(yù)期效果。
為了在從皮膚上揭下粘合劑時(shí)減少疼痛，本發(fā)明還采用了膠態(tài)二氧化硅。為了大大地增強(qiáng)本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的粘合性，本發(fā)明在丙烯酸酯粘合劑中使用了聚乙烯吡咯烷酮，但是它可在從皮膚上揭下貼劑時(shí)引起疼痛。因此，采用膠態(tài)二氧化硅在一定程度降低粘合性，從而減少?gòu)钠つw揭下時(shí)的疼痛，但其可提高粘合劑與吸收促進(jìn)劑層之間的粘合強(qiáng)度。在本發(fā)明中，可適當(dāng)?shù)匕冀M合物總重0.5-5wt.％更優(yōu)選1.5-4wt.％量的膠態(tài)二氧化硅。如果其用量低于0.5wt.％，則很難獲得預(yù)期效果。另一方面，如果用量高于5wt.％，則初粘合性會(huì)顯著降低，并且所述組合物的制造效率變低。
前面的段落描述了基質(zhì)的粘合劑聚合物部分，其一般分成兩層，例如將層壓至經(jīng)皮系統(tǒng)的背襯膜的第一層，和將層壓至可揭下的釋放襯的第二層。
另外，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)還包括夾在聚合物層之間的促進(jìn)劑層，其中包含非離子型表面活性劑、萜烯和溶解助劑作為吸收促進(jìn)劑。吸收促進(jìn)劑可增加活性成分吸收到皮膚中，其方式與劑量成正比，直至特定濃度。然而，高于這種濃度的吸收促進(jìn)劑則傾向于刺激皮膚，而不是促進(jìn)吸收。
優(yōu)選地，適于本發(fā)明的萜烯選自薄荷醇、D-苧烯、香葉醇、橙花叔醇及其混合物。本發(fā)明中萜烯的用量?jī)?yōu)選占基質(zhì)層總重的0.1-10wt.％。非離子型表面活性劑的實(shí)例包括甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、失水山梨糖醇單油酸酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯及其混合物。非離子型表面活性劑的用量?jī)?yōu)選占基質(zhì)層總重的0.1-25wt.％。此外，可向其中加入溶解助劑以增加活性成分在基質(zhì)層中的溶解度。適當(dāng)?shù)娜芙庵鷦┛蛇x自甘油三乙酸酯、異丙醇、丙二醇、二甲基乙酰胺、碳酸異丙烯酯、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、苯扎氯銨(benzammonium chloride)及其混合物，其加入量為基質(zhì)層總重的0.1-10wt.％。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了非離子型表面活性劑、萜烯與溶解助劑的組合，其顯示出優(yōu)異的經(jīng)皮穿透作用。實(shí)例包括以下組合薄荷醇/單月桂酸甘油酯/丙二醇；薄荷醇/甘油單月桂酸酯/丙二醇；薄荷醇/失水山梨糖醇單油酸酯/甘油三乙酸酯和異丙醇；薄荷醇/失水山梨糖醇單油酸酯/丙二醇；和薄荷醇/單月桂酸甘油酯/甘油三乙酸酯。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是含藥的粘合劑基質(zhì)貼劑，其中包括1-20wt.％活性成分，65-90wt.％丙烯酸酯粘合劑，0.1-5wt.％薄荷醇，10-20wt.％失水山梨糖醇單油酸酯，2-20wt.％聚乙烯吡咯烷酮，0.5-5wt.％膠態(tài)二氧化硅，和0.1-5wt.％甘油三乙酸酯或丙二醇作為溶解助劑。所述經(jīng)皮給藥系統(tǒng)表現(xiàn)出了優(yōu)良的經(jīng)皮穿透作用和粘附。
在本發(fā)明的裝置方面，壓敏粘合劑組合物可用作任何經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(例如貯庫(kù)裝置)的粘合劑部分，或者其可構(gòu)成含藥的粘合劑基質(zhì)貼劑。當(dāng)然，本發(fā)明原理仍可應(yīng)用于皮膚用組合物不是壓敏粘合劑并構(gòu)成藥物貯庫(kù)的實(shí)施方案。
本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)包括背襯膜(1)、含有活性成分的基質(zhì)層(2)和用前可揭下的釋放襯(3)。
圖1顯示本發(fā)明的含藥粘合劑基質(zhì)貼劑實(shí)施方案的圖示說(shuō)明。本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)包括具有確定幾何形狀的含藥粘合劑基質(zhì)(2)，處于含藥粘合劑基質(zhì)(2)一面的用前可揭下的保護(hù)性釋放襯(3)，和處于另一面的背襯膜(1)。除去釋放襯(3)后，可露出壓敏性多種聚合物粘合劑基質(zhì)，它既可用作藥物載體基質(zhì)也可用作向患者敷用系統(tǒng)的手段?；|(zhì)層(2)包括含有活性成分和不揮發(fā)組分并被層壓成兩層(2a′，2a″)的粘合劑層。在兩層粘合劑層(2a′，2a″)之間是吸收促進(jìn)劑層(2b)，其包含摻入其中的促進(jìn)劑組分非離子型表面活性劑、萜烯和溶解助劑。
可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何方法，生產(chǎn)本發(fā)明的裝置或獨(dú)立劑量單位。制得皮膚用組合物后，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何方法將其與背襯層相接觸。這種技術(shù)包括輥壓機(jī)涂布、熱熔涂層、浸液涂布等。當(dāng)然，背襯材料是本領(lǐng)域熟知的，可包括聚乙烯塑料膜、醋酸乙烯酯樹(shù)脂、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯等，金屬箔、無(wú)紡織物、織品和市售的層壓品。通常，背襯材料的厚度為2-1000μm，皮膚用組合物在背襯材料上的分布厚度約為12-250μm。優(yōu)選地，本發(fā)明背襯膜(1)是無(wú)紡織物或包含選自聚氨酯、聚酯、聚乙烯和人造纖維的適于彎曲身體部分的聚合物底材的薄膜。另外，與背襯膜相鄰的粘合劑層可僅由粘合劑制成。
此外，本發(fā)明采用丙烯酸酯粘合劑代替了水溶性聚合物，是為了溶解高濃度的活性成分，由此使基質(zhì)層(2)中摻入的粘合劑層相對(duì)較薄，其厚度小于30μm。至于釋放襯(3)，可采用生產(chǎn)貼劑中常用的藥物不透性一次性薄膜。適當(dāng)?shù)尼尫乓r在本領(lǐng)域中也是已知的，包括名為Bio-Release.RTM.liner和Syl-off RTM.7610 liner(Dow Corning公司)的市售產(chǎn)品。
根據(jù)需要，可將本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)制成任何形狀或尺寸。舉例來(lái)說(shuō)，單一劑量單位的表面積可為1-200cm2。
在本發(fā)明方法方面，將粘合劑聚合物與高分子量PVP、低分子量PVP以及藥物和其他成分相混合(不是發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或交聯(lián))，得到包含藥物的壓敏粘合劑組合物。當(dāng)然，術(shù)語(yǔ)“混合”包括選擇適當(dāng)?shù)木酆衔锝M分及其比例，以達(dá)到預(yù)期效果。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，如下制備了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)將高分子量和低分子量PVP的混合物、聚丙烯酸酯粘合劑、藥物、助溶劑和粘結(jié)劑混合，如有需要，在適當(dāng)?shù)膿]發(fā)性溶劑中進(jìn)行混合，然后使所得化合物成型，并蒸發(fā)除去溶劑而形成薄膜。適宜的揮發(fā)性溶劑包括但不限于醇例如異丙醇和乙醇；芳族化合物例如二甲苯和甲苯；脂族化合物例如己烷、環(huán)己烷和庚烷；和鏈烷酸酯例如乙酸乙酯和醋酸丁酯。
步驟順序、成分用量、攪拌或混合的數(shù)量以及時(shí)間作為工藝參數(shù)可能具有重要性，其取決于制劑中所用的具體聚合物、藥物、助溶劑和促進(jìn)劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)這些因素加以調(diào)整，目標(biāo)為提供均一的產(chǎn)品。據(jù)信可采用多種其它方法(包括改變某些步驟順序)，并可獲得所需的結(jié)果。除了具有不同的形狀之外，制成的劑量單位還可具有不同尺寸。表面積可以為1-200cm2，優(yōu)選的尺寸是5、10、15、20、30和60cm2。
以下實(shí)施例更為詳細(xì)地解釋了本發(fā)明。以下實(shí)施例將使得本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚如何實(shí)施本發(fā)明。應(yīng)理解的是，盡管本發(fā)明結(jié)合其優(yōu)選的特定實(shí)施方案進(jìn)行了描述，以下內(nèi)容旨在說(shuō)明而非限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其它方面對(duì)于本發(fā)明所涉及領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例1-17和比較實(shí)施例1按照以下方法制備經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，基質(zhì)層(2)的組成如表1-3所示。
將雙氯芬酸二乙銨鹽、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 90F、Povidone25K)、膠態(tài)二氧化硅(Aerosil 380、200，Degussa公司)加到50ml樣品瓶中。加入非離子型表面活性劑和乙醇后，于40℃攪拌，直至藥物組合物完全溶解。將混合物溶液冷卻至室溫，加入丙烯酸酯粘合劑(National Starch & Chemical公司，DurotakTM，87-2852，87-2196，87-4098)。攪拌所得溶液，混合樣品瓶中的所有組分，并靜置20分鐘以除去氣泡。然后，用實(shí)驗(yàn)室涂布機(jī)和干燥器(Mathis公司，瑞士)，將混合物澆注到背襯膜(1)和釋放襯膜(3)上，形成粘合劑層(2a′)和(2a″)，并于80-120℃干燥10分鐘。
將前述混合物層壓在背襯膜(1)(3M無(wú)紡聚氨酯9905，3M無(wú)紡聚酯1538，3M人造絲無(wú)紡1533，3M人造絲醋酸酯1588，DongsungChemical公司的MSP501)上，形成如圖1中所示的背襯膜(1)和含有藥物組合物的粘合劑層(2a′)。
按照前述形成粘合劑層(2a′)所用的相同方法，在釋放襯膜(3)(3MScotchpak1022，3M紙制釋放襯1361，9743)上面形成粘合劑層(2a″)。通過(guò)噴嘴直接分散或涂布適量溶液(通過(guò)混合萜烯的溶液和溶解助劑制得)并將其置于干燥的粘合劑層(2a″)上，即形成揮發(fā)性吸收促進(jìn)劑層(2b)。通過(guò)涂敷分散法，有可能將適量萜烯和溶解助劑浸滲到粘合劑組分中。
將層(2a′)和(2a″)層壓到一起，使促進(jìn)劑層(2b)夾在二者之間，即制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。于38℃和90％相對(duì)濕度下，對(duì)如前所述制成的各經(jīng)皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行了濕氣吸收試驗(yàn)采用ASTM D-1653方法測(cè)定了濕氣滲透率(MVTR)；采用ASTM D-2979(PolykenTM探針粘著測(cè)試器)測(cè)定粘合性；將12.5×25.4mm粘合劑層敷于不銹鋼上，從粘合劑層懸吊1kg質(zhì)量，測(cè)量直到粘合劑層不能粘附的時(shí)間，從而測(cè)定了其粘合強(qiáng)度；將12.5×25.4mm粘合劑層敷于不銹鋼上，測(cè)量以250mm/min的速率剝離該粘合劑層所用的力量從而測(cè)得從皮膚上分離的容易程度；通過(guò)測(cè)量從皮膚上揭下時(shí)的疼痛和皮膚上殘留的粘合劑，測(cè)定了其效能。結(jié)果見(jiàn)表1-3
表1
如表1所示，在實(shí)施例1-5和比較實(shí)施例1中，吸濕性、濕氣滲透率和粘合強(qiáng)度(保留時(shí)間)與聚乙烯吡咯烷酮的用量(0-16wt.％)成比例。
如表1和圖2所示，值得注意的是，聚乙烯吡咯烷酮通過(guò)在短時(shí)間內(nèi)吸收水分而提供與濕皮膚的優(yōu)異粘附，但是當(dāng)聚乙烯吡咯烷酮的用量大于25wt.％時(shí)，初粘合性明顯降低。揭開(kāi)180°的剝離力和從皮膚剝離時(shí)的疼痛嚴(yán)重。這是由于聚乙烯吡咯烷酮吸濕后粘附力增強(qiáng)。含有高于預(yù)期用量聚乙烯吡咯烷酮的實(shí)施例顯示，初粘合性與吸濕后的粘合性之間粘合強(qiáng)度有較大的變化。
表2
表2代表取決于高分子量聚乙烯吡咯烷酮/低分子量聚乙烯吡咯烷酮之比的性能。實(shí)施例6-11含有13wt.％聚乙烯吡咯烷酮，保留時(shí)間和粘合劑殘留隨著Povidone 90F(分子量為1,000,000)的增加而顯著地減少，而粘合強(qiáng)度與Povidone 90F的用量成比例。吸濕性和濕氣滲透率類(lèi)似，但是揭開(kāi)180°的剝離力和疼痛卻增加，這是由于聚乙烯吡咯烷酮吸濕后粘合強(qiáng)度增加所致。
表3
除了表2和表3的組成之外另外加入膠態(tài)二氧化硅后，對(duì)性能作了比較。在圖4中，在實(shí)施例10的組成中粘合強(qiáng)度隨著吸濕而迅速提高。當(dāng)經(jīng)皮給藥組合物中含有膠態(tài)二氧化硅時(shí)，可防止粘合強(qiáng)度隨著吸濕而迅速增加，并且從皮膚上揭離時(shí)注意到疼痛減輕。當(dāng)膠態(tài)二氧化硅用量超過(guò)5wt.％時(shí)，粘合強(qiáng)度顯著降低，并且在生產(chǎn)過(guò)程中遇到問(wèn)題。因此，優(yōu)選其用量不超過(guò)5wt.％。
如上所述，通過(guò)在丙烯酸類(lèi)粘合劑中混合水溶性聚乙烯吡咯烷酮化合物(具有優(yōu)化的高分子量PVP/低分子量PVP比例)，本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可較好地吸收汗液，并在吸濕后保持對(duì)皮膚的粘合強(qiáng)度。此外，添加膠態(tài)二氧化硅可使本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)從皮膚上揭下時(shí)的疼痛減輕。另外，如前述方法中公開(kāi)的按一定混合比例的吸收促進(jìn)劑和溶解助劑，可提供增強(qiáng)的活性成分經(jīng)皮穿透作用。因此，本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有若干優(yōu)點(diǎn)。例如，增加了活性成分的經(jīng)皮穿透，提高了在彎曲身體部分的耐久性和粘附力，可較好地吸收汗液液并保持粘合強(qiáng)度，減少了從皮膚上揭下時(shí)的疼痛，并且在皮膚上不殘留粘合劑。
權(quán)利要求
1.適于在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中使用的組合物，包括有效量的活性劑；丙烯酸酯粘合劑；分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮；非離子型表面活性劑；萜烯和溶解助劑。
2.適于在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中使用的組合物，包括有效量的活性劑；丙烯酸酯粘合劑；分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮；非離子型表面活性劑；萜烯；溶解助劑和膠態(tài)二氧化硅。
3.適于在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中使用的組合物，包括1-25wt.％活性劑；10-95wt.％丙烯酸酯粘合劑；1-7wt.％分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；1-13wt.％分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮；0.1-25wt.％非離子型表面活性劑；0.1-10wt.％萜烯；和0.1-10wt.％溶解助劑。
4.適于在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中使用的組合物，包括1-25wt.％活性劑；10-95wt.％丙烯酸酯粘合劑；1-7wt.％分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；1-13wt.％分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮；0.1-25wt.％非離子型表面活性劑；0.1-10wt.％萜烯；0.1-10wt.％溶解助劑和0.5-5wt.％膠態(tài)二氧化硅。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的組合物，其中所述活性成分是雙氯芬酸二乙銨。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的組合物，其中所述丙烯酸類(lèi)粘合劑是丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯與醋酸乙烯酯的共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的組合物，其中所述非離子型表面活性劑選自甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、失水山梨糖醇單油酸酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯，及其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的組合物，其中所述萜烯選自薄荷醇、D-苧烯、香葉醇、橙花叔醇及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的組合物，其中所述溶解助劑是甘油三乙酸酯、異丙醇、丙二醇、二甲基乙酰胺、碳酸異丙烯酯、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、苯扎氯銨及其混合物。
10.經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，包括權(quán)利要求1-4之一的組合物，疊置于所述組合物的一個(gè)表面上的背襯材料，該背襯材料對(duì)藥物基本上是不透性的，和疊置于組合物相對(duì)于背襯材料的表面上的可剝離釋放襯。
11.一種經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，包括(1)背襯層；(2)包含權(quán)利要求1-4之一的組合物的基質(zhì)層，基質(zhì)層被層壓成兩個(gè)粘合劑層，其間夾有包含揮發(fā)性組分作為吸收促進(jìn)劑的吸收促進(jìn)劑層；和(3)用前可揭下的的釋放襯。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異吸水性的基于粘合劑的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，包括背襯膜、含有活性成分的粘合劑基質(zhì)，以及用前可揭下的釋放襯。本發(fā)明的基質(zhì)層是多層夾心結(jié)構(gòu)，包括分別與背襯膜和釋放襯粘合的含藥外粘合劑層，其間夾有吸收促進(jìn)劑層。粘合劑層包含(a)丙烯酸酯粘合劑，(b)高分子量和低分子量聚乙烯吡咯烷酮的混合物，和(c)膠態(tài)二氧化硅。
文檔編號(hào)A61K47/16GK1705472SQ01818227
公開(kāi)日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2001年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月6日
發(fā)明者宋鎮(zhèn)惪, 金東元 申請(qǐng)人:株式會(huì)社三養(yǎng)社