專利名稱：抗帕金森氏病藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有促甲狀腺激素釋放激素(促甲狀腺激素釋放激素，后文中將其簡稱為“TRH”)或其衍生物的治療或預防帕金森氏病的可口服給藥的組合物，特別是與L-DOPA聯(lián)用顯示協(xié)同作用的治療或預防帕金森氏病的組合物。
背景技術：
帕金森氏病為一種神經(jīng)變性性疾病，其主要癥狀是基底神經(jīng)節(jié)多巴胺耗竭繼而黑質(zhì)紋狀體投射衰退所致的錐體外系功能障礙。由于多巴胺替代明顯具有潛在治療價值，聯(lián)合應用L-DOPA(左旋多巴，一種多巴胺前體)和多巴胺能藥物是治療帕金森氏病的主要策略。投放市場或開發(fā)中的帕金森氏病治療藥包括L-DOPA、多巴胺激動劑、多巴胺釋放促進劑(金剛烷胺)、抗膽堿能藥物、L-DOPA代謝抑制劑(MAO-B，COMT抑制劑)和去甲腎上腺素前體。使用這些藥物的優(yōu)先次序是(金剛烷胺和抗膽堿能藥物)，多巴胺激動劑和(L-DOPA，或L-DOPA+MAO-B、COMT抑制劑)。L-DOPA是最常用的藥物，但是其長期應用導致藥效減低如“減弱(wearing-off)”和“開-關(on-off)”以及引發(fā)運動障礙。因此，L-DOPA的劑量應當通過聯(lián)合應用其它藥物而盡可能降低。此外，由于L-DOPA為口服藥物，考慮到患者的“QOL(生活質(zhì)量)”，聯(lián)合服用的藥物最好屬于相同類型。
被稱為TRH(促甲狀腺素釋放激素)的L-焦谷氨酰(pyroglutamyl)-L-組氨酰(histidyl)-L-脯氨酰胺(prolinamide)(p-Glu-His-Pro-NH2)是發(fā)現(xiàn)于下丘腦的激素并由3個氨基酸殘基組成。此激素被認為通過TRH受體起作用。已知TRH不僅促進TSH(甲狀腺刺激激素)和催乳素分泌，還具有對大腦神經(jīng)的激活作用(刺激運動功能等)、對交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用(升高血壓、刺激呼吸等)、對脊髓功能的影響(刺激脊髓運動神經(jīng)元等)、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用(抗抑郁活性等)以及外周性作用(抑制胃酸分泌、刺激胰高血糖素分泌等)。由于具有如此多樣的活性，TRH的臨床應用已被研究，并且作為靜脈注射劑用于治療脊髓小腦變性以達到改善運動障礙和并發(fā)腦功能紊亂的認知障礙(Sofue，kanazawa，Ogawa，“Neuropeptide”91，Medical-review)。
對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有更好的促進活性的TRH衍生物的結構一般與TRH或它們的衍生物一樣由3個氨基酸殘基組成。這些衍生物的分子量多數(shù)約為370至430。例如，它們描述于下列文獻中J.Med.Chem，33，2130-2137(1990)及日本專利公開(Kokai)86/33197號(如Taltirelin；AT-0910)；Biomedical Research 14(5)317-328(1993)及ZA7505956(montirelin；CG3703)；Arzneim.-Forsch/Drug Res.39，297-303(1989)及日本專利公開(Kokai)81/8354(posatirelin；RGH2202)號；Eur.J.Pharmacol.276，177-182(1995)及日本專利公開(Kokai)91/236397號(如JTP-2942)；日本專利公開(Kokoku)90/36574號(如1-甲基-L-4，5-二氫乳清酰(orotyl)-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)；日本專利公開(Kokai)77/116465號(如2，3，4，5-四氫-2-氧代-L-5-呋喃羰基-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)；日本專利公開(Kokoku)91/236397號(如(1S，2R)-2-甲基-4-氧代環(huán)戊基羰基-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)；日本專利公開(Kokoku)84/36612號(如乳清酰-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)；Eur.J.Pharmacol.，271，357(1994)(如TRH-SR)；日本專利公開(Kokai)77/3080號；Eur.J.Pharmacol.，277，63-69(1 995)及日本專利公開(Kokai)85/27982號(如azetirelin；YM14673)；日本專利公開(Kokai)85/23326號(如DN1417)；日本專利公開(Kokai)87/234029號；日本專利公開(Kokai)81/8354號；WO96/11209；WO98/08867等。本發(fā)明之實施例中的示例化合物描述于WO98/08867。
“Journal of the Neurological Science(神經(jīng)科學雜志)159(1998)135-139”中描述了在日本腦炎病毒(JEV)誘導的腦炎后震顫麻痹綜合征小鼠中腹腔內(nèi)注射TRH-SH(TRH的緩釋微球，Tekeda Industries，Ltd.)與未處理組相比升高紋狀體多巴胺水平。然而，該論文描述的腦炎后震顫麻痹綜合征的基本機理與帕金森氏病不同。此外該文描述了TRH-SH可以用作L-DOPA的輔助藥物，卻沒有提及升高L-DOPA活性或在聯(lián)合用藥中的協(xié)同作用。此外，TRH-SH基本上是一種注射用的藥物而該文中沒有提及口服給藥的可能性。
發(fā)明公開本發(fā)明提供可以口服給藥的治療或預防帕金森氏病的組合物。
本發(fā)明之發(fā)明人驗證了腦室內(nèi)注射單胺能毒素，6-OHDA或MPTP的小鼠自主運動能力，或單胺耗竭藥物利血平預處理小鼠的僵直反應并且發(fā)現(xiàn)TRH或TRH衍生物可以作為治療或預防帕金森氏病的可口服給藥的組合物，尤其是它們在與L-DOPA聯(lián)合使用時呈現(xiàn)出顯著作用。
本發(fā)明之發(fā)明人如下實現(xiàn)本發(fā)明。
本發(fā)明涉及I)一種預防或治療帕金森氏病的藥用組合物，它含有TRH或TRH衍生物作為活性成分。
更詳細地，本發(fā)明涉及下列II)至XXVIII)。
II)一種增強L-DOPA活性的藥用組合物，它含有TRH或TRH衍生物作為活性成分。
III)如II)所述的增強L-DOPA活性的藥用組合物，它用于預防或治療帕金森氏病。
IV)如I)至III)之任何一項中所述的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(I)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中A0是噻唑基、咪唑基或烷基，X是鍵、氧原子或硫原子，m是0至4的整數(shù)，Y是任選取代的烷基、任選取代的羧基、氰基或下式所代表的取代基 其中R1和R2獨立為氫原子或任選取代的烷基，或R1和R2與其相鄰的氮原子一起可形成一個非芳族雜環(huán)，它可含有氧、氮或硫并且可以被取代，Z0是下式所代表的取代基 其中，R3是氫原子、任選取代的烷基、任選取代的羧基或任選取代的?；?，R4和R5分別獨立為氫原子或任選取代的烷基，且W是-(CH2)n-其中n是0、1、2或3，氧原子，硫原子，或任選取代的亞氨基，或下式所代表的取代基 其中R6是氫原子或低級烷基，虛線(...)代表存在或不存在的鍵或下式所代表的取代基 其中R7是氫原子或低級烷基或下式所代表的取代基 或下式所代表的取代基 其中R8是氫原子或低級烷基，條件是噻唑環(huán)中的氮原子可以是與任選取代的烷基或鏈烯基形成的季氮原子。
V)如I)至III)之任何一項中所述的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(II)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中，X、Y、Z0、m如上所定義，A是4-噻唑基或5-噻唑基，條件是噻唑環(huán)中的氮原子可以是與任選取代的烷基或鏈烯基形成的季氮原子。
VI)如I)至III)之任何一項中所述的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(III)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中，A、X、Y、m如上所定義，Z是下式所代表的取代基 其中R3是氫原子、任選取代的烷基、任選取代的羧基或任選取代的?；琑4和R5分別獨立是氫原子或任選取代的烷基，且W是-(CH2)n-其中n是0、1、2或3、氧原子、硫原子或任選取代的亞氨基，或下式所代表的取代基 條件是噻唑環(huán)中的氮原子可以是與任選取代的烷基或鏈烯基形成的季氮原子。
VII)I)如至III)之任何一項中所述的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(IV)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中X、Y、Z、m如上所定義，條件是噻唑環(huán)中的氮原子可以是與任選取代的烷基或鏈烯基形成的季氮原子。
VIII)如I)至III))之任何一項中所述的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(V)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中X、Y、Z、m如上所定義，條件是噻唑環(huán)中的氮原子可以是與任選取代的烷基或鏈烯基形成的季氮原子。
IX)如I)至III)之任何一項中所述的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(VI)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中W、X、Y、m、R3、R4、R5如上所定義，X)如I)至III)之任何一項中所述的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(VII)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中Y如上所定義，XI)如I)至III)之任何一項中所述的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(VIII)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中Y如上所定義，XII)如I)至III)之任何一項中所述的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(IX)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 XIII)如IV)至IX)之任何一項中所述的藥用組合物，它含有作為活性成分的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中m是1或2，條件是當m是1時X不是鍵。
XIV)如IV)至IX)之任何一項中所述的藥用組合物，它含有作為活性成分的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中X是硫原子，m是1，且Y是任選取代的烷基、任選取代的羧基或任選取代的氨基甲?；?。
XV)如IV)至IX)之任何一項中所述的藥用組合物，它含有作為活性成分的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中X是鍵，m是2或3，且Y是任選取代的烷基、任選取代的羧基或任選取代的氨基甲?；?br> XVI)如I)至XV)之任何一項中所述的藥用組合物，它為口服藥物。
XVII)如I)至XVI)之任何一項中所述的藥用組合物，它與L-DOPA聯(lián)合使用時顯示出協(xié)同作用。
XVIII)如XVII)中所述的藥用組合物，它與無效量的L-DOPA聯(lián)合使用時顯示出協(xié)同作用。
XIX)一種治療哺乳動物，包括人，以減輕帕金森氏病之病理作用的方法，它包括將藥學有效量的I)至XV)之任何一項所述的TRH或TRH衍生物給予所述哺乳動物。
XX)一種增強L-DOPA活性的方法，它包括將藥學有效量的I)至XV)之任何一項所述的TRH或TRH衍生物給予哺乳動物，包括人。
XXI)I)至XV)之任何一項的TRH或TRH衍生物在制備用于治療帕金森氏病的藥用組合物中的用途。
XXII)I)至XV)之任何一項的TRH或TRH衍生物在制備增強L-DOPA活性的藥用組合物中的用途。
XXIII)一種提高自主運動活力的藥用組合物，它含有TRH或TRH衍生物作為活性成分。
XXIV)一種改善運動功能障礙的藥用組合物，它含有TRH或TRH衍生物作為活性成分。
XXV)一種提高自主運動活力的方法，它包括將藥學有效量的I)至XV)之任何一項所述的TRH或TRH衍生物給予哺乳動物，包括人。
XXVI)一種改善運動功能障礙的方法，它包括將藥學有效量的I)至XV)之任何一項所述的TRH或TRH衍生物給予哺乳動物，包括人。
XXVII)I)至XV)之任何一項的TRH或TRH衍生物在制備用于提高自主運動活力的藥用組合物中的用途。
XXVIII)I)至XV)之任何一項的TRH或TRH衍生物在制備用于改善運動功能障礙的藥用組合物中的用途。
在本說明書中，術語“TRH”是指稱作促甲狀腺激素釋放激素的L-焦谷氨酰-L-組氨酰-L-脯氨酰胺(p-Glu-His-Pro-NH2)。
本文所用術語“TRH衍生物”包括由3個氨基酸殘基組成的具有TRH激素活性的化合物，以及TRH或其衍生物并且具有約370至430的分子量。例如，這些化合物它們描述于J.Med.Chem，33，2130-2137(1990)及日本專利公開(Kokai)86/33197號(如Taltirelin；TA-0910)；Biomedical Research 14(5)317-328(1993)及ZA7505956(montirelin；CG3703)；Arzneim-Forsch/Drug Res.39，297-303(1989)及日本專利公開(Kokai)81/8354號(posatirelin；RGH2202)；Eur.J.Pharmacol.276，177-182(1995)及日本專利公開(Kokai)91/236397號(如JTP-2942)；日本專利公開(Kokoku)90/36574號(如1-甲基-L-4，5-二氫乳清酰-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)；日本專利公開(Kokai)77/116465號(如2，3，4，5-四氫-2-氧代-L-5-呋喃羰基-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)；日本專利公開(Kokoku)91/236397號(如(1S，2R)-2-甲基-4-氧代環(huán)戊基羰基-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)；日本專利公開(Kokoku)84/36612號(如乳清酰-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)；Eur.J.Pharmacol.，271，357(1994)(如TRH-SR)；日本專利公開(Kokai)77/3080號；Eur.J.Pharmacol.，277，63-69(1995)及日本專利公開(Kokai)85/27982號(如azetirelin；YM14673)；日本專利公開(Kokai)85/23326號(如DN1417)；日本專利公開(Kokai)87/234029號；日本專利公開(Kokai)81/8354號；WO96/11209；WO98/08867等。具體地說，下列化合物為其具體實例。 本文所用術語“增強L-DOPA活性的組合物”包括通過聯(lián)合給藥增強單純給予L-DOPA的治療作用的藥物。與單純給予L-DOPA相比在聯(lián)合給藥中呈現(xiàn)出協(xié)同作用的藥物是特別優(yōu)選的。更優(yōu)選的是在與一定量的L-DOPA聯(lián)合給藥中呈現(xiàn)治療作用的藥物，而這種量的L-DOPA在單獨給予時不能呈現(xiàn)治療作用。例如，該組合物對采用L-DOPA治療疾病是有用的。即，該組合物是指在使用L-DOPA或將使用L-DOPA治療的疾病的聯(lián)合給藥中增強L-DOPA的活性的藥物。這些疾病包括帕金森氏病或帕金森氏綜合征。特別地，優(yōu)選帕金森氏病。
本文所用術語“提高自主運動活力的組合物”包括可以提高自主運動活力的藥物。
術語“改善運動功能障礙的組合物”用于本文時包括可以改善神經(jīng)毒素、病毒、腦血管病或某些其他因素所致的運動功能障礙的藥物。
各術語的涵義如下定義。在本說明書中，各術語以相同的涵義單獨使用或其它術語聯(lián)合使用。
本文所用術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用術語“烷基”包括C1-C6直鏈或支鏈烷基和C3-C6環(huán)烷基。優(yōu)選的示例為C1-C6直鏈或支鏈烷基。更加優(yōu)選示例為C1-C3直鏈或支鏈烷基。烷基的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
特別地，本文所用術語“低級烷基”包括C1-C3直鏈或支鏈烷基。低級烷基的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
本文所用術語“鏈烯基如包括C2-C8直鏈或支鏈烯基。優(yōu)選的示例為C3-C6直鏈或支鏈烯基。更加優(yōu)選的實例為C2-C5直鏈或支鏈烯基。鏈烯基的實例有正丙烯基、正丁烯基、正己烯基等。
本文所用術語“芳基”包括單環(huán)或稠環(huán)芳烴。優(yōu)選的實例為單環(huán)芳烴。芳基的實例有苯基、萘基等。
術語“雜芳基”包括5-6元芳族雜環(huán)基團，其環(huán)中含有一個或一個以上的選自氮、氧及硫原子的雜原子，可以與碳環(huán)或其它雜環(huán)稠合，并且可以在任何可能的位置上被取代。雜芳基的實例有吡咯基(如1-吡咯基)、吲哚基(如2-吲哚基)、咔唑基(如3-咔唑基)、咪唑基(如4-咪唑基)、吡唑基(如1-吡唑基)、苯并咪唑基(如2-苯并咪唑基)、吲唑基(如3-吲唑基)、中氮茚基(如6-中氮茚基)、吡啶基(如4-吡啶基)、喹啉基(如5-喹啉基)、異喹啉基(如3-異喹啉基)、吖啶基(如1-吖啶基)、菲啶基(如2-菲啶基)、噠嗪基(如3-噠嗪基等)、嘧啶基(如4-嘧啶基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、噌啉基(如3-噌啉基)、酞嗪基(如2-酞嗪基)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基)、異噁唑基(如3-異噁唑基)、苯并異噁唑基(如3-苯并異嗯唑基)、噁唑基(如2-噁唑基)、苯并噁唑基(如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(如4-苯并噁二唑基)、異噻唑基(如3-異噻唑基)、苯并異噻唑基(如2-苯并異噻唑基)、噻唑基(如2-噻唑基)、苯并噻唑基(如2-苯并噻唑基)、呋喃基(如3-呋喃基)、苯并呋喃基(如3-苯并呋喃基)、噻吩基(如2-噻吩基)、苯并噻吩基(如2-苯并噻吩基)、四唑基等。
本文所用術語“非芳族雜環(huán)基團”是指5-7元非芳族雜環(huán)基團，其環(huán)中含有一個或一個以上的選自一組包括氧、硫及氮原子的雜原子，并且可以在任何可能的位置上被取代。非芳族雜芳基的實例有嗎啉代、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-吡咯啉-3-基等。
本文所用術語“酰基”包括烷?；?其烷基部分為上文提及的“烷基”)以及芳?；?其芳基部分為上文提及的“芳基”)。?；膶嵗幸阴；?、苯甲?；?。
本文所用術語“烷氧基”包括其烷基部分為上文提及的“烷基”的烷氧基。烷氧基的實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用的對于R1和R2的術語“任選取代的烷基”，包括上文所述的“烷基”，它在任何可能的位置上被一個或一個以上的取代基任選取代，例如，羥基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、巰基、烷硫基(如甲硫基)、環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)、鹵原子(如氟、氯、溴和碘)、羧基、氨基甲?；?、C1-C20烷氧羰基(如甲氧羰基、異丙氧基羰基、十四烷氧羰基和十五烷氧羰基)、芳氧羰基(如苯氧基羰基)、硝基、氰基、SOpRA(p為1至3的整數(shù)，而RA是氫或烷基)、PO(OH)2或PO(O)OH(其任選被烷基取代)、取代或未取代的氨基(如甲氨基、二甲氨基和氨基甲酰氨基)、任選取代的芳基(如苯基和甲苯基)、任選取代的雜芳基、任選取代的非芳族雜環(huán)基團、芳氧基、酰氧基、酰氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、非芳族雜環(huán)羰基、肼基、羥氨基、烷氧氨基和甲?；Ｈ芜x取代的烷基的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、異丙氧羰基甲基、十四烷氧羰基甲基、十五烷氧羰基甲基等。作為優(yōu)選的取代基，C1-C20烷氧羰基和苯基是其實例。
本文所用的對于Y、R3、R4和R5的術語“任選取代的烷基”包括上文所述的“烷基”其在任何可能的位置上被一個或一個以上的取代基任選取代，例如羥基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、巰基、烷硫基(如甲硫基)、環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)、鹵原子(如氟、氯、溴和碘)、羧基、氨基甲?；?、烷氧羰基(如甲氧羰基和乙氧基羰基)、芳氧羰基(如苯氧羰基)、硝基、氰基、SOPRA(p為1至3的整數(shù)，而RA是氧或烷基)、PO(OH)2或PO(O)OH(其任選被烷基取代)、取代或未取代的氨基(如甲氨基、二甲氨基和氨基甲酰氨基)、任選取代的芳基(如苯基和甲苯基)、任選取代的雜芳基、任選取代的非芳族雜環(huán)基團、芳氧基、酰氧基、酰氧羰基、烷基羰基、非芳族雜環(huán)羰基、雜環(huán)亞胺基、肼基、羥氨基、烷氧基氨基和甲?；?。例如，其實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、羥甲基、叔丁基羰基氧基甲基、嗎啉代甲基、哌啶子基甲基、N-甲基-1-哌嗪基甲基、乙基羰基甲基、嗎啉代羰基甲基、乙酰氧基甲基等。作為優(yōu)選的取代基，苯基、羥基、烷基羰基氧基、嗎啉代、哌啶子基、N-烷基-取代的哌嗪基、烷基羰基、嗎啉代-羰基、酰氧基是其實例。
針對噻唑環(huán)中所含氮原子的本文所用術語“任選取代的烷基”包括C1-C3直鏈或支鏈烷基，它任選被苯基取代，后者任選被鹵原子或烷基取代。例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、芐基、4-甲基芐基是其實例。
本文所用術語“任選取代的芳基”、“任選取代的雜芳基”和“任選取代的非芳族雜環(huán)基團”分別包括上文所述的“芳基”、“雜芳基”和“非芳族雜環(huán)基團”，它們?nèi)芜x被一個或一個以上的取代基任選取代，例如，羥基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、巰基、烷硫基(如甲硫基)、鹵素(如氟、氯、溴和碘)、羧基、烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基)、硝基、氰基、鹵代烷基(如三氟甲基)、芳氧基(如苯氧基)、取代或未取代的氨基(如甲氨基、二甲氨基、二乙氨基和亞芐基氨基)、胍基、烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基)、鏈烯基(如乙烯基和丙烯基)、炔基(如乙炔基和苯基乙炔基)、烷?；?如甲酰基、乙?；捅；?、酰氧基(如乙酰氧基)、酰氨基、烷基磺?；?如甲磺?；?、苯基、芐基、偶氮基團(如苯偶氮基)、任選取代的雜芳基(如3-吡啶基)、任選取代的脲基(如脲基和苯脲基)等。
對于Y的“任選取代的羧基”的取代基是，例如，直鏈或支鏈C1-C20烷基、C3-C8環(huán)烷基和芳基。而且，這些烷基和芳基任選被一個或一個以上的作為上文“任選取代的烷基”和“任選取代的芳基”實例的那些取代基取代?！叭芜x取代的羧基”的實例有羧基、烷氧羰基及芳氧羰基，例如，甲氧羰基、異丙氧羰基、己氧羰基、癸氧羰基、苯氧羰基、十四烷基氧基羰基、二十烷基氧基羰基、苯氧基甲基羰基、芐氧基羰基、甲苯氧基羰基等。作為優(yōu)選的取代基，直鏈或支鏈C1-C20烷基及芐基是其實例。
對于Y的“任選取代的氨基甲?；钡娜〈牵?，直鏈或支鏈C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基及異丙基)。而且，這些烷基任選被一個或一個以上的作為上文“任選取代的烷基”的實例的取代基取代?！叭芜x取代的氨基甲?；钡膶嵗邪被柞；?、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲?；?、甲基乙基氨基甲?；?、芐基氨基甲?；?、異丙氧羰基甲基氨基甲?；?、十四烷氧羰基甲基氨基甲?；?、芐氧羰基甲基氨基甲酰基、乙酰氧基甲基氨基甲?；?、乙?；被柞；?。作為優(yōu)選的取代基，C1-C20烷氧羰基烷基和酰氧烷基是其實例。
對于R3的“任選取代的羧基”的取代基是，例如，上文所述“任選取代的烷基”和“任選取代的芳基”。任選取代的羧基”的實例有羧基、烷氧羰基和芳氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、苯氧羰基、苯氧基甲基羰基、甲苯氧基羰基等。
本文所用術語“任選取代的?；卑ㄍ轷；?其烷基部分是上文所述的“任選取代的烷基”)和芳?；?其芳基部分是上文所述的“任選取代的芳基”)?！叭芜x取代的?；钡膶嵗屑妆锦；?。
本文所用術語“任選取代的亞胺基”包括任選被上文所述的“任選取代的烷基”、“任選取代的芳基”、烷氧羰基等任選取代的亞胺基。
圖的簡述

圖1表示口服給予正常小鼠化合物(IX)對自主運動活力的促進作用。
圖2表示聯(lián)合使用化合物(IX)和L-DOPA對腦室內(nèi)注射6-OHDA的小鼠的自主運動活力的促進作用。
圖3表示聯(lián)合使用化合物(IX)和L-DOPA對利血平誘導的僵直體位的抑制作用。
圖4表示口服化合物(IX)對MPTP處理小鼠自主運動活力的促進作用。
實現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式用于治療或預防帕金森氏病的TRH或TRH衍生物可以按照WO98/08867等描述的已知方法合成。
根據(jù)對腦室內(nèi)注射單胺能毒素6-OHDA的小鼠，或MPTP處理的小鼠的自主運動活力的測試，以及對單胺耗竭藥利血平預處理小鼠的僵直反應的測試可以證實證明對帕金森氏病的治療作用(Matsuura，K.等，(1996)Brain Res.733第101-104頁，Shiozaki，S.等(1999)Psychopharmacology 147第90-95頁)。
本文所用術語“溶劑合物”包括，例如，與有機溶劑所成的溶劑合物和/或水合物。在形成水合物的情況下，所研究的化合物可以與合適數(shù)目的水分子配合在一起。
本文所用術語“本發(fā)明化合物”包括這些化合物的藥學上可接受的鹽或水合物。例如，與堿金屬(如鋰、鈉和鉀)、堿土金屬(如鎂和鈣)、銨、有機堿、氨基酸、無機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸)或有機酸(如乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸和p-甲苯磺酸)所成的鹽是其實例。這些鹽可以通過常規(guī)方法形成。
前藥是含有可化學或代謝分解的基團的所述化合物的衍生物，而這些前藥是根據(jù)本發(fā)明的化合物，它通過溶劑解或將所述化合物置于體內(nèi)生理條件下而產(chǎn)生藥學活性。選擇和制備合適的前藥衍生物的方法描述于，例如，Design of Prodrugs(前藥設計)，Elsevier，Amsterdam，1985中。舉例來說，當根據(jù)本發(fā)明的化合物含有羧基基團時，前藥的實例有，例如通過使基礎酸(basal acid)化合物與合適的醇反應而制備的酯類衍生物，或通過使基礎酸化合物與合適的胺反應而制備的酰胺衍生物。特別優(yōu)選的作為前藥的酯有甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、叔丁酯、嗎啉代乙酯和N，N-二乙基羥乙酰胺基酯(glycolamido ester)等。當根據(jù)本發(fā)明的化合具有羥基基團時，前藥的實例有，例如通過使基礎羥基化合物與合適的酰鹵或合適的酸酐反應而制備的酰氧基衍生物。特別優(yōu)選的作為前藥的酰氧基衍生物有-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-COONa-Ph)、-OCOCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2等。當根據(jù)本發(fā)明的化合具有氨基基團時，前藥的實例有，例如通過使基礎氨基化合物與合適的鹵代酸或合適的酸酐反應而制備的酰胺衍生物。特別優(yōu)選作為前藥的酰胺有-NHCO(CH2)20CH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
如果沒有附加條件，本發(fā)明化合物不限于任何特定的異構體，而是包括所有可能的異構體及外消旋修飾。
如后文試驗實施例所述，本發(fā)明化合物對于治療帕金森氏病具有極好的作用。尤其是，與L-DOPA聯(lián)合使用時作用顯著。
當本發(fā)明化合物對治療上述疾病的患者給藥時，它可以用粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊、滴丸及液體藥物口服給藥，或以注射劑、栓劑、透皮制劑、吹入劑而胃腸外給藥等。如果必要，可將有效劑量的化合物與合適的藥用摻和劑如賦形劑、粘合劑、滲透劑、崩解劑、潤滑劑等混合進行制劑。通過將所述化合物與合適的載體一起滅菌來制備胃腸外注射劑。考慮到患者的QOL(生活質(zhì)量)，優(yōu)選口服給藥。
劑量隨患者的疾病、給藥途徑、他們的年齡以及體重而變化。在口服給藥情況下，其劑量一般可以在0.1至100毫克/千克/天之間，并且對于成人優(yōu)選0.1至20毫克/千克/天。
提供下列實施例用于進一步說明本發(fā)明而不能被解釋為限制其范圍。
下述縮略詞被用于后文實施例中。
Me甲基THF四氫呋喃DCC1，3-二環(huán)己基碳二亞胺p.o.口服給藥i.p.腹腔內(nèi)給藥6-OHDA6-羥基多巴胺MPTP1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶DA多巴胺實施例實施例1 式(IX)代表的化合物的制備 (步驟1)向按照參考文獻(Synth.Commun.20，3507(1990))制備的N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(1，21.79g，80mmol)中加入三氟乙酸(80ml)并在冰浴中攪拌2.5小時。向反應混合物中加入水合對甲苯磺酸(15.22g，80mmol)，然后在室溫下將混合物攪拌30分鐘并減壓蒸發(fā)。向所得殘留物中加水和甲醇，并減壓濃縮以除去過量三氟乙酸。向所得殘留物中加入乙醚并過濾沉淀的結晶得到產(chǎn)物(2)29.8g(定量)。
NMR(CD3OD)9.01(1H，d，J＝1.8Hz)，7.70(2H，m)，7.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.23(2H，m)，4.38(1H，dd，J＝4.8和7.6Hz)，3.45(2H，m)，2.37(3H，s)。(步驟2)在室溫下，用30分鐘一邊攪拌一邊將二苯基重氮甲烷(39g，201mmol)分批加入到化合物(2)38.85g(112.8mmol)的乙醇(200ml)-THF(600ml)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時后，加入二苯基重氮甲烷(10g，51.5mmol)并將混合物攪拌1小時。向反應混合物中加入乙酸(0.1ml)以分解過量的試劑，并減壓蒸發(fā)以除去溶劑。向所得殘留物(92g)中加入乙醚(1L)以結晶化合物(3)49.05g(96.1％)。
mp139-140℃[α]D＝-34.7°(c＝1.006，CHCl3，23℃)IR(KBr)cm-11753，1602，1512，1496，1260，1224，1171，1124，1036，1012NMR(CD3OD)8.92(1H，d，J＝2Hz)，7.70(2H，m)，7.2-7.4(13H，m)，6.91(1H，s)，4.62(1H，t，J＝5.8Hz)，3.47(2H，d，J＝5.8Hz)，2.36(3H，s)元素分析(C26H26N2O5S2)計算值C，61.16；H 5.13；N，5.49；S，12.56實測值C，61.14；H 5.32；N，5.41；S，12.46(步驟3)在冰浴中向順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑啉-4-羧酸13.95g(96.14mmol)、化合物(3)49.09g(96.14mmol)、N-羥基苯并三唑2.6g(19.23mmol)和三乙胺14.1ml(101mmol)的THF(1L)溶液中加入DCC(20.83g，101mmol)。將混合物在該溫度下攪拌10分鐘后，撤去冰浴并將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。過濾沉淀并將濾液減壓蒸發(fā)而獲得油狀殘留物(82.7g)。在加熱下，將殘留物溶于乙酸乙酯(700ml)中以過濾不溶性物質(zhì)。連續(xù)以碳酸鈉水溶液和水洗滌濾液。向有機層中加入甲醇(20ml)，將其以硫酸鎂干燥并減壓濃縮至少量。過濾沉淀的晶體，以乙酸乙酯-乙醚混合溶劑(2∶3)洗滌得到化合物(4)35.69g(79.8％)。此外，減壓蒸發(fā)母液并從乙酸乙酯-乙醚混合溶劑結晶，得到化合物(4)2.62g(5.9％)。
mp176-177℃[α]D＝-39.2°(c＝1.007，CHCl3，24℃)IR(KBr)cm-11739，1681，1508，1453，1386，1237，1193，1089
NMR(CDCl3)8.71(1H，d，J＝1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.4(10H，m)，6.82(1H，s)，6.66(1H，d，J＝1.8Hz)，5.79(1H，s)，5.12(1H，m)，4.94(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝1.8和9.0Hz)，3.40(1H，dd，J＝5.7和15Hz)3.29(1H，dd，J＝4.5和15Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz)元素分析(C24H23N3O5S)計算值C，61.92；H 4.98；N，9.03；S，6.89實測值C，61.95；H 5.01；N，8.94；S，6.62(步驟4)在冰浴中將苯甲醚(240ml)和三氟乙酸(120ml)加入到化合物(4)41.24g(88.59mmol)中，并將反應混合物攪拌15分鐘。撤去冰浴后，在室溫下將該混合物攪拌2小時30分鐘。減壓蒸發(fā)反應混合物并向所得油狀殘留物中加入乙醚(500ml)，將混合物粉碎和過濾。加熱下將所得粉末溶于水(50ml)-甲醇(300ml)混合溶劑中以除去不溶性物質(zhì)。減壓蒸發(fā)濾液至少量后，向所得溶液中加入晶種和甲醇并在室溫下保持3天。過濾沉淀的結晶得到產(chǎn)物(5)14.89g(56.1％)。減壓蒸發(fā)母液并從甲醇-乙醚混合溶劑中結晶殘留物，得到化合物(5)10.3g(38％)。
mp214-215℃[α]D＝-4.2°(c＝0.5，H2O，22℃)IR(KBr)cm-11753，1707，1655，1548，1529，1409，1343，1264，1236，1102，1092NMR(DMSO-d6)9.02(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，S)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，4.77(1H，dq，J＝6.6和8.7Hz)，4.66(1H，m)，4.21(1H，d，J＝8.7Hz)，3.24(1H，dd，J＝5.1和15Hz)，3.13(1H，dd，J＝8.4和15Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)元素分析(C11H13N3O5S)計算值C，44.14；H 4.38；N，14.04；S，10.71實測值C，43.94；H 4.478；N，14.09；S，10.58(步驟5)在冰浴中向化合物(5)12.1g(40.48mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(4.66g，40.48mM)的THF(242ml)的混懸液中加入DCC(8.35g，40.48mmol)并將該混合物攪拌30分鐘。撤去冰浴后，在室溫下將該混合物攪拌2小時。室溫下將所得化合物(5)的N-羥基琥珀酰亞胺酯溶液加入到按參考文獻(Tetrahedron，27，2599(1971))制備的(R)-(+)-2-甲基吡咯烷鹽酸(5.42g)和三乙胺(8.46ml，60.72mmol)的THF(121ml)混懸液中，將反應混合物在室溫下攪拌15小時。除去不溶性沉淀物后，減壓蒸發(fā)濾液。將殘留物(24.6g)溶于水(150ml)中以去除不溶性物質(zhì)。濾液以凝膠過濾層析純化(MCI Gel CHP-20P，600ml)。由含40％水的甲醇溶液洗脫的部分得到粗制化合物(IX)8.87g。硅膠柱層析(氯仿-甲醇混合溶液)純化并冷凍干燥得到化合物(IX)5.37g(35.7％)。
Mp192-194℃[α]D＝-1.9°(c＝1.005，H2O，25℃)IR(KBr)cm-11755，1675，1625，1541，1516，1448，1232，1097NMR(CD3OD)8.97(1H，t，J＝2.1Hz)，7.34(1H，t，J＝2.1Hz)，5.19和5.04(共1H，各為t，J＝7.5Hz)，4.92(1H，dq，J＝6.6和8.7Hz)，4.36和4.35(1H，d，J＝8.7Hz)，4.07和3.92(共1H，各為m)，3.78(1H，m)，3.42(1H，m)，3.22(2H，m)，1.5-2.0(4H，m)，1.28和1.22(共3H，分別為d，J＝6.6Hz)，1.21和1.02(共3H，各為d，J＝6.6Hz)，元素分析(C16H22N4O4SH2O)計算值C，49.99；H 6.29；N，14.57；S，8.34實測值C，49.99；H 6.29；N，14.79；S，8.36試驗實施例試驗實施例1以正常小鼠檢驗化合物(IX)對自主運動活力的促進作用方法將化合物(IX)口服給予C57BL/6小鼠(雄性)并用運動活力測定儀(SCANET，TOYO sangyo)測定自主運動活力。小鼠適應儀器籠至少60分鐘。口服給予化合物(IX)(1，3，10mg/kg)或溶媒(溶媒，Otsuka蒸餾水)。小鼠回籠后測定5小時的自主運動活力。結果示于表1和圖1中。
如表1和圖1所示，化合物(IX)在3mg/kg或以上的劑量時提高自主運動活力。
表1

與溶媒處理相比，*P＜0.05，**P＜0.01(Tukey檢驗)試驗實施例2采用腦室內(nèi)注射單胺能毒素，6-OHDA的小鼠作為帕金森氏病模型。在表現(xiàn)為自主運動活力顯著降低的6-OHDA處理小鼠中，檢測單獨給予或與L-DOPA一起聯(lián)合給予化合物(IX)的作用。
方法將地昔帕明(地昔帕明(25mg/kg，i.p.，0.5％)，乳酸)給予C57BL/6小鼠(雄性)并于30分鐘后腦室注射6-DOPA(40μg/μl/只小鼠，0.2％抗壞血酸)。一天后將小鼠放入運動活力測定儀中。90分鐘后給予化合物(IX)(0.3，1mg/kg)，聯(lián)合使用或不用L-OPA(10mg/kg，i.p.，溶于0.1N HCl中并以蒸餾或注射用水稀釋，Otsuka Pharmaceutical)，然后測定5小時的自主運動活力。當給予L-DOPA時，小鼠在30分鐘前以甲基多巴肼(25mg/kg，i.p.，0.5％乳酸)預處理。其結果示于表2和圖2中。
如表2和圖2所示，與正常對照組相比，腦室內(nèi)注射6-OHDA使運動活力減少到1/6。盡管單獨給予化合物(IX)1mg/kg(p.o.)沒有顯著提高自主運動活力，但聯(lián)合給予對自主運動活力沒有顯著作用的L-DOPA(10mg/kg，i.p.)時，顯示出自主運動活力有顯著和突出的提高(協(xié)同作用)。
表2

與溶劑處理的正常對照組相比，++P＜0.01與6-OHDA處理組相比，**P＜0.01(Dunnett檢驗)試驗實施例3在單胺能耗竭劑利血平預處理處理小鼠中，檢測單獨給予或與L-DOPA聯(lián)合給予化合物(IX)對僵直反應的影響。
方法將利血平(5mg/kg，i.p.，Apoplon Iuj，Daiichi Pharmaceutical)給予ddy小鼠(雄性)。次日，將化合物(IX)(0.3，1，3mg/kg，p.o.)在聯(lián)合使用或沒有使用L-DOPA(25,100mg/kg，i.p.，溶于0.1N HCl中并在以注射用蒸餾水稀釋(Otsuka Pharmaceutical))下給予小鼠并于1小時后進行僵直試驗。在給予L-DOPA時，小鼠在30分鐘前以甲基多巴肼(25mg/kg，i.p.，0.5％乳酸)預處理。
將每只小鼠的前肢或后肢放到一根4.5cm高的水平橫桿上并測定時間(截止時間30秒)直至雙肢著地。此僵直反應記分如下(少于5秒0分，5秒至少于10秒1分，10秒至少于15秒2分，15秒至少于20秒，3分，20秒至少于25秒4分，25秒至少于30秒5分，30秒或以上6分)。
對于前肢，將3次重復實驗的記分相加。對于后肢，實驗進行5次并將剔除最高和最低記分的3次記分相加。將前肢和后肢的僵直記分累計作為總記分。結果示于表3和圖3。
如表3和圖3所示，化合物(IX)(1，3mg/kg，p.o.)與L-DOPA(100mg/kg，i.p.)聯(lián)合用藥對利血平誘導的僵直體位顯示出顯著抑制作用。
表3

試驗實施例4采用注射多巴胺能毒素MPTP的小鼠作為帕金森氏病的模型并對單獨給予化合物(IX)對MPTP處理所致的自主運動活力減低的影響進行試驗。
方法間隔24小時對C57BL6小鼠(雄性)兩次注射MPTP(40mg/kg，i.p.生理鹽水)，并在末次給藥后一天，將小鼠放置于自主運動測定儀中。30分鐘后，單獨給予化合物(IX)(0.3，1，3mg/kg，p.o.)。
如表4和圖4所示，單獨給予化合物(IX)(3mg/kg，p.o.)顯著增加由于MPTP處理所致自主運動活力降低小鼠的自主運動活力。
表4

與溶劑處理的溶媒對照組相比，++P＜0.01與MPTP處理對照組相比，*P＜0.05(Dunnett檢驗)上述結果顯示，化合物(IX)單獨口服給藥或與L-DOPA聯(lián)合使用可以改善運動障礙，提示其有益于治療帕金森氏病。
制劑實施例制劑實施例1采用下列組分制備顆粒。
組分 式(I)代表的化合物 10mg乳糖700mg玉米淀粉274mgHPC-L 16mg1000mg使式(I)代表的化合物和乳糖過60目篩。使玉米淀粉過120目篩。用雙罩混合機將它們混合。將HPC-L(低粘度羥丙基纖維素)水溶液加入到混合物中并將所得混合物捏合、制粒(用0.5至1mm孔徑的篩網(wǎng)擠壓)并干燥。將如此獲得的干燥顆粒用振動篩(12/60目)過篩得到顆粒。
制劑2采用下列組分制備填充膠囊的粉末。
組分 式(I)代表的化合物 10mg乳糖 79mg玉米淀粉 10mg硬脂酸鎂 1mg100mg使式(I)代表的化合物和乳糖過60目篩。使玉米淀粉過120目篩。用雙罩混合機將這些組分和硬脂酸鎂混合。以10倍研磨的100mg粉末填充5號硬明膠膠囊。
制劑3采用下列組分制備填充膠囊的顆粒。
組分 式(I)代表的化合物 15mg乳糖 90mg玉米淀粉 42mgHPC-L 3mg150mg使式(I)代表的化合物和乳糖過60目篩。使玉米淀粉過120目篩。將它們混合后，將HPC-L水溶液加入到混合物中并將所得混合物捏合、制粒并干燥。使干燥顆粒潤滑后，將150mg這種顆粒填充到4號硬明膠膠囊中。
制劑4采用下列組分制備片劑。
組分 式(I)代表的化合物 10mg乳糖 90mg微晶纖維素30mgCMC-Na15mg硬脂酸鎂 5mg150mg使式(I)代表的化合物、乳糖、微晶纖維素CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)過60目篩然后混合。將所得混合物與硬脂酸鎂混合而獲得片劑用混合粉末。將該混合粉末壓制成150mg的片劑。
制劑5采用下列組分制備緩釋片劑。
組分 式(I)代表的化合物 15mg乳糖20mg微晶纖維素 100mg硬脂酸鎂5mgLovely wax-120 H110mg250mg使式(I)代表的化合物、乳糖、微晶纖維素過60目篩并混合。將混合的粉末加熱并溶解于lovely wax-120 H(Froint Inds.)然后制粒。將預先過60目篩的硬脂酸鎂加入到所得顆粒中并將所得顆粒壓制而得到緩釋片劑。
制劑實施例6采用下列組分制備雙層緩釋片劑。
組分 即釋層式(I)代表的化合物 15mg乳糖 25mg微晶纖維素 100mg甲基纖維素 5mg硬脂酸鎂 5mg150mg緩釋層式(I)代表的化合物 15mg乳糖 25mg微晶纖維素 90mg硬脂酸 10mg甲基纖維素 5mg硬脂酸鎂 5mg150mg即釋層使式(I)代表的化合物、乳糖、微晶纖維素過60目篩并混合。向該混合物中加入甲基纖維素溶液并將所得混合物捏合、制粒并干燥而獲得顆粒。
緩釋層使式(I)代表的化合物、乳糖、微晶纖維素過60目篩并混合。向該混合物中加入硬脂酸并將所得混合物加熱并溶解。將它們捏合、制粒并干燥成顆粒。
雙層片制劑將硬脂酸鎂加入到即釋層顆粒中并壓制所得混合物。隨后，將硬脂酸鎂加入到緩釋層顆粒中并將所得混合物壓制而得到雙層緩釋片劑。
制劑實施例7采用下列組分制備腸溶包衣顆粒。
組分 式(I)代表的化合物 30mg微晶纖維素 125mg玉米淀粉50mgCMC-Na 25mgHPC或MC 10mg240mg(包衣溶液)HP-55 10.5mg甘油脂肪酸酯2.0mg乙醇41.0mg二氯甲烷46.5mg滑石粉 4mg將活性成分、微晶纖維素、玉米淀粉及CMC-Na過20目篩并徹底混合。將HPC(羥丙基纖維素)或MC(甲基纖維素)溶液加入到該混合物中并捏合通過16目篩網(wǎng)。所得顆粒在50℃至60℃下干燥。此干燥顆粒用HP-55(羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯，Shinetsu Kagaku Inc.)的甘油脂肪酸酯、乙醇、二氯甲烷及滑石粉的溶液噴霧包衣，獲得腸溶包衣顆粒。
制劑實施例8采用下列組分制備腸溶包衣顆粒。
組分 式(I)代表的化合物30mg微晶纖維素 155mg玉米淀粉 60mgCMC-Na 25mgHPC或MC 5mg275mg(包衣溶液)Eudragit L30D-55 46.8mgPolysolvate 80 0.7mgPEG 6000 1.4mg滑石粉 4.2mg純凈水 46.8mg對用類似于制劑實施例7的方法中的所述方法制備的顆粒用包括溶于polysolvate 80(聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯，Kao Inc.)的Eudragit L30D-55(Rhm Pharma)溶液、PEG 6000(聚乙二醇，Macrogoal 6000，Macrogol 6000，Lion Corporation)、滑石粉和純凈水的包衣溶液包衣。所得顆粒干燥后，將所得顆粒通過16目篩而得到腸溶包衣顆粒。
制劑實施例9采用下列組分制備舌下含片。
組分 式(I)代表的化合物 10mg乳糖 70mg玉米淀粉 12mg甲基纖維素5mg滑石粉2mg硬脂酸鎂 1mg100mg使式(I)代表的化合物、乳糖和玉米淀粉過80目篩并混合。以甲基纖維素溶液攪拌摻和粉末并制粒、干燥，然后使顆粒潤滑。將所得顆粒與過60目篩的滑石粉和硬脂酸鎂的混合物壓制成片而獲得舌下含片。
制劑實施例10采用下列組分制備注射劑。
組分 式(I)代表的化合物 1mg葡萄糖 2mg注射用水 997mg1000mg將上述組分裝入安瓿中。
制劑11采用下列組分制備凍干注射劑。
組分 式(I)代表的化合物 1mgD-甘露醇 200mg注射用水 779mg1000mg將上述組分裝入冷凍干燥用安瓿中并將安瓿冷凍干燥，獲得凍干注射劑。
制劑12采用下列組分制備栓劑。
組分 式(I)代表的化合物 30mgWitepsol1470mg1500mg將式(I)代表的化合物過60目篩。于50至60下，將該化合物分散于熔化的witepsol(高級脂肪酸甘油三酯，Mitsuba Boueki)溶液中。攪拌下將溶液冷卻至38-40℃以產(chǎn)生醫(yī)用流體。以該醫(yī)用流體填充鋁箔容器，封口，然后冷卻獲得栓劑。
制劑實施例13采用下列組分制備滴鼻劑。
組分 式(I)代表的化合物 2mg羧基乙烯基聚合物5mgL-精氨酸10mg氯化鈉 0.6mg純凈水 84.2mg將式(I)代表的化合物溶于聚羧乙烯后，向該溶液中加入L-精氨酸和氯化鈉。調(diào)節(jié)該溶液的pH值并加純凈水調(diào)節(jié)其粘度，獲得目標醫(yī)用流體。
制劑實施例14采用下列組分制備經(jīng)皮制劑。
組分 式I)代表的化合物10mg肉豆蔻酸異丙酯 990mg1000mg
將式(I)代表的化合物擴散于肉豆蔻酸異丙酯后，將該混合物與丙烯酸粘合劑(例如，nikazole)混合并附著涂布于載體上，獲得皮膚用制劑。
制劑實施例15采用下列組分制備軟膏劑。
組分 式(I)代表的化合物10mg液體石蠟 7.5mg甘油 82.5mg100mg將式(I)代表的化合物擴散于液體石蠟中，用白凡士林捏合而獲得軟膏劑。
工業(yè)應用TRH衍生物作為治療或預防帕金森氏病的口服藥用組合物是有用的，尤其是在與L-DOPA聯(lián)合使用時顯示出協(xié)同作用。
權利要求
1.一種預防或治療帕金森氏病的藥用組合物，它含有作為活性成分的TRH或TRH衍生物。
2.一種增強L-DOPA活性的藥用組合物，它含有作為活性成分的TRH或TRH衍生物。
3.權利要求2要求的增強L-DOPA活性的藥用組合物，它用于預防或治療帕金森氏病。
4.權利要求1至3中之任何一項要求的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(I)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中A0是噻唑基、咪唑基或烷基，X是鍵、氧原子或硫原子，m是0至4的整數(shù)，Y是任選取代的烷基、任選取代的羧基、氰基或下式所代表的取代基 其中R1和R2獨立為氫原子或任選取代的烷基，或R1和R2與其相鄰的氮一起可形成一個非芳族雜環(huán)，它可以含有氧、氮或硫并且可以被取代，Z0是下式所代表的取代基 其中，R3是氫原子、任選取代的烷基、任選取代的羧基或任選取代的酰基，R4和R5分別獨立為氫原子或任選取代的烷基，且W是-(CH2)n-其中n是0、1、2或3、氧原子、硫原子或任選取代的亞氨基，或下式所代表的取代基 其中R6是氫原子或低級烷基，虛線(...)代表存在或不存在鍵或下式所代表的取代基 其中R7是氫原子或低級烷基或下式所代表的取代基 或下式所代表的取代基 其中R8是氫原子或低級烷基，條件是噻唑環(huán)中的氮原子可以是與任選取代的烷基或鏈烯基形成的季氮原子。
5.權利要求1至3中之任何一項要求的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是結構式(II)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中，X、Y、Z0、m如上所定義，A是4-噻唑基或5-噻唑基，條件是噻唑環(huán)中的氮原子可以是與任選取代的烷基或鏈烯基形成的季氮原子。
6.權利要求1至3中之任何一項要求的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是結構式(III)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中，A、X、Y、m如上所定義，Z是下式所代表的取代基 其中R3是氫原子、任選取代的烷基、任選取代的羧基或任選取代的?；?，R4和R5分別獨立為氫原子或任選取代的烷基，且W是-(CH2)n-其中n是0、1、2或3、氧原子、硫原子或任選取代的亞氨基，或下式所代表的取代基 條件是噻唑環(huán)中的氮原子可以是與任選取代的烷基或鏈烯基形成的季氮原子。
7.權利要求1至3中之任何一項要求的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(IV)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中X、Y、Z、m如上所定義，條件是噻唑環(huán)中的氮原子可以是與任選取代的烷基或鏈烯基形成的季氮原子。
8.權利要求1至3中之任何一項要求的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(V)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中X、Y、Z、m如上所定義，條件是噻唑環(huán)中的氮原子可以是與任選取代的烷基或鏈烯基形成的季氮原子。
9.權利要求1至3中之任何一項要求的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(VI)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中W、X、Y、m、R3、R4、R5如上所定義。
10.權利要求1至3中之任何一項要求的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(VII)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中Y如上所定義。
11.權利要求1至3中之任何一項要求的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(VIII)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中Y如上所定義。
12.權利要求1至3中之任何一項要求的藥用組合物，其中TRH或TRH衍生物是式(IX)所代表的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物
13.權利要求4至9中之任何一項要求的藥用組合物，它含有作為活性成分的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中m是1或2，條件是當m是1時，X不是鍵。
14.權利要求4至9中之任何一項要求的藥用組合物，它含有作為活性成分的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中X是硫原子，m是1，且Y是任選取代的烷基、任選取代的羧基或任選取代的氨基甲酰基。
15權利要求4至9中之任何一項要求的藥用組合物，它含有作為活性成分的化合物、其藥物前體、它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中X是鍵，m是2或3，且Y是任選取代的烷基、任選取代的羧基或任選取代的氨基甲?；?。
16.權利要求1至15中之任何一項要求的藥用組合物，它為口服藥物。
17.權利要求1至16中之任何一項要求的藥用組合物，它在與L-DOPA聯(lián)合使用時顯示出協(xié)同作用。
18.權利要求17所要求的藥用組合物，它在與無效量的L-DOPA聯(lián)合使用時顯示出協(xié)同作用。
19.一種治療哺乳動物，包括人類，以減輕帕金森氏病的病理學作用的方法，它包括給予所述哺乳動物藥學有效量的權利要求1至15中任何一項所述的TRH或TRH衍生物。
20.一種增強L-DOPA活性的方法，它包括給予哺乳動物，包括人，藥學有效量的權利要求1至15中任何一項所述的TRH或TRH衍生物。
21權利要求1至15中任何一項的TRH或TRH衍生物在制備用于治療帕金森氏病的藥用組合物中的用途。
22.權利要求1至15中任何一項的TRH或TRH衍生物在制備增強L-DOPA活性的藥用組合物中的用途。
全文摘要
發(fā)現(xiàn)通式(1)化合物，或這些混合物的藥物前體，藥學上可接受的鹽，或這些化合物的溶劑合物作為帕金森氏病的治療或預防藥物是有用的，其中，A是噻唑基等；X是單鍵等；m是0至4的整數(shù)；Y是任選取代的烷基等；且Z是通式(2)的基團其中R
文檔編號A61P25/00GK1471404SQ01817782
公開日2004年1月28日 申請日期2001年8月29日 優(yōu)先權日2000年8月31日
發(fā)明者筱原俊次, 小池勝己, 己 申請人:鹽野義制藥株式會社