專利名稱：5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物,含有它的藥用組合物以及制備它們用的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或者其在制藥方面合格的鹽，它們可用作藥劑。
更具體地說，本發(fā)明涉及5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或者它在制藥方面合格的鹽、含有它的藥用組合物、它們的制藥用途以及制備它們用的中間體，所述衍生物或其鹽具有對活化的凝血因子X的優(yōu)良的抑制，并可用作活化的凝血因子X的抑制劑。
背景技術(shù)：
目前已經(jīng)廣泛進(jìn)行抗凝療法來預(yù)防并治療由快速血凝固引起的血栓栓塞疾病，并且常使用如肝素和華法令鉀的藥物作為抗凝劑。
但是，已知肝素具有抗凝血酶活性和活化的凝血因子X抑制活性，并易于導(dǎo)致出血的趨勢。
華法令鉀是控制依賴維生素K的凝血因子的生物合成的抗凝劑，且由于其作用機(jī)理，當(dāng)在預(yù)防和治療血栓栓塞疾病中使用這種藥物時，很難控制其抗凝能力。因此，這種藥物極難臨床使用。
近年來，已經(jīng)研制出選擇性凝血酶抑制劑并已經(jīng)進(jìn)行臨床應(yīng)用。但是，由于凝血酶在血凝串聯(lián)反應(yīng)和血小板活化和聚集中的纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)變中起密切的作用，從安全的角度來看，所述凝血酶抑制劑也具有和肝素類似的問題，如出血趨勢，而且據(jù)報道認(rèn)為它們的效果并不夠。
另一方面，在外因性和內(nèi)因性凝血串聯(lián)反應(yīng)的連接點起作用的活化的凝血因子X位于凝血酶的上游，使得凝血抑制劑比凝血酶抑制劑更加有效，因此活化的凝血因子X抑制劑作為能有效抑制凝血系統(tǒng)的藥物吸引了公眾的注意。
而且，隨著近年來歐美生活方式的改變和老齡化人口的增加，血栓栓塞疾病如心肌梗塞和動靜脈梗塞的發(fā)病率逐漸升高，因此，急切要求研制更加有效的抗凝劑，并且其治療的社會重要性越來越高。
發(fā)明概述本發(fā)明已經(jīng)認(rèn)真地研究以發(fā)現(xiàn)新型的具有對活化的凝血因子X優(yōu)良的抑制活性的化合物。結(jié)果，驚奇地發(fā)現(xiàn)特定的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物顯示了強力和選擇的活化的凝血因子x的抑制活性，由此形成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。
本發(fā)明提供發(fā)揮強力和選擇的活化的凝血因子X抑制活性的新型化合物。
即，本發(fā)明涉及下式所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或者它在制藥方面合格的鹽 其中，R1代表氫原子或者具有選自以下基團(tuán)A的取代基的低級烷基；(A)-COORA，-CONRBRC，3-10元環(huán)烷基、6-10元芳基、具有氧代基的3-10元雜環(huán)烷基、具有氧代基或低級烷基的5-10元芳族雜環(huán)基；其中，RA代表氫原子、3-10元環(huán)烷基或具有選自以下(i)組中的取代基的低級烷基；(i)-COORA1，其中RA1為氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；-OCORA2，其中RA2為3-10元環(huán)烷基或低級烷基；-OCOORA3，其中RA2為3-10元環(huán)烷基或低級烷基；-ORA4中，其中RA4為氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；-CONRA5RA6，其中RA5和RA6分別為氫原子或低級烷基，或者-NRA5RA6形成環(huán)狀氨基、3-10元環(huán)烷基、6-10元芳基、3-10元雜環(huán)烷基和5-10元芳族雜環(huán)基；其中RB和RC單獨表示氫原子或者具有選自以下(ii)組的取代基的低級烷基，或者-NRBRC形成環(huán)狀氨基；(ii)-COORB1，其中RB1為氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；-CONRB2RC2，其中RB2和RC2分別為氫原子或低級烷基，或者-NRB2RC2形成環(huán)狀氨基、3-10元環(huán)烷基、6-10元芳基、3-10元雜環(huán)烷基和5-10元芳族雜環(huán)基；T代表氧原子、硫原子或磺?；换蛘逿R1代表-SO2NRB3RC3，其中RB3和RC3單獨表示氫原子或低級烷基；R2是二(低級烷基)氨基、低級烷基、3-10元的環(huán)烷基、具有1-3個選自以下(B)組中的取代基的6-10元芳基、具有氧代基的3-10元的雜環(huán)烷基，或者具有選自以下(C)組中的取代基的5-10元的芳族雜環(huán)基；
(B)氧代基、低級烷基、鹵代低級烷基、-Y-RD、鹵原子、硝基、氨基、-COORE、氨基甲?；?、氨磺?；?、低級烷基磺酰基、具有-COORF的單(低級烷基)氨磺酰基以及低級烷基磺酰氨基取代低級烷基；其中Y代表氧原子或硫原子；RD代表氫原子、鹵代低級烷基或者具有，-COORD1的低級烷基，其中RD1為氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；RE代表氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；RF代表氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；(C)低級烷基、氨基和-COORG；其中RG代表氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；Q是代表氫原子或具有選自以下(D)組中的取代基的低級烷基；(D)-ORH，-COOR1，-CONRJRK，具有1-3個選自以下(iii)組中的取代基的6-10元芳基、和具有選自以下(iv)組中的取代基的5-10元的芳族雜環(huán)基；其中，RH代表氫原子或具有其中RH1為氫原子或低級烷基的-ORH1的低級烷基；R1單獨和RA相同；RJ和RK各代表氫原子、具有氨基甲?；?-10元芳基、具有選自以下(v)組中的取代基的5-10元的芳族雜環(huán)基、或具有選自以下(vi)組中的取代基的低級烷基；或-NRJRK形成具有選自以下(vii)組中的取代基的環(huán)狀氨基；(v)鹵原子、低級烷基、氨基甲酰基，和-COORJ1，其中RJ1為氫原子或低級烷基；(vi)-ORJ2，其中RJ2氫原子或低級烷基、5-10元的芳族雜環(huán)基；(vii)羥基、低級烷基、羥基低級烷基、氨基甲?；?，二(低級烷基)氨基、低級酰基和COORJ3，其中RJ3氫原子或低級烷基；(iii)鹵原子、硝基、低級烷基、-ORL，其中RL為氫原子或低級烷基和-COORM，其中RM為氫原子或低級烷基其中RM為氫原子或低級烷基；(iv)鹵原子、氧代基、低級烷基和苯基；Z代表氫原子、羥基或-COORN；其中RN代表鹵代低級烷基、6-10元芳基、或具有選自以下(viii)組的取代基的低級烷基；(viii)-ORN1，其中RN1為氫原子或低級烷基、-COORN2，其中RN2為具有其中RN21為低級烷基的-COORN21的低級烷基、-CONRN3RN4，其中RN3和RN4分別為氫原子或低級烷基、或者-NRN3RN4形成環(huán)狀氨基、-OCORN5，其中RN5為具有其中RN251為低級烷基、3-10元雜環(huán)烷基、6-10元芳基的-COORN51的低級烷基。
本發(fā)明也涉及含有作為活性成分的如上式(I)所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或者其在制藥方面合格的鹽的藥用組合物。
本發(fā)明涉及含有作為活性成分的如上式(I)所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或者其在制藥方面合格的鹽的活化的凝血因子X抑制劑。
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療和活化的凝血因子X有關(guān)的疾病的藥劑，所述藥劑含有作為活性成分的如上式(I)所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或者其在制藥方面合格的鹽。
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療和活化的凝血因子X有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予上式(I)所示在治療上有效的量的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或者其在制藥方面合格的鹽。
本發(fā)明涉及使用上式(I)所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或者其在制藥方面合格的鹽制備用于預(yù)防或治療和活化的凝血因子X有關(guān)的疾病的藥用組合物。
此外，發(fā)明涉及下式所示的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其鹽 其中，R1代表氫原子或者具有選自以下基團(tuán)A的取代基的低級烷基；(A)-COORA，-CONRBRC，3-10元環(huán)烷基、6-10元芳基、具有氧代基的3-10元雜環(huán)烷基、具有氧代基或低級烷基的5-10元芳族雜環(huán)基；其中，RA代表氫原子、3-10元環(huán)烷基或具有選自以下(i)組中的取代基的低級烷基；(i)-COORA1，其中RA1為氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；-OCORA2，其中RA2為3-10元環(huán)烷基或低級烷基；-OCOORA3，其中RA3為3-10元環(huán)烷基或低級烷基；-ORA4，其中RA4為氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；-CONRA5RA6，其中RA5和RA6分別為氫原子或低級烷基，或者-NRA5RA6形成環(huán)狀氨基、3-10元環(huán)烷基、6-10元芳基、3-10元雜環(huán)烷基和5-10元芳族雜環(huán)基；其中RB和RC單獨表示氫原子或者具有選自以下(ii)組的取代基的低級烷基，或者-NRBRC形成環(huán)狀氨基；
(ii)-COORB1，其中RB1為氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；-CONRB2RC2，其中RB2和RC2分別為氫原子或低級烷基，或者-NRB2RC2形成環(huán)狀氨基、3-10元環(huán)烷基、6-10元芳基、3-10元雜環(huán)烷基和5-10元芳族雜環(huán)基；T代表氧原子、硫原子或磺酰基；或者TR1代表-SO2NRB3RC3，其中RB3和RC3單獨表示氫原子或低級烷基；R2是二(低級烷基)氨基、低級烷基、3-10元的環(huán)烷基、具有1-3個選自以下(B)組中的取代基的6-10元芳基、具有氧代基的3-10元的雜環(huán)烷基，或者具有選自以下(C)組中的取代基的5-10元的芳族雜環(huán)基；(B)氧代基、低級烷基、鹵代低級烷基、-Y-RD、鹵原子、硝基、氨基、-COORE、氨基甲?；?、氨磺?；?、低級烷基磺?；?、具有-COORF的單(低級烷基)氨磺?；约暗图壨榛酋０被〈牡图壨榛?；其中Y代表氧原子或硫原子；RD代表氫原子、鹵代低級烷基或者具有-COORD1的低級烷基，其中RD1為氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；RE代表氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；RF代表氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；(C)低級烷基、氨基和-COORG；其中RG代表氫原子、3-10元環(huán)烷基或低級烷基；Q是代表氫原子或具有選自以下(D)組中的取代基的低級烷基；(D)-ORH，-COOR1，-CONRJRK，具有1-3個選自以下(iii)組中的取代基的6-10元芳基、和具有選自以下(iv)組中的取代基的5-10元的芳族雜環(huán)基；其中，RH代表氫原子或具有-ORH1低級烷基，其中RH1為氫原子或低級烷基；R1單獨和RA相同；RJ和RK各代表氫原子、具有氨基甲?；?-10元芳基、具有選自以下(v)組中的取代基的5-10元的芳族雜環(huán)基、或具有選自以下(vi)組中的取代基的低級烷基；或-NRJRK形成具有選自以下(vii)組中的取代基的環(huán)狀氨基；(v)鹵原子、低級烷基、氨基甲酰基，和-COORJ1，其中RJ1為氫原子或低級烷基；(vi)-ORJ2，其中RJ2氫原子或低級烷基、5-10元的芳族雜環(huán)基；(vii)氫原子、低級烷基、羥基低級烷基、氨基甲?；?，二(低級烷基)氨基、低級?；?COORJ3，其中RJ3氫原子或低級烷基；
(iii)鹵原子、硝基、低級烷基、-ORL，其中RL為氫原子或低級烷基和-COORM，其中RM氫原子或低級烷基；(iv)鹵原子、氧代基、低級烷基和苯基；在本發(fā)明中，術(shù)語“低級烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、己基等。術(shù)語“低級烷基磺?；笔侵妇哂猩鲜龅图壨榛幕酋；?，如甲基磺酰基、乙基磺?；?、丙基磺?；?、異丙基磺?；?、丁基磺?；?、異丁基磺?；⒅俣』酋；?、戊基磺?；愇旎酋；?、新戊基磺?；⒓夯酋；取Ｐg(shù)語“單(低級烷基)氨磺?；笔侵竼瓮榛被酋；?，其中所述烷基部分和上述低級烷基相同。術(shù)語“二(低級烷基)氨基”是指被相同或不同的上述低級烷基二取代的氨基。術(shù)語“低級烷基磺酰基-氨基取代的低級烷基”是指具有由上述低級烷基磺?；鵑-取代的氨基的上述烷基。術(shù)語“羥基低級烷基”是指具有2-6個碳原子并被羥基取代的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“低級?；笔侵妇哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，如乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、己?；?。術(shù)語“低級亞烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基等。
術(shù)語“3-10元環(huán)烷基”是指3-7元單環(huán)脂肪烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或者環(huán)庚基，或者與苯環(huán)稠合的環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語“6-10元芳基”是指苯基、萘基或者與環(huán)戊烷環(huán)或者環(huán)己烷環(huán)稠合的苯基。
術(shù)語“3-10元雜環(huán)烷基”是指在環(huán)中含有1-2個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的3-7元單環(huán)雜烷基，或者是苯稠合上述5或6元單環(huán)雜烷基的二環(huán)雜烷基，至于這些基團(tuán)的例子，可列舉例如來自嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、咪唑啉、噁唑啉、哌啶、哌嗪、四氫呋喃、氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、二氫吲哚、二氫異吲哚、色滿、異色滿等的單價基團(tuán)。至于具有氧代基的雜環(huán)烷基的例子，例如，來自2-噁唑烷酮等的單價基團(tuán)。
術(shù)語“5-10元芳香族雜環(huán)基”是指在環(huán)中含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-6元單環(huán)芳族基，或者上述苯或者吡啶稠合的5或6元單環(huán)芳族基的二環(huán)雜烷基，至于這些基團(tuán)的例子，例如可列舉來自吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡咯、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑(thiodiazole)、四唑、吲哚、中氮茚(indolizine)、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、酞嗪、萘啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉等的單價基團(tuán)。至于具有氧代基的芳族雜環(huán)基的例子，例如可列舉來自1，3，4-噁二唑-2-酮等的單價基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)狀氨基”是指5-6元單環(huán)狀氨基，所述氨基在環(huán)中可含有一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，但不是處于結(jié)合部位的氮原子，如1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基團(tuán)、硫代嗎啉代基團(tuán)、1-哌嗪基等。
術(shù)語“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。術(shù)語“鹵代低級烷基”是指用上述1-3個鹵原子取代的上述烷基，如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”是指常用于有機(jī)合成中的羥基保護(hù)基，在PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE，PETERG.WUTS(JOHN WILEY&SONS，INC)中有說明，如芐基、甲氧基甲基、乙?；?。
例如，本發(fā)明上式(I)所示化合物可以通過以下步驟來制備使上式(II)所示的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其鹽在存在鹵化氫下與醇反應(yīng)(下文稱為步驟1)；使所得化合物和氨或其鹽或者羥胺或其鹽反應(yīng)(下文稱為步驟2)；若需要的話，進(jìn)行選自(1)水解所得酯基(下文稱為步驟3)、(2)使用下式所示的醇進(jìn)行酯交換或者酯化所得化合物，RA-OH [III]其中，RA和上述相同，或者使用下式所示的化合物酯化所得化合物，RA-X1[IV]其中X1代表如鹵原子、甲苯磺酰氧基(toluenesulfonyloxy)、甲磺酰氧基(methanesulfonyloxy)等的離去基團(tuán)，RA和上述相同(下文稱為步驟4)、(3)將保護(hù)基引入酚式羥基(下文稱為步驟5)以及(4)使用下式所示化合物N?；没衔铮琑NOCO-X2[V]其中，X2代表如鹵原子、硝基苯氧基等的離去基團(tuán)，RN和上述相同，且若需要的話，以常規(guī)方法除去酚式羥基的保護(hù)基或進(jìn)行O-脫酰化中的1-4個步驟。
在上述制備方法中，上式(II)所示的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物轉(zhuǎn)化成為上式(I)所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物的反應(yīng)如下詳細(xì)所述。
步驟1
通常在-20℃～室溫下，在存在如氯化氫或溴化氫的鹵化氫下，使上式(II)所示的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物與如甲醇或乙醇的醇反應(yīng)來制備相應(yīng)的亞氨酸酯(imidate)化合物。至于所用的溶劑，可以列舉出甲醇、乙醇、這些醇和四氫呋喃的混合溶劑、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)時間通常為1小時～3天，根據(jù)所用原料和溶劑的類別和體積而不同。
步驟2通常在0℃～室溫下，在存在或不存在如三乙胺的堿下使亞氨酸酯化合物與氨或如碳酸銨、氯化銨或者乙酸銨的銨鹽、或者和羥胺或其鹽反應(yīng)來制備相應(yīng)的咪基化合物。至于所用的溶劑，可以列舉出甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷等。反應(yīng)時間通常為1小時～3天，根據(jù)所用原料和溶劑的類別和體積而不同。
步驟3當(dāng)步驟2獲得的化合物在脒基衍生物中具有酯基時，通常在室溫到回流溫度下使用如鹽酸或硫酸的酸或者通常在0℃～回流溫度下，使用如氫氧化鈉的堿水解這種化合物來制備相應(yīng)的羧酸化合物。至于所用的溶劑，可以列舉出水、乙腈、四氫呋喃、醇以及它們的混合物等。反應(yīng)時間通常為1小時～2天，根據(jù)所用原料和溶劑的類別和體積而不同。
步驟41)通常在0℃～回流溫度下，在存在如鹽酸、硫酸或?qū)妆交撬岬乃嵯率褂蒙鲜?III)所示的醇對步驟2或3獲得的具有酯基或羧基的脒基衍生物進(jìn)行酯交換或酯化反應(yīng)、2)通常在0℃～回流溫度下，在存在如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(ethylcarbodiimide)鹽酸鹽的縮合劑下使用上式(III)所示的醇對步驟2或3獲得的具有羧基的脒基衍生物的化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)、或者3)通常在0℃～回流溫度下，在存在如碳酸鉀或三乙胺的堿或碳酸銀下使用上式(IV)所示的化合物對步驟2或3獲得的具有羧基的脒基衍生物的化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)來制備相應(yīng)的酯化合物。至于所用的溶劑，可以列舉出如四氫呋喃等的非質(zhì)子性溶劑。反應(yīng)時間通常為1小時～2天，根據(jù)所用原料和溶劑的類別和體積而不同。
步驟5據(jù)PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE，PETER G.WUTS(JOHN WILEY&SONS，INC)中所述的方法，通過適當(dāng)保護(hù)由步驟2-4獲得的具有脒基的化合物的酚式羥基來制備相應(yīng)的O-保護(hù)化合物。
步驟6通常在0℃～回流溫度下，在存在或不存在如三乙胺或二異丙基乙胺的堿下使上式(V)所示的化合物和步驟2-5獲得的具有脒基的化合物反應(yīng)來制備相應(yīng)的氨基甲酸酯化合物。至于所用的溶劑，可以列舉出N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)時間通常為1小時～2天，根據(jù)所用原料和溶劑的類別和體積而不同。
根據(jù)PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORAW.GREENE，PETER G.WUTS(JOHN WILEY&SONS，INC)中所述的方法，可以通常進(jìn)行羥基保護(hù)基的除去。
本發(fā)明上式(I)所示的化合物中，存在下式所示的化合物 其中，Q、R1、R2和T和上述相同，該化合物也可通過如下步驟來制備在存在或不存在堿的條件下使上式(II)所示的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其鹽與羥胺或其鹽反應(yīng)(下文稱為步驟9)；并且若需要的話，使用上式(III)所示的醇對所得化合物進(jìn)行酯交換或酯化反應(yīng)，或使用上式(IV)所示化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)(下文稱為步驟10)。當(dāng)上式(II)所示作為原料的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物具有羧基時，宜在將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)羧酸的無機(jī)鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽)之后來進(jìn)行步驟9(下文稱為步驟8)。當(dāng)上式(II)所示作為原料的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物具有酯基時，步驟9宜在將酯基水解以及步驟8之后來進(jìn)行(下文稱為步驟7)。
在上述制備方法中，上式(II)所示的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物反應(yīng)成為上式(Ia)所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物的反應(yīng)如下詳細(xì)所述。
步驟7
通常在室溫～回流溫度下，用酸(如鹽酸或硫酸)，或在0°～回流溫度下，用如氫氧化鈉的堿進(jìn)行水解，可以將具有酯基的相應(yīng)5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)羧酸化合物。至于所用的溶劑，可以列舉出水、乙腈、醇、四氫呋喃以及它們的混合物等。反應(yīng)時間通常為1小時～2天，根據(jù)所用原料和溶劑的類別和體積而不同。
步驟8通常在-20℃～室溫下，在存在各種溶劑或無溶劑下，通過使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀來處理，可以將相應(yīng)的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸化合物無機(jī)鹽。至于所用的溶劑，可以列舉出水、醇、四氫呋喃以及它們的混合物等。反應(yīng)時間通常為1小時～2天，根據(jù)所用原料和溶劑的類別和體積而不同。
步驟9通常在50℃～回流溫度下，在存在或不存在堿(如三乙胺)的條件下，使按需要通過步驟7和8處理所得的上式(II)所示的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物與羥胺或其鹽反應(yīng)來制備相應(yīng)的偕胺肟。至于所用的溶劑，可以列舉出水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲苯以及它們的混合物等。反應(yīng)時間通常為1小時～3天，根據(jù)所用原料和溶劑的類別和體積而不同。
步驟101)通常在0℃～回流溫度下，在存在如鹽酸、硫酸或?qū)妆交撬岬乃嵯率褂蒙鲜?III)所示的醇對步驟9獲得的具有酯基或羧基的偕胺肟化合物進(jìn)行酯交換或酯化反應(yīng)、2)通常在0℃～回流溫度下，在存在如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的縮合劑下，使用上式(III)所示的醇對步驟9獲得的具有羧基的偕胺肟化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)、或者3)通常在0℃～回流溫度下，在存在如碳酸鉀或三乙胺的堿或碳酸銀下使用上式(IV)所示的化合物對步驟9獲得的具有羧基的脒基衍生物進(jìn)行酯化反應(yīng)來制備相應(yīng)的酯化合物。至于所用的溶劑，可以列舉出如四氫呋喃等的非質(zhì)子性溶劑。反應(yīng)時間通常為1小時～2天，根據(jù)所用原料和溶劑的類別和體積而不同。
本發(fā)明上式(I)所示的化合物中，存在下式所示的化合物 其中，R3代表-COORA7，其中的RA7是具有-CONRA5RA6的低級烷基、其中所述RA5和RA6或-NRA5RA6和上述相同，或具有-CONRBRC的低級烷基，其中RB和RC，或-NRBRC和上述相同；R2、Q、T和Z和上述相同，上述化合物可以通過使下式(Ic)所示的化合物或其鹽和下式(VI)所示的胺或其鹽或者下式(VII)所示的胺或其鹽反應(yīng)來制備 其中，R4代表-COORA8，其中的RA8為氫原子或具有-COOH的低級烷基；R2，Q，T和Z和上述相同，HNRA5RA6[VI]其中，RA5和RA6，或-NRA5RA6和上述相同；HNRBRC[VII]其中，RA5和RA6，或-NRA5RA6和上述相同；(下文稱為步驟11)。
在上述制備方法中，上式(Ic)所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物轉(zhuǎn)化成上式(Ib)所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物的反應(yīng)如下詳細(xì)所述。
步驟11通常在0℃～室溫下，在存在如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、二苯基膦?；B氮化物(dephenylphoshoryl azide)等的縮合劑以及在存在或不存在用于制備活化酯的試劑如1-羥基苯并三唑一水合物和堿(如三乙胺)的條件下使用上式(Ic)所示的5-咪基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其鹽和上式(VI)所示的胺或其鹽反應(yīng)來制備上式(Ib)所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物。至于所用的溶劑，可以列舉出二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)時間通常為1小時～2天，根據(jù)所用原料和溶劑的類別和體積而不同。
例如，通過以下方法可以制備上式(II)所示在上述制備方法中用作原料的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物 其中，R5代表具有選自以下基團(tuán)(A)的取代基的低級烷基；
(A)-COORA，-CONRBRC，3-10元環(huán)烷基、6-10元芳基、具有氧代基的3-10元雜環(huán)烷基、具有氧代基或低級烷基的5-10元芳族雜環(huán)基；其中，RA，RB和RC，或-NRBRC和上述相同。
其中R6代表鹵原子、羥基、二(低級烷基)氨基、低級烷基、3-10元的環(huán)烷基或具有氧代基的3-10元的雜環(huán)烷基；R7代表具有選自以下(C)組中的取代基的5-10元的芳族雜環(huán)基，或具有1-3個選自以下基團(tuán)(E)中的取代基的6-10元芳基；(C)低級烷基、氨基和-COORG，其中RG和上述相同；(E)氧代基、低級烷基、鹵代低級烷基、-Y-RD、鹵原子、硝基、氨基、-COORE、氨基甲?；被酋；⒕哂?COORF的單(低級烷基)氨磺?；约暗图壨榛酋０被〈牡图壨榛黄渲?，RD、RE、RF和Y和上述相同；R8代表氫原子或低級烷基，或者兩個R8結(jié)合形成低級亞烷基；Q1是代表具有選自以下(D)組中的取代基的低級烷基；(D)-ORH，-COOR1，-CONRJRK，具有1-3個選自以下(iii)組中的取代基的6-10元芳基、和具有1-3個選自以下(iv)組中的取代基的5-10元的芳族雜環(huán)基；其中，RH、R1、RJ和RK，或-NRJRK和上述相同；(iii)鹵原子、硝基、低級烷基、-ORL，其中RL和上述相同以及-COORM，其中RM和上述相同；(iv)鹵原子、氧代基、低級烷基和苯基；T1代表氧原子或硫原子；X3代表氯原子、溴原子或碘原子；X4代表氯原子、溴原子或碘原子；Q、R1、R2和T和上述相同。
步驟A通常在0℃-室溫下，在如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺的極性溶劑或者這種溶劑和水的混合溶劑中，在存在或不存在如三乙胺或碳酸鉀的條件下，進(jìn)行上式(VIII)所示的苯磺酰鹵衍生物和上式(IX)所示的苯乙胺衍生物的縮合反應(yīng)來制備上式(X)所示的苯磺酰胺衍生物。
步驟B通常在0℃～回流溫度下，在如二氯甲烷、四氫呋喃的溶劑中，在存在堿(如N，N-二甲氨基吡啶)的條件下，進(jìn)行上式(X)所示的苯磺酰胺衍生物(其中R6為羥基)和上式(XI)所示的三氟甲磺酸酐的縮合反應(yīng)來制備上式(XII)所示的苯磺酰胺衍生物。
步驟C通常在室溫～回流溫度下，在如甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或水，或者它們混合溶劑的極性溶劑中，在存在催化劑(如四(三苯基膦)合鈀(O)、乙酸鈀(II)或者[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]氯鎳(II)(chloronickel))和堿(如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀或者三乙胺)以及在存在或不存在相轉(zhuǎn)移催化劑(如溴化四丁基銨)的條件下進(jìn)行上式(XII)所示的苯磺酰胺衍生物或上式(X)所示的苯磺酰胺衍生物(其中R6為鹵原子)和上式(XIII)所示的硼烷化合物的縮合反應(yīng)來制備上式(XIV)所示的苯磺酰胺衍生物。
步驟D通常在0℃～回流溫度下，在如丙酮或二氯甲烷、或這種溶劑和水的混合溶劑中，通過使用如oxone(商標(biāo))或者m-氯代過苯甲酸的氧化劑進(jìn)行處理，可以將上式(XIV)所示的化合物(其中，化合物的R7為(低級烷基)硫代芳基和/或T1為硫原子)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的磺?；衔?。
步驟E上式(X)或(XIV)所示的化合物，或者上式(XIV)所示的其中T1為氧原子且R5為芐基的化合物其中R7為氧化硫原子的(低級烷基)硫代芳基的化合物可以通常在室溫～回流溫度下、在如乙醇的極性溶劑中、在氫氣氣氛中通過使用鈀催化劑如鈀-碳或氫氧化鈀進(jìn)行催化氫化而轉(zhuǎn)化成上式(XV)所示的相應(yīng)苯酚化合物，并在大氣壓力或施壓條件下除去芐基。這一步驟可以在以下步驟F或G之后使用其中T1或T為氧原子且R1為芐基的化合物類似地進(jìn)行。
步驟F通常在-20℃～回流溫度下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在存在如三乙胺或碳酸鉀的條件下通過使用上式(XVI)所示的烷基化劑進(jìn)行上式(XV)所示的化合物的N烷基化反應(yīng)來制備相應(yīng)的N烷基化化合物。
步驟G通常在100℃～回流溫度下，在如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的溶劑中，在存在氯化鋰的條件下，在加熱下進(jìn)行上式(XV)所示化合物或由步驟F N烷基化產(chǎn)生的化合物的脫甲基化作用來制備上式(II)所示的苯磺酰胺衍生物。
例如，通過以下方法也可以從在上述制備方法中上式(XV)所示化合物制備下式(XVb)所示其中R1具有酰胺基的化合物 其中，R9代表具有選自以下基團(tuán)(F)的取代基的低級烷基；(F)-COORA9或-CONRB4RC4；其中RA9代表低級烷基；RB4和RC4分別代表氫原子或具有其中RB5為低級烷基的-COORB5的低級烷基，條件是它們兩個不能都是氫原子；
R10代表具有選自以下基團(tuán)(G)的取代基的低級烷基；(F)-COOH或-CONRB6RC6；其中，RB6和RC6分別代表氫原子或具有-COOH的低級烷基，條件是它們兩個不能都是氫原子；其中，R2、R3、RA5、RA6、RB和RC，-NRBRC和T和上述相同。
步驟H通過在室溫～回流溫度下使用如鹽酸或硫酸的酸或者在0℃～回流溫度下在水和溶劑(如乙腈、四氫呋喃或醇)中使用如氫氧化鈉的堿進(jìn)行處理，可以將上式(XVI)所示的化合物水解成上式(XVa)所示的相應(yīng)羧酸化合物。
步驟I通常在0℃～室溫下，在如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在存在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或二苯基膦酰基疊氮化物等的縮合劑以及在存在或不存在用于制備活化酯的試劑如1-羥基苯并三唑一水合物和堿(如三乙胺)的條件下，通過使之和上式(VI)所示的胺或其鹽、或上式(VII)所示的胺或其鹽反應(yīng)，將上式(XVa)所示的化合物轉(zhuǎn)化成上式(XVb)所示的相應(yīng)酰胺化合物。
在上述制備方法中，例如，通過以下方法也可以制備上式(XIV)所示的化合物 其中，X5代表溴原子、氯原子或碘原子；R5、R7和T1和上述相同。
步驟J通常在室溫～回流溫度下，在如二噁烷的溶劑中，在存在硼酸酯(如二(頻哪醇根合)二硼烷)和催化劑(如二氯化[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]合鎳(II)二氯甲烷復(fù)合物)的條件下，進(jìn)行上式(XII)所示的苯磺酰胺衍生物與上式(XVII)所示的鹵化物的縮合反應(yīng)來制備上式(XIV)所示的苯磺酰胺衍生物。
例如，通過以下方法也可以用按照上述步驟A、B、C和J中的類似反應(yīng)獲得的下式(XVIII)所示的化合物，從上式(IX)所示的作為原料的其中R5為甲氧基甲基的相應(yīng)化合物來制備上述制備方法中所述的上式(XV)所示的化合物 其中，X6代表溴原子、氯原子或碘原子；R1、R2、R5、T和T1和上述相同。
步驟K通過在0℃～回流溫度下，在如四氫呋喃或異丙醇或它們混合溶劑的溶劑中，在存在如鹽酸或硫酸的酸的條件下，通過處理上式(XVIII)所示的化合物，可使之轉(zhuǎn)化為上式(XVc)所示的苯酚或者硫代苯酚化合物。
步驟L通常在-20℃～回流溫度下，在N，N-二甲基甲酰胺醇、四氫呋喃或乙醇的溶劑中，在存在如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或碳酸鉀的堿的條件下，通過上式(XVc)所示的化合物與上式(XIX)所示的鹵化物縮合來制備上式(XVd)所示的相應(yīng)O-或S-烷基化化合物。
步驟M通常在0℃～回流溫度下，在如丙酮或二氯甲烷、或這種溶劑和水的混合溶劑中，通過使用如oxone(商標(biāo))或者m-氯代過苯甲酸的氧化劑進(jìn)行處理，可以將上式(XVd)所示的化合物(其中化合物的T1為硫原子且R1不是氫原子)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的磺酰是化合物。
例如，在上述制備方法中上式(V)所示的化合物可以購得或者通過文獻(xiàn)等(Michael Folkmann，Synthesis，1159(1990)；Jose Alxander，J.Med.Chem.，318-322，31(1988))中所述的方法來制備。
本發(fā)明上述制備方法獲得的化合物可以通過常規(guī)分離裝置如分級重結(jié)晶、沉淀、使用色譜柱進(jìn)行純化、溶劑萃取等進(jìn)行分離和純化。
本發(fā)明上式(I)所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物可以以通常的方法轉(zhuǎn)化成它們在醫(yī)藥方面合格的鹽。這些鹽的例子包括無機(jī)酸(例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)所形成的酸加成鹽、有機(jī)酸(例如，甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、乙二酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)所形成的酸加成鹽、與有機(jī)胺(例如，嗎啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、賴氨酸等)的鹽、如鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽等與無機(jī)堿的鹽。
此外，本發(fā)明上式(I)所示的化合物也包括其水合物以及它和醫(yī)藥上合格的溶劑(例如乙醇)的溶劑合物。
在本發(fā)明上式(I)所示的化合物中，具有不對稱碳原子的化合物存在(R)構(gòu)型和(S)構(gòu)型兩種旋光異構(gòu)形式。在本發(fā)明中可以使用異構(gòu)體中的任意一種或者它們的混合物。在本發(fā)明上式(I)所示的化合物中，當(dāng)存在幾何異構(gòu)體或互變體時，本發(fā)明包括所有的幾異構(gòu)體和互變體。
本發(fā)明上式(I)所示的化合物是對活化的凝血因子X具有強抑制活性并具有抗凝活性的化合物。本發(fā)明上式(I)所示的化合物對凝血酶也具有極弱的抑制活性，因此是高選擇性的活化的凝血因子X抑制劑。
而且，在本發(fā)明上式(I)所示的化合物中，取代基R1宜為具有-COORA的低級烷基其中RA和上述相同的，更好是具有-COORA10的甲基，其中RA10是3-10元環(huán)烷基或低級烷基。取代基R2宜為具有選自(B)組中的取代基的苯基，且所述取代基宜處于對位位置。而且，所述取代基R2更好是具有選自氨磺?；⒌图壨榛酋；蛦?低級烷基)氨磺酰基的取代基的苯基，最好是具有低級烷基磺?；谋交Ｈ〈鵔宜為氫原子。取代基T宜為氧原子。取代基Z宜為羥基或其中RN和上述相同的-COORN，更好是羥基。具有這種取代基Z的化合物和其在醫(yī)藥方面合格的鹽是當(dāng)口服使用時能提供有利的活化的凝血因子X抑制活性的優(yōu)良化合物。至于本發(fā)明上式(I)所示的化合物，宜為[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基(hydroxycarbamimidoyl))苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基聯(lián)苯-3-基氧基(yloxy)]乙酸乙酯、[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰聯(lián)苯-3-基氧]乙酸異丙酯、[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基聯(lián)苯-3-基氧]乙酸正丁酯和[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺?；?lián)苯-3-基氧]乙酸環(huán)己酯，更好是[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺?；?lián)苯-3-基氧]乙酸異丙酯、[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基聯(lián)苯-3-基氧]乙酸正丁酯和[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺?；?lián)苯-3-基氧]乙酸環(huán)己酯。
本發(fā)明上式(I)所示的化合物是選擇性的活化的凝血因子X抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物作為用于預(yù)防或治療大腦梗死、腦血栓形成、大腦栓塞、暫時性大腦缺血發(fā)作(TIA)、蛛網(wǎng)膜出血導(dǎo)致的大腦血管痙攣、Alzheimer疾病、心肌梗塞、不穩(wěn)定絞痛、心臟病、心房肌纖維震顫性血栓形成、肺部血栓形成、肺部栓塞、急性呼吸困難綜合癥、Berger病、外動脈阻塞、深靜脈血栓形成、分散細(xì)胞內(nèi)凝聚綜合癥、動脈硬化癥、Behcet疾病、糖尿病引起的神經(jīng)病、糖尿病引起的視網(wǎng)膜病、糖尿病引起的凝血綜合癥、移植排斥、組織發(fā)炎反應(yīng)綜合癥(SIRS)、透析或手術(shù)引起的血小板減少癥、人造血管手術(shù)或人造瓣替換手術(shù)之后的血栓形成、冠狀動脈手術(shù)如經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)或者經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈疏通術(shù)(PTCR)之后的重新收縮變窄和重新閉合、體外循環(huán)等時出現(xiàn)的血栓形成的制劑，用于防止插入輸血管時出現(xiàn)凝血的制劑，以及以抑制流行性感冒病毒生長的活性為基礎(chǔ)用于防止或治療流行性感冒病毒感染的制劑。
當(dāng)在實際治療中使用本發(fā)明上式(I)所示的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物及其在醫(yī)藥方面合格的鹽時，它們可以以適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥組合物形式如藥片、粉末、細(xì)微粒、微粒、膠囊、注射、溶液、膠粘制品、藥膏、吸入劑、栓劑等口服或以不經(jīng)腸道的方式使用。根據(jù)常規(guī)制藥方法使用常規(guī)的載體、賦形劑和其它添加劑來配制這些醫(yī)藥組合物。
其用量可根據(jù)各患者性別、年齡、體重、病癥程度等來決定，當(dāng)口服時每位成人患者約1-5,000毫克，當(dāng)以不經(jīng)腸道的方法使用如注射時約0.01-500毫克，且每天的劑量可以分成每天一份到若干份的劑量。
實施例進(jìn)一步借助以下參考例、實施例和測試?yán)齺碓敿?xì)說明本發(fā)明。但是，本發(fā)明并不受此限制。
參考例17-羥基苯并二氫吡喃(croman)-2酮在65℃下，在氫氣氣氛下攪拌100克7-羥基苯并吡喃-2酮、10克10％鈀碳、500毫升四氫呋喃和800毫升乙醇的混合物15小時。在冰冷卻下往反應(yīng)混合物中加入在200毫升乙醇中有10克10％鈀碳的懸浮液，并在在65℃和在氫氣氣氛下攪拌15小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并在減壓條件下將濾液濃縮形成106.5克無色的7-羥基苯并二氫吡喃-2酮。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.75-2.96(4H，m)，5.81(1H，br s)，6.59-6.66(2H，m)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)參考例27-芐氧基苯并二氫吡喃-2酮在室溫下往攪拌的202.4克7-羥基苯并二氫吡喃-2酮和341.0克碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入153.2毫升芐基氯，并在室溫下攪拌該混合物15小時。當(dāng)減壓濃縮反應(yīng)混合物除去溶劑之后，將殘留物加入乙酸乙酯和水的混合物中。分離有機(jī)層，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓濃縮濾液，并在二異丙基醚-己烷中研磨殘留物。通過過濾收集固體，得到266.1克淡棕色固體7-芐氧基苯并二氫吡喃-2酮。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.73-2.81(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，5.05(2H，s)，6.68(1H，d，J＝2.5Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.46(5H，m)參考例33-(4-芐氧基-2-羥苯基)丙酰胺在室溫下將82毫升28％氨水溶液加入33.26克7-芐氧基苯并二氫吡喃-2酮在264毫升四氫呋喃的溶液中。在室溫下攪拌混合物20分鐘之后，在冰水浴中將654毫升1摩爾/升鹽酸加入反應(yīng)混合物中。所得懸浮液用約1升水稀釋，過濾收集沉淀物，制得34.8克3-(4-芐氧基-2-羥苯基)丙酰胺無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.60-2.70(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，5.01(2H，s)，5.46(2H，br s)，6.49(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，6.58(1H，d，J＝2.5Hz)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.45(5H，m)，8.67(1H，s)參考例43-(4-芐氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)丙酰胺在冰冷卻下，往攪拌的5.64克60％氫化鈉(在油中)在N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液中加入34.8克3-(4-芐氧基-2-羥苯基)丙酰胺，并在50℃下攪拌該混合物40分鐘。在冰冷卻下，往反應(yīng)混合物中加入12.39克氯甲基甲基醚，并在室溫下攪拌該混合物15小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物除去溶劑之后，將殘留物倒入500毫升乙酸乙酯、100毫升甲苯和200毫升水的混合物中。分離有機(jī)層，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓下濃縮濾液，制得無色固體。在二異丙基醚-己烷中研磨所述固體，過濾收集35.3克3-(4-芐氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)丙酰胺無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.50(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.47(3H，s)，5.02(2H，s)，5.18(2H，s)，5.25-5.45(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，6.77(1H，d，J＝2.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.45(5H，m)參考例52-(4-芐氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙胺在65℃下將16.04克N-溴丁二酰亞胺加到28.42克3-(4-芐氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)丙酰胺和40.4毫升1，8-二氮雜-雙環(huán)-[5.4.0]-7-十一烯的895毫升甲醇溶液中。當(dāng)該混合物在65℃下攪拌15分鐘之后，在65℃下往反應(yīng)混合物中加入另外16.04克N-溴丁二酰亞胺。當(dāng)在65℃下攪拌15分鐘之后，減壓濃縮反應(yīng)混合物除去溶劑。往殘留物中加入水和乙酸乙酯，并分離有機(jī)層。所述有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓濃縮濾液制得油狀產(chǎn)物。往這種殘留物242毫升乙醇的溶液中加入67.6毫升8摩爾/升氫氧化鉀水溶液，并將所述混合物回流15小時。將所述反應(yīng)混合物減壓濃縮以除去溶劑。往殘留物中加入500毫升乙酸乙酯、50毫升甲苯和300毫升水，并分離有機(jī)層。所述有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化所述殘留物，制得80.0克呈無色油狀的2-(4-芐氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(2H，br s)，2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90(2H，t，J＝6.9Hz)，3.47(3H，s)，5.03(2H，s)，5.17(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝8.2，2.5Hz)，6.79(1H，d，J＝2.5Hz)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.45(5H，m)參考例64-(2-氨乙基)-3-甲氧基甲氧基苯酚在室溫下，在氫氣氣氛下攪拌18.00克2-(4-芐氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙胺、3.6克10％鈀碳(Degussa Inc.E101NE/W)、230毫升乙醇1小時。所述催化劑通過硅藻土濾去之后，減壓濃縮濾液制得12.65克4-(2-氨乙基)-3-甲氧基甲氧基苯酚無色固體。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.65-2.75(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.45(3H，s)，5.16(2H，s)，6.36(1H，dd，J＝8.1，2.3Hz)，6.58(1H，d，J＝2.3Hz)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)
參考例7N-氰甲基-2，2，2-三氟乙酰胺氨基乙腈硫酸氫鹽(50克)和77毫升吡啶懸浮在300毫升二氯甲烷中，并在冰冷卻下往該攪拌的混合物中加入80毫升三氟乙酸酐。在室溫下攪拌混合物29小時后，過濾除去不溶的物質(zhì)并用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液之后，往殘留物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，并使用稀鹽酸和水洗滌有機(jī)層。萃取物用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑制得66克N-氰甲基-2，2，2-三氟乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.31(2H，d，J＝6.6Hz)，7.10(1H，br s)參考例82，2，2-三氟-N-[2-(2-羥基-4-異丙基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺在冰水浴中，在氬氣氣氛下，在攪拌下往250毫升1.0摩爾/升三氯化硼的二氯甲烷溶液中加入28.5毫升3-異丙基苯酚在130毫升二氯甲烷中的溶液、38克N-氰甲基-2，2，2-三氟乙酰胺和14.2氯化鋁。當(dāng)在室溫下攪拌混合物16小時之后，在冰冷卻下往反應(yīng)混合物中加入冰和2摩爾/升鹽酸。當(dāng)在室溫下攪拌混合物40分鐘之后，分離有機(jī)層，并用二氯甲烷萃取有機(jī)層。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，往殘留物中加入100毫升己烷。過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶，用己烷洗滌并減壓干燥，制得22.9克2，2，2-三氟-N-[2-(2-羥基-4-異丙基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.26(6H，d，J＝8.8Hz)，2.86-2.98(1H，m)，4.83(2H，d，J＝4.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，6.90(1H，d，J＝1.6Hz)，7.42(1H，br s)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，11.42(1H，br s)參考例9[5-異丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯氧基]乙酸乙酯往500毫克2，2，2-三氟-N-[2-(2-羥基-4-異丙基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺的2.63毫升三氟乙酸溶液中加入0.94毫升三乙基甲硅烷。當(dāng)在室溫下攪拌混合物13小時之后，濃縮所述反應(yīng)混合物并徹底干燥。所得殘留物和382毫克碳酸鉀懸浮在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，并在冰冷卻中往攪拌的混合物中加入0.288毫升溴代乙酸乙酯。在室溫下攪拌混合物15小時，并往反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯提取混合物，依次用水和鹽水洗滌所述有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并通過硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化所得殘留物，制得535毫克[5-異丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.10-1.30(9H，m)，2.75-2.95(3H，m)，3.35-3.50(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，4.81(2H，s)，6.70-6.90(2H，m)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，9.40-9.55(1H，m)參考例10根據(jù)參考例9所述類似的方法制備以下化合物。
2-[5-異丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯氧基]丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.18-1.22(6H，m)，1.25(3H，t，J＝6.9Hz)，1.64(3H，d，J＝6.6Hz)，2.79-2.93(2H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，4.21(2H，q，J＝6.9Hz)，4.88(1H，q，J＝6.6Hz)，6.59-6.61(1H，m)，6.79-6.83(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.16(1H，br s)參考例11[2-(2-氨乙基)-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽往含有26.4克[5-異丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯氧基]乙酸乙酯的300毫升甲醇和15毫升水的混合物的溶液中加入30.3克碳酸鉀。在室溫下攪拌混合物20小時之后，過濾除去其中的不溶物質(zhì)，并減壓濃縮濾液。往殘留物中加入300毫升35％氯化氫乙醇溶液，并在室溫下攪拌混合物3小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，制得24.8克[2-(2-氨乙基)-5-異丙基苯酚]乙酸乙酯鹽酸鹽粗產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，2.75-2.95(3H，m)，2.95-3.05(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，4.84(2H，s)，6.75-6.79(1H，m)，6.81(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，8.13(3H，br s)
參考例12根據(jù)參考例11所述類似的方法制備以下化合物。
2-[2-(2-氨乙基)-5-異丙基苯氧基]丙酸乙酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δppm1.12-1.19(9H，m)，1.54(3H，d，J＝6.5Hz)，2.75-3.11(5H，m)，4.09-4.18(2H，m)，5.06(1H，q，J＝6.5Hz)，6.71(1H，s)，6.78-6.82(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(3H，br s)參考例132-羥基-4-異丙基苯甲醛往100毫升三氟乙酸中加入25.39克3-異丙基苯酚和26.14克六亞甲基四胺。在60℃攪拌1小時之后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。往殘留物中加入稀鹽酸，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。用乙酸乙酯萃取所述反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并用硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化殘留物，制得6.69克2-羥基-4-異丙基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，2.92(1H，sept，J＝6.9Hz)，6.83-6.87(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.47(1H，d，J＝7.9Hz)，9.83(1H，s)，11.03(1H，br s)參考例142-芐氧基-4-異丙基苯甲醛用100毫升N，N-二甲基甲酰胺懸浮2-羥基-4-異丙基苯甲醛(6.69克)和11.26克碳酸鉀，并在室溫下將5.33毫升芐基溴加到攪拌混合物中。在室溫下攪拌混合物16小時之后，過濾除去不溶物質(zhì)。往濾液中加入10毫升水和10毫升稀鹽酸，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌之后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓除去溶劑，并用硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化所得殘留物，制得10.44克2-芐氧基-4-異丙基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，2.88-2.97(1H，m)，5.19(2H，s)，6.90(1H，s)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32-7.47(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，10.49(1H，s)參考例152-芐氧基-4-異丙基-1-(2-硝基乙烯基)苯往100毫升硝基甲烷中加入10.44克2-芐氧基-4-異丙基苯甲醛和4.71克乙酸銨。在內(nèi)部100℃下攪拌3小時之后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘留物溶解在乙酸乙酯中，依次用1摩爾/升鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，制得9.45克2-芐氧基-4-異丙基-1-(2-硝基乙烯基)苯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝7.3Hz)，2.87-2.95(1H，m)，5.21(2H，s)，6.86-6.93(2H，m)，7.33-7.48(6H，m)，7.82(1H，d，J＝13.2Hz)，8.15(1H，d，J＝13.2Hz)參考例162-(2-芐氧基-4-異丙基苯基)乙胺攪拌下經(jīng)10分鐘在冰冷卻下往3.01克氫化鋁鋰的100毫升無水乙醚的攪拌懸浮液中滴加9.45克2-芐氧基-4-異丙基-1-(2-硝基乙烯基)苯的10毫升二乙醚溶液。攪拌混合物1小時之后，在冰冷卻下往攪拌混合物中滴加63.5毫升2摩爾/升氫氧化鈉溶液并攪拌混合物1小時。往混合物中加入無水硫酸鈉，并攪拌混合物15分鐘。通過硅藻土將不溶物質(zhì)過濾除去，并往濾液中加入100毫升水。使用乙酸乙酯萃取混合物并接著依次使用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，制得8.56克2-(2-芐氧基-4-異丙基苯基)乙胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83-2.91(1H，m)，2.96(2H，t，J＝6.9Hz)，5.07(2H，s)，6.76-6.80(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29-7.47(5H，m)參考例17N-[2-(2-芐氧基-4-異丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯往100毫升四氫呋喃中加入8.56克2-(2-芐氧基-4-異丙基苯基)乙胺和7.63克二碳酸二叔丁酯，并在室溫下攪拌混合物12小時。減壓除去溶劑用硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化所得殘留物，制得12.00克N-[2-(2-芐氧基-4-異丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.41(9H，s)，2.76-2.91(3H，m)，3.27-3.42(2H，m)，4.69(1H，br s)，5.08(2H，s)，6.75-6.82(2H，m)，7.07(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.48(5H，m)參考例18N-[2-(2-羥基-4-異丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯在150毫升乙醇中溶解N-[2-(2-芐氧基-4-異丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(12.00克)。在冰冷卻下往攪拌的溶液中加入1.10克10％鈀碳，并在30℃下、在氫氣氣氛中在常壓下攪拌混合物16小時。過濾除去不溶物質(zhì)并減壓濃縮濾液制得6.66克N-[2-(2-羥基-4-異丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.45(9H，s)，2.75-2.86(3H，m)，3.25-3.32(2H，m)，4.92(1H，br s)，6.65-6.71(1H，m)，6.72-6.75(1H，m)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，br s)參考例194-[2-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)-5-異丙基苯氧基]丁酸乙酯將N-[2-(2-羥基-4-異丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.234克)和0.116克碳酸鉀懸浮在5毫升N，N-二甲基甲酰胺中。在室溫下往攪拌的懸浮液中滴加0.126毫升4-溴代丁酸乙酯，并在室溫下攪拌混合物16小時。往反應(yīng)混合物中加入10毫升1摩爾/升鹽酸，然后加入20毫升水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化所得殘留物，制得0.283克4-[2-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)-5-異丙基苯氧基]丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，2.10-2.19(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.3Hz)，2.72-2.79(2H，m)，2.81-2.89(1H，m)，3.28-3.38(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.0Hz)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(1H，br s)，6.68-6.71(1H，m)，6.74-6.79(1H，m)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)參考例204-[2-(2-氨乙基)-5-異丙基苯氧基]丁酸乙酯鹽酸鹽將4-[2-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)-5-異丙基苯氧基]丁酸乙酯(0.283克)溶于10毫升35％氯化氫乙醇溶液中，并在室溫下攪拌混合物5小時。減壓除去溶劑，制得0.235克4-[2-(2-氨乙基)-5-異丙基苯氧基]丁酸乙酯鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.18(3H，t，J＝6.9Hz)，1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.94-2.04(2H，m)，2.78-2.89(3H，m)，2.90-2.99(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.3Hz)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，6.75-6.79(1H，m)，6.81-6.85(1H，m)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(3H，br s)參考例212-(2-苯氧基)-4-異丙基苯基]乙胺鹽酸鹽在室溫下往0.300克N-[2-(2-芐氧基-4-異丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯的2毫升乙醇溶液中加入2毫升21％氫化氯乙醇溶液。在相同溫度下攪拌2小時之后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，制得0.261克2-[2-芐氧基-4-異丙基苯基]乙胺鹽酸鹽。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.87(1H，m)，3.04-3.12(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，5.10(2H，s)，6.74(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78(1H，s)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33-7.48(4H，m)，8.25(3H，br s)參考例225-氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯在冰冷卻和攪拌的條件下，在15分鐘內(nèi)往1733克氯磺酸中分成數(shù)小批加入150克4-甲氧基苯甲酰胺，并在室溫下攪拌混合物14小時。在50℃下再攪拌1.5小時之后，將反應(yīng)混合物倒入7千克的冰水中。過濾收集沉淀物，并用水和己烷洗滌，制得230克5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.81(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10(1H，br s)，7.84(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.87(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)參考例235-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯將5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯(150克)懸浮在1800毫升乙酸乙酯中。在冰冷卻下將219毫升亞硫酰氯加入攪拌的懸浮液中之后，往混合物中加入2.3毫升N，N-二甲基甲酰胺。在55℃下攪拌3小時之后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。往殘留物中加入乙酸乙酯和水，并用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌分離的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑并從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶所得的粗產(chǎn)物，制得86.8克5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.16(3H，s)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz)參考例242-(甲硫基)苯基硼酸將鎂(9.52克)懸浮在119毫升四氫呋喃中，并向所述懸浮液加入3.00克2-溴代苯硫基甲烷和約20毫克碘。當(dāng)通過使用電吹風(fēng)進(jìn)行加熱來開始反應(yīng)之后，在20分鐘內(nèi)將72克2-溴代苯硫基甲烷滴加到混合物中。加熱1小時之后，用1000毫升四氫呋喃稀釋反應(yīng)混合物，并冷卻至0℃。在相同溫度下往混合物中加入102毫升硼酸三異丙酯，并在室溫下攪拌混合物4小時。往反應(yīng)混合物中加入水，并減壓除去溶劑。向殘留物加入500毫升2摩爾/升鹽酸，并用300毫升乙醚萃取混合物。使用500毫升2摩爾/升氫氧化鈉水溶液萃取有機(jī)層，并通過在冰冷卻下加入濃鹽酸來酸化水層。減壓除去殘留的乙醚，并過濾收集沉淀物，制得45.95克2-(甲硫基)苯基硼酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.50(3H，s)，6.21-6.29(2H，br s)，7.34(1H，td，J＝7.3，1.3Hz)，7.42(1H，td，J＝7.3，1.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)，8.01(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)參考例25羥胺乙酸鹽在冰冷卻和攪拌下，將86.6毫升乙酸緩慢加入100毫升50％羥胺水溶液，并在相同溫度下攪拌混合物40分鐘，然后在室溫下攪拌40分鐘。當(dāng)減壓濃縮反應(yīng)混合物，在50毫升乙醇中溶解殘留物，并減壓濃縮溶液。往殘留物中加入甲苯，減壓濃縮混合物，干燥制得76.4克羥胺乙酸鹽無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.88(3H，s)，7.63(4H，br s)參考例265-氰基-N-[2(-4-羥基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺將4-(2-氨乙基)-3-甲氧基甲氧基苯酚(12.3克)和7.9克碳酸氫鈉懸浮在1 33毫升四氫呋喃和14.4毫升水的混合物中，當(dāng)保持內(nèi)部溫度在10-20℃時，每隔10分鐘往所述懸浮液中加入18毫升14.50克5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯的180毫升四氫呋喃溶液。在室溫下攪拌8小時之后，使用填充有氨丙基化的硅膠的色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化反應(yīng)混合物，并從乙酸乙酯-二異丙基醚中重結(jié)晶，制得21.87克5-氰基-N-[2(-4-羥基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺無色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.74(2H，t，J＝6.3Hz)，3.10-3.20(2H，m)，3.40(3H，s)，3.81(3H，s)，4.85-4.95(2H，m)，5.08(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，6.87(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.16(1H，d，J＝2.2Hz)參考例27[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯在冰冷卻下往326毫克[2-(2-氨乙基)-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽和0.452毫升三乙胺在10毫升四氫呋喃和5毫升水的混合物中的攪拌溶液中加入238毫克5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯，并在室溫下攪拌混合物6小時。往反應(yīng)混合物中加入30毫升水，并用120毫升乙酸乙酯萃取混合物。用100毫升水和100毫升鹽水洗滌有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化反應(yīng)混合物，制得343毫克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.70(2H，m)，2.78(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.02-3.07(2H，m)，3.94(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70(2H，s)，6.65(1H，d，J＝1.7Hz)，6.71(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，br s)，8.00-8.10(2H，m)參考例28根據(jù)和參考例26或27所述的類似方法制備以下化合物。
4-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]丁酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.01-2.09(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80-2.90(1H，m)，3.11-3.19(2H，m)，3.79(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.0Hz)，4.16(2H，q，J＝7.3Hz)，4.99(1H，t，J＝5.7Hz)，6.64-6.68(1H，m)，6.71-6.76(1H，m)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)N-[2-(2-苯氧基-4-異丙基苯基)乙基]-5-氰基-2-甲氧基苯磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.91(3H，m)，3.14-3.21(2H，m)，3.66(3H，s)，4.85-4.91(1H，m)，4.98(2H，s)，6.74-6.79(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.43(5H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，8.15(1H，d，J＝1.9Hz)2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.16-1.22(6H，m)，1.23-1.29(3H，m)，1.57(3H，d，J＝6.8Hz)，2.68-2.96(3H，m)，3.16-3.37(2H，m)，3.73(3H，s)，4.15-4.24(2H，m)，4.77(1H，q，J＝6.8Hz)，5.26(1H，t，J＝5.7Hz)，6.51-6.53(1H，m)，6.72-6.76(1H，m)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，3.2Hz)，8.30(1H，d，J＝3.2Hz)參考例294-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基三氟甲基磺酸酯在冰冷卻下往21.87克5-氰基-N-[2-(4-羥基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺和10.21克N，N-二甲氨基吡啶的230毫升二氯甲烷攪拌溶液中加入9.38毫升三氟甲磺酰酐。攪拌混合物1小時，并往反應(yīng)混合物中加入約50克碎冰。減壓濃縮混合物除去二氯甲烷，并將殘留物倒入500毫升乙酸乙酯和200毫升水的混合物中。分離有機(jī)層，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓濃縮濾液，并從乙酸乙酯-二異丙基醚重結(jié)晶殘留物，制得24.75克4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基三氟甲基磺酸酯無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，3.15-3.25(2H，m)，3.44(3H，s)，3.86(3H，s)，4.89(1H，t，J＝6.0Hz)，5.16(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.00-7.05(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)參考例305-氰基-2-甲氧基-N-[2-(3-甲氧基甲氧基-2′-甲硫基聯(lián)苯-4-基)乙基]苯磺酰胺在85℃下，在氬氣氣氛下加熱24.75克4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基三氟甲基磺酸酯、8.32克2-(甲硫基)苯基硼酸、2.73克四(三苯基膦)合鈀(O)、728毫克溴化四正丁基銨、10.00克碳酸鈉、48毫升水和285毫升甲苯15小時。過濾收集沉淀物，依次用乙酸乙酯和水進(jìn)行洗滌，制得19.74克5-氰基-2-甲氧基-N-[2-(3-甲氧基甲氧基-2′-甲硫基聯(lián)苯-4-基)乙基]苯磺酰胺黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.40(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.3Hz)，3.19-3.27(2H，m)，3.43(3H，s)，3.82(3H，s)，5.04(1H，t，J＝5.7Hz)，5.17(2H，s)，6.95-7.05(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10-7.25(3H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)參考例31根據(jù)和參考例30所述的類似方法制備以下化合物。
N-叔丁基-4′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氧基)-乙基]3′-甲氧基甲氧基聯(lián)苯-2-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.01(9H，s)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz)，3.23(2H，m)，3.43(3H，s)，3.79(1H，s)，3.96(3H，s)，4.99(1H，t，J＝6.0Hz)，5.22(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28-7.35(2H，m)，7.49(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.57(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.17(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)參考例325-氰基-2-甲氧基-N-[2-(3′，4′，5′-三氟-3-甲氧基甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]苯磺酰胺在80℃下，在氬氣氣氛下攪拌10.0克4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基三氟甲基磺酸酯、5.33克二(頻哪醇基)二硼烷、467毫克二氯化1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)二氯甲烷配合物、317毫克1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)、5.61克乙酸鉀和113毫升1，4-二噁烷15小時。往反應(yīng)混合物中加入4.02克1-溴-3，4，5-三氟苯、467毫克二氯化1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)二氯甲烷配合物、12.14克次膦酸鉀和40毫升1，4-二噁烷。在80℃下，在氬氣氣氛下攪拌混合物24小時，并往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液，用硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化反應(yīng)混合物，制得10.09克5-氰基-2-甲氧基-N-[2-(3′，4′，5′-三氟-3-甲氧基甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.18-3.26(2H，m)，3.46(3H，s)，3.85(3H，s)，4.92(1H，t，J＝6.0Hz)，5.21(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.10-7.20(4H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)參考例335-氰基-N-[2-(2′-甲基磺?；?3-甲氧基甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]2-甲氧基苯磺酰胺在冰冷卻下，每隔15分鐘往26.44克5-氰基-2-甲氧基-N-[2-(3-甲氧基甲氰基-2′-甲硫基聯(lián)苯-4-基乙基]苯磺酰胺和35.6克碳酸氫鈉在530毫升丙酮和106毫升水的混合物的攪拌懸浮液中加入兩部分81.5克OXONE(商標(biāo))。在相同條件下攪拌混合物3小時，并在冰冷卻下往攪拌反應(yīng)混合物中加入100毫升乙醚、100毫升水和飽和硫酸鈉水溶液。減壓濃縮所得混合物，除去丙酮，并在冰冷卻下往攪拌殘留物中加入300毫升水和乙醚-己烷。攪拌混合物30分鐘，過濾收集沉淀物，用水和乙醚-己烷洗滌，制得27.1克5-氰基-N-[2-(2′-甲基磺?；?3-甲氧基甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]2-甲氧基苯磺酰胺白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.65-2.75(2H，m)，2.79(3H，s)，3.05-3.15(2H，m)，3.30-3.35(3H，m)，4.00(3H，s)，5.15(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.06(1H，d，J＝1.6Hz)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.66(1 H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.70-7.80(2H，m)，8.05-8.15(3H，m)參考例345-氰基-N-[2-(3-羥基-2′-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺往14.89克5-氰基-N-[2-(2′-甲基磺?；?3-甲氧基甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺在30毫升異丙醇和90毫升四氫呋喃混合物中的懸浮液加入11.7毫升濃鹽酸。在50℃下攪拌2小時之后，使用50毫升水稀釋反應(yīng)混合物，并用150毫升乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓濃縮濾液，用硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化反應(yīng)混合物，制得10.22克5-氰基-N-[2-(3-羥基-2′-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺無色無定形物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.69(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，3.20-3.30(2H，m)，3.98(3H，s)，5.34(1H，t，J＝5.7Hz)，5.93(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.97(1H，d，J＝1.6Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.56(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.15-8.25(2H，m)參考例35根據(jù)和參考例34所述的類似方法制備以下化合物。
5-氰基-2-甲氧基-N-[2-( 3′，4′，5′-三氟-3-羥基-聯(lián)苯-4-基)乙基]苯磺酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.64(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07(2H，t，J＝7.3Hz)，3.96(3H，s)，6.93(1H，d，J＝1.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.6，1.9Hz)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40-7.50(2H，m)，7.95-8.05(2H，m)N-叔丁基-4′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氧基)-乙基]3′-羥基聯(lián)苯-2-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.00(9H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.23(2H，m)，3.98(3H，s)，5.28(1H，t，J＝5.7Hz)，6.10(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.06(1H，d，J＝1.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.48(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.56(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)參考例36根據(jù)和參考例32和34所述的類似方法制備以下化合物。
4′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3′-羥基聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δppm2.84(2H，t，J＝6.3Hz)，3.20-3.30(2H，m)，3.70(3H，s)，3.90(3H，s)，5.53(1H，t，J＝5.4Hz)，5.93(1H，br)，6.67(1H，d，J＝1.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.00-7.05(2H，m)，7.41(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.51(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)參考例374-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-甲磺?；?lián)苯3-基氧基]乙酸乙酯往5.72克5-氰基-N-[2-(3-羥基-2′-甲磺?；?lián)苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺的57毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入2.46毫升N，N-二異丙基乙胺和1.37毫升溴代乙酸乙酯。在50℃下攪拌15小時之后，將反應(yīng)混合物倒入100毫升水中，并用150毫升乙酸乙酯和20毫升甲苯混合物萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓濃縮濾液，用氨丙基化的硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化反應(yīng)混合物，制得2.96克4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-甲磺?；?lián)苯3-基氧基]乙酸乙酯無定形物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝6.9Hz)，2.59(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.30-3.60(2H，m)，3.99(3H，s)，4.23(2H，q，J＝6.9Hz)，4.68(2H，s)，5.43(1H，t，J＝6.3Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.04(1H，d，J＝1.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.57(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.20-8.25(2H，m)參考例38根據(jù)和參考例37所述的類似方法制備以下化合物。
4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3′，4′，5′-三氟聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，3.30(2H，q，J＝6.6Hz)，3.88(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.68(2H，s)，5.26(1H，t，J＝6.6Hz)，6.78(1H，d，J＝1.6Hz)，7.00-7.14(4H，m)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)4′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3′-乙氧基羰基甲氧聯(lián)苯-2-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，2.91(2H，t，J＝6.3Hz)，3.25-3.35(2H，m)，3.68(3H，s)，3.89(3H，s)，4.25(2H，q，J＝6.3Hz)，4.59(2H，s)，5.33(1H，t，J＝6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝1.6Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.42(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.53(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.75-7.85(2H，m)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)2′-叔丁基氨磺酰基-4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm0.94(9H，s)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3.32(2H，m)，3.86(1H，s)，3.99(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.72(2H，s)，5.28(1H，t，J＝6.3Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.6，1.9Hz)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝1.3Hz)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.48(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.56(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.17(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)參考例39[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸往4.52克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯乙醇溶液中加入12.3毫升2摩爾/升氫氧化鈉溶液，進(jìn)行中和。在室溫下攪拌3小時之后，濃縮反應(yīng)混合物，并往殘留物中加入1摩爾/升鹽酸。使用乙酸乙酯萃取混合物之后，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，制得4.16克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.3Hz)，2.80-2.89(3H，m)，3.18-3.24(2H，m)，3.74(3H，s)，4.68(2H，s)，5.35(1H，t，J＝5.7Hz)，6.58-6.62(1H，m)，6.80(1H，d，J＝7.3Hz)，6.97(1H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30-8.10(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)參考例40根據(jù)和參考例39所述的類似方法制備以下化合物。
4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3′，4′，5′-三氟聯(lián)苯3-基氧基]乙酸1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.05-3.20(2H，m)，3.93(3H，s)，4.78(2H，s)，7.10-7.15(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.30-7.35(1H，m)，7.60-7.75(3H，m)，8.00-8.05(2H，m)，12.5-13.5(1H，br)參考例41[2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酰氨基]乙酸乙酯在冰冷卻下往0.3克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸、0.107克甘氨酸乙酯鹽酸鹽和0.103克1-羥基苯并三唑一水合物的N，N-二甲基甲酰胺攪拌溶液中加入0.106毫升三乙胺和0.146克1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌混合物15小時。往反應(yīng)混合物中加入水、用乙酸乙酯萃取混合物。用1摩爾/升鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化反應(yīng)混合物，制得0.33克[2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酰氨基]乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，2.80-3.00(3H，m)，3.17-3.24(2H，m)，3.91(3H，s)，4.16(2H，d，J＝5.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.53(2H，s)，5.24(1H，t，J＝6.3Hz)，6.68(1H，d，J＝1.1Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)參考例42根據(jù)和參考例41所述的類似方法制備以下化合物。
3-[2-[4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3′，4′，5′-三氟聯(lián)苯-3-基氧基]乙酰氨基]丙酸乙酯1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.78(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12(2H，q，J＝6.9Hz)，3.35-3.45(2H，m)，3.93(3H，s)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，4.59(2H，s)，7.10-7.20(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.67-7.75(2H，m)，7.87(1H，t，J＝6.0Hz)，8.00-8.05(2H，m)參考例432-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酰胺在室溫下攪拌0.169克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸、41.8毫克氯化銨、79.2毫克1-羥基苯并三唑一水合物、0.272毫升N，N-二異丙基乙胺和0.112克1-[3-(二甲氨基)丙基]3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合物27小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。使用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用氨丙基化的硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化反應(yīng)混合物，制得151.4毫克2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝7.3Hz)，2.83-2.92(3H，m)，3.14-3.2 1(2H，m)，3.90(3H，s)，4.51(2H，s)，5.21(1H，br s)，5.87(1H，br s)，6.70(1H，d，J＝1.3Hz)，6.80(1H，br s)，6.82(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，8.17(1H，d，J＝1.9Hz)參考例44根據(jù)和參考例43所述的類似方法制備以下化合物。
2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80-2.90(3H，m)，2.99(3H，s)，3.06(3H，s)，3.21-3.28(2H，m)，3.80(3H，s)，4.67(2H，s)，5.71(1H，t，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝1.3Hz)，6.77(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)5-氰基-N-[2-(4-異丙基-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)-苯基]乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.79-2.90(3H，m)，3.22(2H，q，J＝6.0Hz)，3.50-3.56(2H，m)，3.60-3.72(6H，m)，3.82(3H，s)，4.68(2H，s)，5.47(1H，t，J＝6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝1.3Hz)，6.79(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)參考例45(4-異丙基苯基)乙腈在冰冷卻下往100克4-異丙基芐基氯的1500毫升N，N-二甲基甲酰胺攪拌溶液中加入32.0克氰化鈉。在70℃下攪拌混合物4小時，并往反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，并用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，制得96.5克(4-異丙基苯基)乙腈1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，2.91(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.70(2H，s)，7.22-7.27(4H，m)參考例462-(4-異丙基苯基)乙胺鹽酸鹽在冰冷卻下，在攪拌下往1000毫升1.0摩爾/升硼烷-四氫呋喃復(fù)合物中滴加79.6克(4-異丙基苯基)乙腈的400毫升四氫呋喃溶液，并在室溫下攪拌混合物2小時。在冰冷卻下，在30分鐘內(nèi)往反應(yīng)混合物中加入500毫升甲醇，并在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，往殘留物中加入異丙醇和500毫升2摩爾/升鹽酸。減壓除去溶劑，并從異丙醇-二異丙基醚中重結(jié)晶制得41.5克2-(4-異丙基苯基)乙胺鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.18(6H，d，J＝6.9Hz)，2.81-2.92(3H，m)，2.96-3.05(2H，m)，7.14-7.26(4H，m)，8.05(3H，br s)參考例472，2，2-三氟-N-[2-(4-異丙基苯基)乙基]乙酰胺在冰冷卻下往2.59克2-(4-異丙基苯基)乙胺的10毫升N，N-二甲基甲酰胺攪拌溶液中加入4.0毫升三乙胺和1.95毫升三氟乙酸酐，并在室溫下攪拌混合物1小時。往反應(yīng)混合物中加入水和10毫升1摩爾/升鹽酸，并用20毫升乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機(jī)層合并，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。混合物用無水硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑。往殘留物中加入己烷，并過濾收集其結(jié)晶，制得2.39克2，2，2-三氟-N-[2-(4-異丙基苯基)乙基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，2.79-2.96(3H，m)，3.60(2H，q，J＝6.6Hz)，6.33(1H，brs)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(2H，d，J＝7.9Hz)參考例485-異丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯磺酰氯將氯磺酸(2.05毫升)加入1.6克2，2，2-三氟-N-[2-(4-異丙基苯基)乙基]乙酰胺中，并在室溫下攪拌混合物3小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并將水加入混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物，并用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化殘留物，制得5-異丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，3.02(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.39(2H，t，J＝7.3Hz)，3.68-3.77(2H，m)，6.66(1H，br s)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，7.95(1H，d，J＝1.9Hz)參考例49N-[2-(2-叔丁基氨磺?；?5-異丙基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺往0.463克5-異丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯磺酰氯的30毫升四氫呋喃溶液中加入0.500毫升叔丁胺。在室溫下密封并攪拌混合物過夜。減壓濃縮混合物，并用30毫升水和10毫升1摩爾/升鹽酸溶解殘留物。用乙酸乙酯萃取混合物，并用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓除去溶劑，制得0.481克N-[2-(2-叔丁基氨磺?；?5-異丙基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21-1.35(15H，m)，2.90-3.05(1H，m)，3.22-3.36(2H，m)，3.61-3.75(2H，m)，4.54-4.66(1H，m)，7.32-7.49(2H，m)，7.84-7.95(1H，m)參考例502-(2-氨乙基)-N-叔丁基-5-異丙基苯磺酰胺往0.481克N-[2-(2-叔丁基氨磺?；?5-異丙基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺的5毫升乙醇溶液中加入5毫升2摩爾/升氫氧化鈉溶液，并在室溫下靜置混合物4小時。將5毫升2摩爾/升鹽酸加入反應(yīng)混合物中，并減壓濃縮混合物。往殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，制得0.288克2-(2-氨乙基)-N-叔丁基-5-異丙基苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm
1.20-1.28(15H，m)，2.94(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，7.91(1H，d，J＝1.9Hz)參考例513-[[2-(2-叔丁基氨磺酰基-4-異丙基苯基)乙基]-氨磺?；鵠-4-甲氧基苯甲酰胺往241毫克5-氨基甲?；?2-甲氧基苯磺酰氯和288毫克2-(2-氨乙基)-N-叔丁基-5-異丙基苯磺酰胺的10毫升N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中加入0.32毫升三乙胺，并在室溫下攪拌混合物3天。往反應(yīng)混合物中加入30毫升水，并在相同溫度下攪拌混合物1小時。往混合物中加入10毫升1摩爾/升鹽酸，并用20毫升乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機(jī)層合并并用30毫升水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，制得426毫克3-[[2-(2-叔丁基氨磺?；?4-異丙基苯基)乙基]-氨磺酰基]-4-甲氧基甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.25(9H，s)，2.86-2.97(1H，m)，3.13-3.20(2H，m)，3.21-3.30(2H，m)，3.99(3H，s)，5.20(1H，br s)，5.37(1H，t，J＝6.0Hz)，5.43-5.69(1H，br)，6.60-6.88(1H，br)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.88(1H，d，J＝1.9Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.5Hz)參考例52N-叔丁基-2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]5-異丙基苯磺酰胺在冰冷卻下往420毫克3-[[2-(2-叔丁基氨磺?；?4-異丙基苯基)乙基]-氨磺酰基]-4-甲氧基苯甲酰胺的30毫升二氯甲烷攪拌溶液中加入0.48毫克三乙胺和0.245毫克三氟乙酸酐，并在室溫下攪拌混合物過夜。往反應(yīng)混合物中加入1毫升三乙胺，并在相同溫度下攪拌混合物2小時。往反應(yīng)混合物中加入水和30毫升1摩爾/升鹽酸，并用30毫升二氯甲烷萃取混合物三次。將有機(jī)層合并，水用和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑之后，往殘留物中加入乙酸乙酯和己烷，并過濾收集結(jié)晶，制得325毫克N-叔丁基-2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]5-異丙基苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(9H，s)，1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，2.93(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.17(2H，t，J＝6.6Hz)，3.22-3.29(2H，m)，3.94(3H，s)，4.36(1H，br s)，5.43(1H，t，J＝5.7Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.84(1H，d，J＝1.6Hz)，8.15(1H，d，J＝1.9Hz)參考例532-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺?；?-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯在室溫下攪拌300毫克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基-苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯、132毫克4-氯代甲基-2-甲基-1，3-噻唑鹽酸鹽和189毫克碳酸鉀的2.0毫升N，N-二甲基甲酰胺懸浮液18小時，然后在50℃下攪拌3小時。往反應(yīng)混合物中加入60毫克4-氯代甲基-2-甲基-1，3-噻唑鹽酸鹽和45毫克碳酸鉀，并在相同溫度下攪拌混合物2.7小時。往反應(yīng)混合物中加入60毫克4-氯代甲基-2-甲基-1，3-噻唑鹽酸鹽和45毫克碳酸鉀，并在相同溫度下攪拌混合物3小時。此外，往反應(yīng)混合物中加入2毫升N，N-二甲基甲酰胺，并在相同溫度下攪拌混合物1.5小時。往反應(yīng)混合物中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水、氯化鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅柱膠譜(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化所述殘留物，制得31 1毫克2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺?；?-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60(3H，s)，2.76-2.87(3H，m)，3.57-3.65(2H，m)，3.92(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，4.56(2H，s)，4.67(2H，s)，6.49(1H，d，J＝1.6Hz)，6.73(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)參考例54氨基-[4-芐氧基-3-[[2-[4-異丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺?；鵠苯基]亞甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯往131毫克[2-[2-(5-脒基(carbamimidoyl)-2羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]-乙酸乙酯的5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.91毫升N，N-二異丙基乙胺。在40℃下往攪拌混合物中加入0.069毫升芐基溴，并在室溫下攪拌混合物過夜。往反應(yīng)混合物中加入0.91毫升N，N-二異丙基乙胺和86毫克4-硝基苯氧基羰氧基甲基(oxymethyl)2，2-二甲基丙酸酯，并在室溫下攪拌混合物6小時。往反應(yīng)混合物中加入10毫升水和10毫升鹽水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化所述殘留物，制得99毫克氨基-[4-芐氧基-3-[[2-[4-異丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺?；鵠苯基]亞甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.22(9H，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.70-2.86(3H，m)，3.17-3.25(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，4.47(2H，s)，5.05-5.11(1H，m)，5.17(2H，s)，5.86(2H，s)，6.50(1H，d，J＝1.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.48(6H，m)，8.28(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.5Hz)，9.40-9.80(1H，br)參考例55根據(jù)和參考例54類似的方法制備以下混合物。
氨基-[4-芐氧基-3-[[2-[4-異丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺?；鵠苯基]亞甲基氨基甲酰氧基甲基2-乙酰氧基-2-甲基丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.56(6H，s)，2.04(3H，s)，2.73(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.17-3.24(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，4.47(2H，s)，5.09(1H，t，J＝6.0Hz)，5.16(2H，s)，5.88(2H，s)，6.50(1H，d，J＝1.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，6.88-7.17(1H，m)，7.30-7.48(5H，m)，8.27(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.5Hz)，9.20-9.90(1H，br)[4-[2-[5-[氨基(丁氧基羰基亞氨基)甲基]-2-芐氧基苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲烷磺?；?lián)苯-3-基]氧基乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.50(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，2.54(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.9Hz)，3.21-3.30(2H，m)，4.12-4.21(4H，m)，4.58(2H，s)，5.18(1H，t，J＝6.0Hz)，5.29(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.98(1H，d，J＝1.6Hz)，7.098(1H，d，J＝7.6Hz)，7.103(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.34-7.43(3H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.55(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.63(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.33(1H，d，J＝2.5Hz)，9.20-10.00(1H，br)實施例1[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物1)將4.62g[4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯溶于40mL N，N-二甲基甲酰胺，在此溶液中加入1.03g氯化鋰，并將化合物在140℃下攪拌2小時.冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒進(jìn)60mL乙酸乙酯、6mL甲苯和32mL 1mol/L的鹽酸中的混合物。分離有機(jī)層，并用1mol/L鹽酸和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并過濾.減壓濃縮濾液，并在氨基丙基化的硅膠上通過柱層析純化殘余物(洗脫液乙酸-乙酸乙酯)，得到3.67g無色無定形的[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.71(3H，s)，2.75-2.82(2H，m)，3.07-3.16(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(2H，s)，6.90-6.95(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.45-7.60(1H，br s)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.75(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，11.80-12.30(1H，br)實施例2[2-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物2)將148mg[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺，在此溶液中加入41mg氯化鋰，將化合物在140℃下攪拌3小時.冷卻至室溫后，減壓濃縮反應(yīng)混合物.在殘余物中加入10％的檸檬酸水溶液以將pH調(diào)至4，并用100mL乙酸乙酯萃取混合物.用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥.減壓除去溶劑以得到139mg[2-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1 H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.70(2H，m)，2.78(1H，sept，J＝6.9Hz)，2.95-3.10(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，s)，6.66(1H，d，J＝1.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，t，J＝5.7Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.98(1H，d，J＝2.3Hz)，11.95(1H，brs)實施例3按照與實施例1或2類似的方法制備以下化合物。
-3′，4′，5′-三氟聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物3)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.70-2.80(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，4.90(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.25(3H，m)，7.48(1H，t，J＝5.7Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，11.93(1H，s)4′-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-3′-乙氧基羰基甲氧基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯(化合物4)1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，2.94(2H，t，J＝6.0Hz)，3.30-3.40(2H，m)，3.79(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.50(2H，s)，5.84(1H，t，J＝5.0Hz)，6.60(1H，d，J＝1.6Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.44(1H，td，J＝7.9，1.3Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.91(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.90-9.10(1H，br) -5-異丙基苯氧基]乙?；被鵠乙酸乙酯(化合物5)1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，2.84-2.92(3H，m)，3.22-3.28(2H，m)，4.18(2H，d，J＝5.4Hz)，4.32(2H，q，J＝6.9Hz)，4.53(2H，s)，5.89-5.94(1H，m)，6.65(1H，d，J＝1.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.03-7.10(3H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，9.35(1H，br s)2-[2-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酰胺(化合物6)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.68-2.74(2H，m)，2.77-2.84(1H，m)，2.98-3.06(2H，m)，4.41(2H，s)，6.70(1H，d，J＝1.3Hz)，6.73(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，br s)，7.47-7.54(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.98(1H，d，J＝2.5Hz)，12.00(1H，br s)4-[2-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物7)1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.09-2.17(2H，m)，2.52(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81-2.90(1H，m)，3.14-3.24(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，5.53(1H，t，J＝5.7Hz)，6.66(1H，d，J＝1.3Hz)，6.74(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.94(1H，d，J＝1.9Hz)，9.73(1H，br s)N-[2-(2-芐氧基-4-異丙基苯基)乙基]-5-氰基-2-羥基苯磺酰胺(化合物8)1H-NMR(CDCl3)δppm
1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78(2H，t，J＝6.3Hz)，2.83-2.93(1H，m)，3.24(2H，t，J＝6.3Hz)，5.04(2H，s)，5.29(1H，br s)，6.77(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80(1H，s)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29-7.49(5H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.69(1H，d，J＝1.9Hz)2-[2-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]丙酸乙酯(化合物9)1H-NMR(CDCl3)δppm1.17-1.23(6H，m)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.63(3H，d，J＝6.8Hz)，2.59-2.66(1H，m)，2.79-2.87(1H，m)，3.05-3.19(2H，m)，3.47-3.56(1H，m)，4.25-4.35(2H，m)，4.91(1H，q，J＝6.8Hz)，6.31-6.37(1H，m)，6.50-6.53(1H，m)，6.71-6.75(1H，m)，6.91(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，9.39(1H，br s)2-[2-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺(化合物10)1 H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.70(2H，m)，2.72-2.84(1H，m)，2.84(3H，s)，2.99(3H，s)，3.00-3.10(2H，m)，4.74(2H，s)，6.66-6.75(2H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42-7.51(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.97(1H，d，J＝2.2Hz)，12.00(1H，br s)5-氰基-2-羥基-N-[2-[4-異丙基-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基]乙基]苯磺酰胺(化合物11)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.69(2H，m)，2.74-2.83(1H，m)，2.99-3.10(2H，m)，3.42-3.52(4H，m)，3.53-3.63(4H，m)，4.76(2H，s)，6.68-6.75(2H，m)，6.96(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，t，J＝5.7Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.98(1H，d，J＝1.9Hz)，11.95(1H，br s)[2′-叔-丁基氨磺基-4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物12)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.92(9H，s)，1.16(3H，t，J＝6.9Hz)，2.70-2.80(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，4.12(2H，q，J＝6.9Hz)，4.71(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.95(1H，d，J＝1.6Hz)，7.00-7.10(1H，br s)，7.10-7.50(4H，m)，7.54(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.62(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.78(1H，br s)，7.94(1H，br s)，8.03(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，11.50-12.50(1H，br)[2-[2-[(5-氰基-2-羥基苯磺?；?-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物13)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.08-1.20(9H，m)，2.56-2.65(5H，m)，2.68-2.83(1H，m)，3.16-3.36(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，4.62(2H，s)，4.68(2H，s)，6.12(1H，d，J＝8.8Hz)，6.55-6.65(2H，m)，6.66-6.72(1H，m)，6.83-6.89(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.19(1H，s)，7.58-7.63(1H，m)N-叔丁基-2-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯磺酰胺(化合物14)1H-NMR(CDCl3)δppm1.20-1.31(15H，m)，2.93-3.01(1H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.30-3.41(2H，m)，4.41-4.55(1H，m)，5.55-6.30(1H，br)，6.97-7.09(1H，m)，7.11-7.21(1H，m)，7.56-7.66(1H，m)，7.81-7.90(1H，m)，7.97-8.11(1H，m)實施例4以下化合物是按照類似于參考實施例37和實施例1或2所描述的方法制備的。
3-[2-[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-3′，4′，5′-三氟聯(lián)苯-3-基氧基]乙?；被鵠丙酸乙酯(化合物15)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07-3.14(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，4.60(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.25(3H，m)，7.47-7.54(1H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.87(1H，t，J＝6.0Hz)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，11.96(1H，br s)實施例55-氰基-N-[2-(2-肼基羰基甲氧基-4-異丙基苯基)乙基]-2-羥基苯磺酰胺(化合物16)將[2-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯(0.266 g)溶解于5mL乙醇。在此溶液中加入0.087mL室溫的一水合肼，并將混合物回流1小時。減壓除去溶劑得到0.258g 5-氰基-N-[2-(2-肼基羰基甲氧基-4-異丙基苯基)乙基]-2-羥基苯磺酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.66-2.73(2H，m)，2.75-2.84(3H，m)，4.47(2H，s)，5.42(1H，br s)，6.30(1H，d，J＝8.8Hz)，6.73-6.77(2H，m)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.56(1H，d，J＝2.5Hz)，9.00-9.60(1H，m)實施例65-氰基-2-羥基-N-[2-[4-異丙基-2-(5-氧代-4，5-二氫[1，3，4] 二唑-2-基甲氧基)苯基]乙基]苯磺酰胺(化合物17)將5-氰基-N-[2-(2-肼基羰基甲氧基-4-異丙基苯基)乙基]-2-羥基苯磺酰胺(0.258g)溶解于10mL四氫呋喃。在冰冷卻下在攪拌的溶液中加入0.177g用三光氣，并就混合物在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑得到0.26g 5-氰基-2-羥基-N-[2-[4-異丙基-2-(5-氧代-4，5-二氫[1，3，4] 二唑-2-基甲氧基)苯基]乙基]苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，2.74-2.91(3H，m)，3.18-3.24(2H，m)，4.96(2H，s)，5.50-5.55(1H，m)，6.70-6.71(1H，m)，6.81-6.85(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.92(1H，d，J＝1.9Hz)，9.17-9.57(2H，m)實施例75-氰基-2-羥基-N-[2-(2-羥基-4-異丙基苯基)-乙基]苯磺酰胺(化合物18)在攪拌的0.203g N-[2-(2-芐氧基-4-異丙基苯基)乙基]-5-氰基-2-羥基苯磺酰胺的乙醇溶液中加入0.04g 10％的鈀碳，并在氫氣氛中與常壓下將混合物攪拌3小時。通過過濾除去不溶物質(zhì)后，減壓濃縮濾液以得到0.143g 5-氰基-2-羥基-N-[2-(2-羥基-4-異丙基苯基)乙基]苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝7.3Hz)，2.71-2.86(3H，m)，3.22-3.32(2H，m)，6.59(1H，s)，6.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59-7.64(1H，m)，7.85-7.89(1H，m)實施例8[4-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物19)將149mg[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯置于1.0mL飽和的氯化氫乙醇溶液，在室溫下將此懸浮液攪拌3小時，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于1.0mL乙醇，在此溶液中加入206mg乙酸銨，將混合物在室溫下攪拌13小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物以得到白色固體，依次將其和水和乙酸乙酯-乙醇研磨以得到141mg白色粉末狀的[4-[2-(5-carbamimidoyl-2-羥基磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，2.72(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.3Hz)，4.76(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.9Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.74(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.85-8.15(4H，m)，8.45-8.80(2H，br)實施例9[2-[2-(5-carbamimidoyl-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物20)將16.09g[2-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯溶解于200mL 37％的氯化氫的乙醇溶液中，將此溶液在室溫下攪拌4小時，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于180ml乙醇，用冰冷卻并在攪拌的溶液中加入27.78g乙酸銨，將混合物在室溫下攪拌18小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并在殘余物中依次加入10mL乙酸乙酯，200mL水和40mL己烷。過濾收集沉淀，并用1000mL水以及80mL己烷和20mL乙酸乙酯的混合物依次洗滌以得到15.11g[2-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，2.65-2.75(2H，m)，2.75-2.90(3H，m)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(2H，s)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.67(1H，d，J＝1.1Hz)，6.70-6.85(2H，m)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.85(2H，br s)，7.95(1H，d，J＝2.6Hz)，8.47(1H，br s)實施例10以下化合物是按照與實施例8或9類似的方法制備的。
-3′，4′，5′-三氟聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物21)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，2.77(2H，t，J＝6.9Hz)，2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz)，4.93(2H，s)，6.26(1H，d，J＝9.1Hz)，6.80-6.90(1H，br s)，7.20-7.30(3H，m)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.90-8.35(4H，m)3-[2-[4-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-3′，4′，5′-三氟聯(lián)苯-3-基氧基]乙?；被鵠丙酸乙酯(化合物22)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.75-2.95(4H，m)，3.44(2H，q，J＝6.0Hz)，4.02(2H，q，J＝7.3Hz)，4.62(2H，s)，6.29(1H，d，J＝9.1Hz)，6.86(1H，br s)，7.15-7.30(3H，m)，7.51(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.86(1.5H，br s)，7.96(1H，d，J＝2.8Hz)，8.12(1H，t，J＝6.0Hz)，8.51(1.5H，br s)4′-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-3′-乙氧基羰基甲氧基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯(化合物23)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(3H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，3.58(3H，s)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，4.32-4.38(1H，br)，4.78(2H，s)，6.30(1H，d，J＝9.5Hz)，6.73(1H，d，J＝1.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.55(3H，m)，7.59(1H，td，J＝7.9，1.3Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.85(1.5H，br s)，7.97(1H，d，J＝2.8Hz)，8.50(1.5H，br s)[2-[2-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酰基氨基]乙酸乙酯(化合物24)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝7.3Hz)，1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，2.70-2.75(2H，m)，2.78-2.85(3H，m)，3.97(2H，d，J＝5.4Hz)，4.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.52(2H，s)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.75-6.81(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，7.86(2H，br s)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，8.43-8.53(3H，m)2-[2-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酰胺的乙酸鹽(化合物25)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，1.89(3H，s)，2.68-2.74(2H，m)，2.77-2.84(3H，m)，4.39(2H，s)，6.30(1H，d，J＝9.5Hz)，6.71(1H，d，J＝1.3Hz)，6.76(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42-7.48(3H，m)，7.50(1H，dd，J＝9.5，2.5Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，7.95-8.68(4H，m)4-羥基-3-[2-[4-異丙基-2-(5-氧代-4，5-二氫[1，3，4]-二唑-2-基甲氧基)苯基]乙基氨磺?；鵠芐脒鹽酸鹽(化合物26)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.67(2H，m)，2.77-2.86(1H，m)，2.92-3.02(2H，m)，5.01(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，6.92(1H，d，J＝1.3Hz)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.39(1H，t，J＝6.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.14(1H，d，J＝2.5Hz)，8.87(2H，br s)，9.24(2H，br s)，12.01(1H，br s)，12.51(1H，br s)4-[2-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]丁酸乙酯鹽酸鹽(化合物27)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.6Hz)，1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，1.87-1.95(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.66(2H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.92-3.00(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3Hz)，4.06(2H，q，J＝7.3Hz)，6.66-6.71(1H，m)，6.72-6.76(1H，m)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，t，J＝5.7Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)，8.86(2H，br s)，9.25(2H，br s)，12.01(1H，br s)4-羥基-3-[2-(2-羥基-4-異丙基苯基)乙基氨磺酰基]芐脒(化合物28)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.13(6H，d，J＝6.9Hz)，2.56-2.62(2H，m)，2.66-2.81(3H，m)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.56(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.61(1H，d，J＝1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.79(2H，br s)，7.93(1H，d，J＝2.8Hz)，8.46(2H，br s)2-[2-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]丙酸乙酯(化合物29)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.09-1.14(9H，m)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，2.61-2.88(5H，m)，4.09(2H，q，J＝6.9Hz)，4.88(1H，q，J＝6.6Hz)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.58(1H，d，J＝1.6Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.42(1H，d，J＝9.1，2.8Hz)，7.93(1H，d，J＝2.8Hz)2-[2-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺(化合物30)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.62-2.70(2H，m)，2.73-2.85(6H，m)，2.98(3H，s)，4.73(2H，s)，6.26(1H，d，J＝9.5Hz)，6.70-6.74(2H，m)，6.85(1H，brs)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.5，3.2Hz)，7.92(1H，d，J＝3.2Hz)，8.32(2H，br s)，8.94(2H，br s)4-羥基-3-[2-[4-異丙基-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基]乙基氨磺?；鵠芐脒(化合物31)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.60-2.70(2H，m)，2.73-2.88(3H，m)，3.39-3.59(8H，m)，4.31-4.36(1H，m)，4.76(2H，s)，6.26(1H，d，J＝9.5Hz)，6.69-6.76(2H，m)，6.82(1H，br s)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.5，2.5Hz)，7.68-8.62(4H，m)[4-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-氨磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯的乙酸鹽(化合物32)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，1.90(3H，s)，2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.90-3.00(2H，m)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，4.53(2H，s)，6.42(1H，d，J＝9.1Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.98(1H，d，J＝1.6Hz)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.50-7.57(2H，m)，7.61(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.69(2H，br s)，7.96(1H，d，J＝2.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.10-8.25(1.5H，br)，8.40-8.60(1.5H，br)實施例11[4-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸鹽酸鹽(化合物33)將290mg[4-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯溶于1.0mL乙腈，在此溶液中加入0.756mL 2mol/L的氫氧化鈉溶液，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在此反應(yīng)混合物中加入1.26mL 2mol/L鹽酸，并減壓濃縮此混合物。在殘余物中加入水，并在三甲基氨基丙基化的硅膠上進(jìn)行柱層析(洗脫液10％1mol/L鹽酸-乙腈)。減壓濃縮洗脫液以得到白色固體狀的260mg[4-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.73(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.10(2H，t，J＝7.3Hz)，4.65(2H，s)，6.85-6.95(2H，m)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.75(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)8.08(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.1Hz)，8.91(2H，br s)，9.28(2H，br s)實施例12以下化合物是按實施例11中類似的方法制備的。
-3′，4′，5′-三氟聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸鹽酸鹽(化合物34)1H-NMR(DMSO-d6)δppm
2.76(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00-3.15(2H，m)，4.82(2H，s)，7.10-7.25(4H，m)，7.35-7.45(1H，br s)，7.65-7.75(2H，m)，7.87(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，8.14(1H，d，J＝2.1Hz)，8.89(2H，br s)，9.27(2H，brs)，11.70-12.40(1H，br)，12.60-13.30(1H，br)3-[2-[4-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-3′，4′，5′-三氟聯(lián)苯-3-基氧基]乙酰基氨基]-丙酸(化合物35)1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.45(2H，t，J＝6.0Hz)，2.75-2.90(4H，m)，3.41(2H，q，J＝6.0Hz)，4.56(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.70-7.80(2H，m)，7.89(1H，t，J＝6.0Hz)，8.00(1H，d，J＝2.8Hz)，8.17(1.5H，br s)，8.77(1.5H，br s)4′-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-3′-羧基甲氧基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(化合物36)1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(2H，t，J＝7.3Hz)，3.59(3H，s)，4.64(2H，s)，6.71(1H，d，J＝1.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6，1.3Hz)，7.60(1H，td，J＝7.3，1.3Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz)，8.82(2H，br s)，9.25(2H，brs)[2-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸鹽酸鹽(化合物37)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，2.78(1H，sept，J＝6.9Hz)，2.95-3.05(2H，m)，4.64(2H，s)，6.65-6.70(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.97(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.45(1H，m)，7.90(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，8.15(1H，dd，J＝2.8Hz)，8.99(2H，br s)，9.29(2H，s)，12.13(1H，br s)，12.94(1H，br s) -5-異丙基苯氧基]乙?；被鵠乙酸(化合物38)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.72-2.77(2H，m)，2.78-2.86(3H，m)，3.79(2H，d，J＝5.7Hz)，4.47(2H，s)，6.54(1H，d，J＝9.1Hz)，6.76(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.78-6.79(1H，m)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，7.99(1H，d，J＝2.5Hz)，8.09-8.21(3H，m)，8.70-8.86(2H，m)4-[2-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]丁酸(化合物39)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝7.3Hz)，1.85-1.98(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.3Hz)，2.59-2.69(2H，m)，2.72-2.86(3H，m)，3.90(2H，t，J＝6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝7.6Hz)，6.72(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.66-7.77(1H，m)，8.00-8.11(1H，m)，8.49(2H，br s)，8.93(2H，brs)2-[2-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]丙酸鹽酸鹽(化合物40)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.09-1.16(6H，m)，1.43(3H，d，J＝6.6Hz)，2.56-2.81(3H，m)，2.91-3.08(2H，m)，4.77(1H，q，J＝6.6Hz)，6.59(1H，s)，6.70(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，br s)，7.89(1H，d，J＝8.8，2.5Hz)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)，8.96(2H，br s)，9.28(2H，br s)，12.12(1H，br s)，12.95(1H，br s)[4-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-氨磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸鹽酸鹽(化合物41)1H-NMR(DMSO-d6)δppm
2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.63(2H，s)，6.87(1H，d，J＝1.6Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.05-7.12(3H，m)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.40-7.50(1H，br s)，7.55(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.61(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.5Hz)，8.83(2H，br s)，9.26(2H，br s)，12.00(1H，br s)，12.90(1H，br s)實施例13[2-[2-(5-Carbamimidoyl-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸(化合物42)60℃下，將[2-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯(50mg)溶于3mL 1mol/L鹽酸和1mL乙腈的混合物。將溶液在60℃下攪拌4小時，反應(yīng)混合物減壓濃縮以得到無色固體，并在60℃下將溶于3mL1mol/L鹽酸和1mL乙腈的混合物中。將溶液在60℃下攪拌4小時，然后在室溫下攪拌10小時，然后減壓濃縮反應(yīng)混合物以得到無色固體。將固體與水和乙醚一起研磨，并通過過濾收集以得到31mg[2-[2-(5-咪基-2-羥基苯磺酰氨基)-乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.83(3H，m)，3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，4.42(2H，s)，6.67(1H，s)，6.69(1H，d，J＝7.5Hz)，6.82(1H，d，J＝9.1Hz)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，8.05(1H，d，J＝2.5Hz)，8.56(2H，br s)，8.94(2H，br s)實施例14[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物43)將2.01g[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基-2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯懸浮于1.0mL飽和的氯化氫乙醇溶液，在室溫下將此懸浮液攪拌3小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物溶解于20.0mL乙醇。在溶液中加入3.34g羥胺1乙酸鹽，并將混合物在室溫下攪拌13小時。將反應(yīng)混合物倒進(jìn)乙酸乙酯-水中，并分離有機(jī)層。用乙酸乙酯萃取含水層后，合并有機(jī)層，并用溴洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并過濾。減壓濃縮濾液，并在硅膠上通過柱層析純化殘余物(洗脫液乙酸乙酯)以得到1.90g無定形的[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.12(3H，t，J＝6.9Hz)，2.70(3H，s)，2.75-2.85(2，m)，3.00-3.10(2H，m)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，4.75(2H，s)，5.77(2H，br s)，6.85-6.95(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.25(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)7.60-7.80(3H，m)，7.95-8.10(2H，m)，9.53(1H，br s)，10.9(1H，br s)實施例15以下化合物是按實施例14類似的方法制備的。
乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物44)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.13(6H，d，J＝6.9Hz)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，2.65-2.71(2H，m)，2.73-2.84(1H，m)，2.93-3.00(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，s)，5.77(2H，br s)，6.65(1H，d，J＝1.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9 Hz)，7.08(1H，brs)，7.69(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，9.53(1H，br s)，10.85(1H，br s)實施例16[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸(化合物45)將154g[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯溶于1.23L乙醇，用冰冷卻，在此溶液中攪拌加入275mL 2mol/L的氫氧化鈉溶液，并在用冰冷卻的條件下將此混合物攪拌1.5小時。在反應(yīng)混合物中逐滴加入275mL2mol/L鹽酸，并減壓除去乙醇。用乙酸乙酯萃取殘余物，并用鹽水洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥溶劑，并減壓除去溶劑以得到149g[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.73(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，4.66(2H，s)，6.85-6.95(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.50-7.60(1H，m)，7.60-7.70(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，8.02(1H，d，J＝2.1Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.0，1.3Hz)，11.80-12.20(1H，br)，12.70-13.30(1H，br)實施例17[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸鈉(化合物46)將146g[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸溶于580mL乙醇，用冰冷卻，在此溶液中攪拌加入137mL2mol/L的氫氧化鈉溶液，并減壓除去溶劑。用1.16L乙醇懸浮殘余物，并將殘余物回流攪拌1小時，然后在室溫下過夜。通過過濾收集得到的白色固體以得到129g[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸鈉。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.71(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.10-3.25(2H，m)，4.39(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.5Hz)，6.80-6.90(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.60-7.70(1H，m)，7.70-7.80(2H，m)，8.08(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)實施例18[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸(化合物47)方法1)將79mg[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯懸浮于乙腈，在此懸浮液中加入0.401mL1mol/L的氫氧化鈉溶液，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入0.401mL1mol/L的鹽酸，并減壓濃縮混合物。在殘余物中加入水，并在三甲基氨基丙基化的硅膠上通過柱層析純化殘余物(洗脫液10％1mol/L鹽酸-乙腈)。減壓濃縮洗脫液，并將殘余物和乙酸乙酯一起研磨以通過過濾收集70mg黃色粉末狀的[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸。
方法2)將117g[4-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸鈉溶于1.17L水，在室溫下在攪拌的此溶液中加入56g50％的羥胺水溶液，并將混合物在70℃下攪拌4小時。室溫下，在反應(yīng)混合物中逐滴加入1mol/L鹽酸，并將混合物在同樣的溫度下攪拌過夜。通過過濾收集得到的固體以得到110g[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.73(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.67(2H，s)，6.85-6.95(2H，m)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35-7.50(2H，m)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.70-7.85(2H，m)，8.00-8.10(2H，m)，8.45-9.60(1H，br)，10.80-13.30(3H，br)實施例19[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸正丁酯鹽酸鹽(化合物48)方法1)將1.499g[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-3-基氧基]乙酸乙酯溶于20mL34％的氯化氫的正丁醇溶液，將此溶液在60℃下攪拌3小時。減壓濃縮后，從正丁醇-二異丙基醚中再結(jié)晶反應(yīng)混合物以得到1.472g白色晶體狀的[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸正丁酯鹽酸鹽。
方法2)將110g[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸溶于1.00L14％的氯化氫的正丁醇溶液，將此溶液在100℃下攪拌2.5小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌殘余物以得到111g粗結(jié)晶。從正丁醇-二異丙基醚酯中在結(jié)晶粗結(jié)晶以得到83.3g[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸正丁酯鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.78(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15-1.30(2H，m)，1.40-1.55(2H，m)，2.72(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz)，4.78(2H，s)，6.90-6.95(2H，m)，7.18(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42-7.50(1H，m)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.72-7.82(2H，m)，8.02-8.10(2H，m)，8.60-9.60(1H，br)，10.85-11.30(1H，br)，11.80-12.20(1H，br)，12.50-13.05(1H，br)實施例20以下化合物是按實施例19中類似的方法制備的。
乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸環(huán)己酯(化合物49)1H-NMR(CDCl3)δppm1.10-1.60(6H，m)，1.64-1.74(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.66(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.0Hz)，3.35(2H，t，J＝6.0Hz)，4.62(2H，s)，4.82-4.90(1H，m)，4.95(2H，s)，5.90-6.05(1H，br s)，6.85-7.00(3H，m)，7.12(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.57(1H，td，J＝7.9，1.3Hz)，7.62-7.73(2H，m)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基咪基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺?；?lián)苯-3-基氧基]乙酸異丙酯(化合物50)1H-NMR(CDCl3)δppm1.26(6H，d，J＝6.3Hz)，2.65(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.0Hz)，3.30-3.40(2H，m)，4.61(2H，s)，4.99(2H，br s)，5.05-5.15(1H，m)，6.04(1H，br s)，6.85-7.05(3H，m)，7.12(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34-7.45(1H，m)，7.50-7.80(3H，m)，7.95-8.00(1H，m)，8.15-8.30(1H，m)實施例21[2-[2-[(5-咪基-2-羥苯磺?；?-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物51)將174mg[2-[2-[(5-氰基-2-羥基苯磺?；?-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯溶于氯化氫的乙醇溶液，在室溫下將此溶液攪拌5小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物溶解于3mL乙醇。用冰冷卻，在攪拌的混合物中加入135mg乙酸銨，并在室溫下將混合物攪拌2天。在反應(yīng)混合物中加入水，并通過過濾收集沉淀，用水洗滌沉淀以得到71mg[2-[2-[(5-咪基-2-羥基苯磺?；?-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.08-1.19(9H，m)，2.56-2.67(5H，m)，2.70-2.81(1H，m)，3.25-3.33(2H，m)，4.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.63(2H，s)，4.67(2H，s)，6.22(1H，d，J＝9.1Hz)，6.62(1H，s)，6.66-6.72(1H，m)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.54-7.96(2H，br)，8.06(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14-8.67(2H，br)實施例22以下化合物是按與實施例21類似的方法制備的。
5-咪基-2-羥基-N-[2-(4-異丙基-2-氨磺?；交?乙基]苯磺酰胺(化合物52)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.87-2.97(3H，m)，3.07(2H，t，J＝7.3Hz)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，7.00-7.65(5H，m)，7.72(1H，d，J＝1.9Hz)，7.75-7.90(2H，br)，7.95(1H，d，J＝2.8Hz)，8.40-8.60(2H，m)實施例23[2-[2-[(5-咪基-2-羥苯磺酰)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸(化合物53)將100mg[2-[2-[(5-咪基-2-羥基苯磺?；?-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸乙酯溶于0.8mL乙醇，用冰冷卻，在攪拌的混合物中加入0.183mL2mol/L氫氧化鈉溶液。在同樣溫度下攪拌30分鐘后減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于0.8mL乙腈和0.8mL水的混合物，用冰冷卻，在攪拌的此溶于中加入0.174mL1mol/L的鹽酸，并在同樣溫度下將混合物攪拌5分鐘。用冰冷卻，在混合物中再加入0.174mL1mol/L鹽酸，并在同樣溫度下將混合物再攪拌5分鐘。通過過濾收集沉淀，并用水洗滌以得到74mg[2-[2-[(5-咪基-2-羥基苯磺?；?-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-異丙基苯氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.62(3H，s)，2.73-2.84(3H，m)，3.40-3.50(2H，m)，4.33(2H，s)，4.53(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.69(1H，d，J＝1.3Hz)，6.83(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.12(1H，d，J＝2.5Hz)，8.48(2H，br s)，9.14(2H，br s)實施例24氨基-[4-羥基-3-[[2-[4-異丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺?；鵠苯基]亞甲基氨基甲?；谆?，2-二甲基丙酸酯(化合物54)將99mg氨基-[4-芐氧基-3-[[2-[4-異丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺?；鵠苯基]亞甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于3mL四氫呋喃，用冰冷卻，在攪拌的此溶液中加入9.2mg10％的鈀碳，并于30℃下在氫氣中將混合物攪拌1小時。過濾除去不溶物，并減壓濃縮濾液。在硅膠上通過柱層析純化殘余物(洗脫液乙酸乙酯-己烷)以得到75mg氨基-[4-羥基-3-[[2-[4-異丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亞甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.22(9H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.73-2.88(3H，m)，3.20-3.32(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.87(2H，s)，5.86(2H，s)，6.11(1H，br s)，6.52(1H，s)，6.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08-8.15(1H，m)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，8.72-9.90(2H，br)實施例25以下化合物是按實施例24中類似的方法制備的。
氨基-[4-羥基-3-[[2-[4-異丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺?；鵠苯基]亞甲基氨基甲酰氧基甲基2-乙酰氧基-2-甲基丙酸酯(化合物55)1H-NMR(CDCl3)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57(6H，s)，2.04(3H，s)，2.75-2.88(3H，m)，3.22-3.32(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.69(2H，s)，5.89(2H，s)，6.12(1H，br s)，6.51-6.56(1H，m)，6.73-6.79(1H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，8.65-9.95(2H，m)[4-[2-[5-氨基(丁氧基羰基亞氨基)甲基]-2-羥基苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺?；?lián)苯-3-基]氧代乙酸酯(化合物56)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31-1.40(2H，m)，1.54-1.63(2H，m)，2.69(3H，s)，2.74-2.82(2H，m)，3.02-3.11(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，4.05(2H，q，J＝7.3Hz)，4.74(2H，s)，6.88-6.92(2H，m)，6.96-7.06(1H，m)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.19-7.47(2H，m)，7.65(1H，td，J＝7.6，0.9Hz)，7.74(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，8.00-8.11(2H，m)，8.39(1H，d，J＝1.9Hz)，8.85-9.35(2H，m)，11.30-11.70(1H，br)試驗實施例1測量對活化的血液凝固因子X的抑制活性將2.5μL二甲基亞砜的試驗化合物溶液、187.5μL 100mM tris-200 mMNaCl緩沖液(pH8.4)和50μL1mM S-2222(Daiichi Pure Chemicals)水溶液倒入96孔微量滴定板。然后加入10μL0.6U/mL的溶于明膠-甘氨酸緩沖液的人活化的血液凝固因子X(Calbiochem)，并將混合物在37℃下培育10分鐘。加入50μL60％的乙酸終止反應(yīng)并通過微量滴定板閱讀器(SPECTRAmax250，Molecular Devices)測量吸收值(405nm)。
以2.5μL二甲基亞砜溶液而不是試驗化合物溶液作為對照，并以10μL明膠-甘氨酸緩沖液而不是人活化的血液凝固因子X作為空白。得到了抑制對照組50％吸收(IC50)的試驗化合物的濃度，并將這一值作為活化的血液凝固因子X的抑制活性指數(shù)。結(jié)果顯示在表1中。


試驗實施例2測量對凝血酶的抑制活性將2.5μL二甲基亞砜的試驗化合物溶液、187.5μL100mM tris-200mMNaCl緩沖液(pH8.4)和50μL1mM S-2222(Daiichi Pure Chemicals)水溶液倒入96孔微量滴定板。然后加入10μL2.0U/mL溶于明膠-甘氨酸緩沖液的人凝血酶(Sigma Chemical Company)，并將混合物在37℃下培育10分鐘。加入50μL60％的乙酸終止反應(yīng)并通過微量滴定板閱讀器(SPECTRAmax250，MolecularDevices)測量吸收值(405nm)。
以2.5μL二甲基亞砜溶液而不是試驗化合物溶液作為對照，并以10μL明膠-甘氨酸緩沖液而不是人凝血酶作為空白。得到了抑制對照組50％吸收(IC50)的試驗化合物的濃度，并將這一值作為凝血酶的抑制活性指數(shù)。結(jié)果顯示在表2中。


實驗實施例3測量抗凝血效應(yīng)(血漿凝血酶原時間的延長)將2μL二甲基亞砜的試驗化合物溶液放入加工試管并在37℃下培育。加入48μL正常人血漿(George King Bio-Medical Inc)后，在混合物中加入100μL在37℃預(yù)熱的血漿凝血酶原時間試劑(Boehringer Mannheim)。用血液凝固時間計(ST4，Boehringer Mannheim)測量凝血酶原時間。
以沒有試驗化合物的組作為對照。得到了使對照的凝血時間延長了2倍(CT2)的試驗化合物的濃度，并將這個值作為抗凝血活性的指數(shù)。結(jié)果顯示在表3中。


實驗實施例4大鼠的口服給藥試驗1)收集血漿使用了禁食一夜的6-9周雄性Wistar大鼠(SLC)。將試驗化合物溶解或懸浮于0.5％的濃度為6.0mg/mL的甲基纖維素溶液。然后讓大鼠口服給藥5.0mL/kg這種物質(zhì)。在給予試驗化合物前以及在給予后的合適時間，從頸靜脈收集檸檬酸化的血液(1∶10稀釋，3.13％檸檬酸鈉)。通過離心獲得血漿樣品。
2)測量血漿中抗-活化的血液凝固因子X的活性將2.5μL血液樣品、200μL100mM tris-200mM NaCl緩沖液(pH8.4)和10μL0.06U/mL人活化的血液凝固因子X(Calbiochem)的明膠-甘氨酸緩沖液倒入96孔微量滴定板。然后加入50μL1mM S-2222(Daiichi Pure Chemicals)水溶液并將混合物在室溫下培育10分鐘。加入50μL60％的乙酸終止反應(yīng)并通過微量滴定板閱讀器(SPECTRAmax250，Molecular Devices)測量吸收值(405nm)。
以含有2.5μL對照血漿而不是血液樣品的組作為對照，并以含有10μL明膠-甘氨酸緩沖液而不是人活化的血液凝固因子X作為空白。以對照的吸收值作為100％，計算出血漿樣品的抑制％，并將這個值作為血漿中抗活化的血液凝固因子X的活性。
3)測量凝血酶原時間(PT).
在加工試管中加入50μL血漿并在37℃溫育。一分鐘后，在混合物中加入100μL在37℃預(yù)熱的人PT試劑(Boehringer Mannheim)。用血液凝固時間計(ST4，Boehringer Mannheim)測量PT。
將給予試驗化合物后各個時間點的PT與給予前PT的比例作為抗凝血活性的指數(shù)。
4)血漿中抗活化的血液凝固因子X的活性的以及以30mg/kg的劑量口服給藥各個試驗化合物30分鐘后的PT比值顯示在表4中。


實驗實施例5急性毒性試驗將7周齡的雄性ICR小鼠(SLC)分成幾組，每組有5只小鼠。制備含有試驗化合物的溶液，其濃度為試驗化合物的給藥體積為50.0mg/10.1mL/kg。以1mL/分鐘的灌輸速度將溶液送進(jìn)尾靜脈。以恒定的間隔進(jìn)行觀察，并確定24小時的存活率。結(jié)果顯示在表5中，沒有觀察到死亡事件。


工業(yè)適用性本發(fā)明的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽強效地并選擇性地顯示對活化的血液凝固因子X的抑制活性。本發(fā)明提供了新的有出色的作為活化的血液凝固因子x的抑制劑特性的化合物。此外，以上述通式(II)代表的本發(fā)明的5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物及其鹽類在制造以上述通式(I)代表的化合物時是重要的中間體。因此，以上述通式(I)代表的本發(fā)明的化合物可以通過這些化合物很方便地合成。
權(quán)利要求
1.用以下通式代表的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1代表氫原子或低級烷基，它們可以有選自以下(A)組的取代基；(A)-COORA、-CONRBRC、3至10元環(huán)烷基、6至10元芳基、可以有氧代的3至10元雜環(huán)烷基、以及可以有氧代或低級烷基的5至10元芳族雜環(huán)基；其中RA代表氫原子、3至10元環(huán)烷基、或是低級烷基，它們可以有選自以下(i)組的取代基；(i)-COORA1，其中RA1是氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-OCORA2，其中RA2是3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-OCOORA3，其中RA3是3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-ORA4，其中RA4是氫原子，3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-CONRA5RA6，其中RA5和RA6各自為氫原子或低級烷基，或-NRA5RA6形成環(huán)狀氨基、3至10元環(huán)烷基、6至10元芳基、3至10元雜環(huán)烷基和5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)；其中RB和RC各自代表氫原子或低級烷基，它們可以有選自以下(ii)組的取代基，或者-NRBRC形成環(huán)狀氨基；(ii)-COORB1，其中RB1是氫原子，3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-CONRB2RC2，其中RB2和RC2各自為氫原子或低級烷基，或-NRB2RC2形成環(huán)狀氨基、3至10元環(huán)烷基、6至10元芳基，3至10元雜環(huán)烷基以及5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)；T代表氧原子、硫原子或磺酰基；或TR1代表-SO2NRB3RC3，其中RB3和RC3各自是氫原子或低級烷基；R2代表二(低級烷基)氨基、低級烷基、3至10元環(huán)烷基、可以有選自以下(B)組的1-3個取代基的6至10元芳基、可以帶有氧代的3至10元雜環(huán)烷基、或是可以帶有選自以下(C)組的取代基的5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)；(B)氧代、低級烷基、鹵代低級烷基、-Y-RD、鹵原子、硝基、氨基、-COORE、氨甲酰基、氨磺?；?、低級烷基磺酰基、可以含有-COORF的單(低級烷基)氨磺?；?、以及低級烷基磺酰氨基-取代的低級烷基；其中Y代表氧原子或硫原子；RD代表氫原子、鹵代低級烷基或低級烷基，它可以含有-COORD1，其中RD1是氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基；RE代表氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基；RF代表氫原子，3至10元環(huán)烷基或低級烷基；(C)低級烷基、氨基和-COORG；其中RG代表氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基；Q代表氫原子或低級烷基，它們可以有選自以下(D)組的取代基；(D)-ORH、-COOR1、-CONRJRK、可以有1-3個選自以下(iii)組的取代基的6至10元芳基、以及可以有1-3個選自以下(iv)組的取代基的5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)；其中RH代表氫原子或低級烷基，它可以有-ORH1，其中RH1是氫原子或低級烷基；R1各自有與RA相同的含義；RJ和RK各自代表氫原子、可以有氨甲酰基的6至10元芳基、可以有選自以下(v)組的取代基的5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)、或可以有選自以下(vi)組的取代基的低級烷基、或-NRJRK形成可以有選自以下(vii)組的取代基的環(huán)狀氨基；(v)鹵原子、低級烷基、氨甲?；?COORJ1，其中RJ1是氫原子或低級烷基；(vi)-ORJ2和5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中RJ2是氫原子或低級烷基；(vii)羥基、低級烷基、羥基低級烷基、氨甲?；?、二(低級烷基)氨基、低級?；?COORJ3，其中RJ3是氫原子或低級烷基；(iii)鹵原子、硝基、低級烷基、-ORL，其中RL是氫原子或低級烷基、以及-COORM，其中RM是氫原子或低級烷基；(iv)鹵原子、氧代、低級烷基和苯基；以及Z代表氫原子、羥基或-COORN；其中RN代表鹵代低級烷基、6至10元芳基、或是可以有選自以下(viii)組的取代基的低級烷基；(viii)-ORN1，其中RN1是氫原子或低級烷基，-COORN2，其中RN2是可以帶有-COORN21的低級烷基，其中RN21是低級烷基，-CONRN3RN4，其中RN3和RN4各自為氫原子或低級烷基，或-NRN3RN4形成環(huán)狀氨基，-OCORN5，其中RN5是可以帶有-OCORN51的低級烷基，其中RN51是低級烷基、3至10元雜環(huán)烷基以及6至10元芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q是氫原子，Z不是氫原子。
3.如權(quán)利要求2所述的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是-COORA，其中RA是氫原子，3至10元環(huán)烷基或低級烷基，它們可以有選自以下(i)組的取代基；(i)-COORA1，其中RA1是氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-OCORA2，其中RA2是3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-OCOORA3，其中RA3是3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-ORA4，其中RA4是氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-CONRA5RA6，其中RA5和RA6各自為氫原子或低級烷基，或-NRA5RA6形成環(huán)狀氨基、3至10元環(huán)烷基、6至10元芳基、3至10元雜環(huán)烷基和5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)；R2是帶有選自以下(B)組的基團(tuán)的取代基的苯基；(B)氧代、低級烷基、鹵代低級烷基、-Y-RD、鹵原子、硝基、氨基、-COORE、氨甲?；?、氨磺?；?、低級烷基磺酰基、可以帶有-COORF的單(低級烷基)氨磺酰基、以及低級烷基磺酰氨基-取代的低級烷基；其中Y是氧原子或硫原子；RD是氫原子、鹵代低級烷基或可以還有-COORD1的低級烷基、3至10元環(huán)烷基或低級烷基，其中RD1是氫原子；RE是氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基；RF是氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基；T是氧原子；以及Z是羥基.
4.如權(quán)利要求3所述的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是具有-COORA10的甲基，其中RA10是3至10元環(huán)烷基或低級烷基；以及R2是苯基，它含有選自氨磺酰基、低級烷基磺酰基和單(低級烷基)氨磺?；娜〈?br> 5.如權(quán)利要求1所述的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是含有-COORA10的低級烷基，其中RA10是3至10元環(huán)烷基或低級烷基；R2是苯基，它含有選自氨磺酰基、低級烷基磺酰基和單(低級烷基)氨磺?；娜〈?；Q是氫原子，T是氧原子；以及Z是氫原子。
6.如權(quán)利要求4所述的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物，它以以下結(jié)構(gòu)代表 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求4所述的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物，它以以下結(jié)構(gòu)代表 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求4所述的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物，它以以下結(jié)構(gòu)代表 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求4所述的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物，它以以下結(jié)構(gòu)代表 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種藥物組合物，它含有如權(quán)利要求1-9中任一項所述的活性成分5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中，該組合物是活化的血液凝固因子X抑制劑。
12.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中，該組合物是用于預(yù)防或治療與活化的血液凝固因子X有關(guān)的疾病。
13.一種預(yù)防或治療與活化的血液凝固因子X有關(guān)的疾病的方法，它包括施用治療有效量的如權(quán)利要求1-9中任一項所述的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的5-脒基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造一種供預(yù)防或治療與活化的血液凝固因子X有關(guān)的疾病的藥物組合物方面的應(yīng)用。
15.以以下通式代表的 5-氰基-2-羥基苯磺酰胺衍生物或鹽 其中R1代表氫原子或低級烷基，它們可以有選自以下(A)組的取代基；(A)-COORA、-CONRBRC、3至10元環(huán)烷基、6至10元芳基、可以有氧代的3至10元雜環(huán)烷基、以及可以有氧代或低級烷基的5至10元芳族雜環(huán)；其中RA代表氫原子、3至10元環(huán)烷基、或是低級烷基，它們可以有選自以下(i)組的取代基；(i)-COORA1，其中RA1是氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-OCORA2，其中RA2是3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-OCOORA3，其中RA3是3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-ORA4，其中RA4是氫原子，3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-CONRA5RA6，其中RA5和RA6各自為氫原子或低級烷基，或-NRA5RA6形成環(huán)狀氨基、3至10元環(huán)烷基、6至10元芳基、3至10元雜環(huán)烷基和5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)；其中RB和RC各自代表氫原子或低級烷基，它們可以有選自以下(ii)組的取代基，或者-NRBRC形成環(huán)狀氨基；(ii)-COORB1，其中RB1是氫原子，3至10元環(huán)烷基或低級烷基，-CONRB2RC2，其中RB2和RC2各自為氫原子或低級烷基，或-NRB2RC2形成環(huán)狀氨基、3至10元環(huán)烷基、6至10元芳基，3至10元雜環(huán)烷基以及5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)；T代表氧原子、硫原子或磺?；换騎R1代表-SO2NRB3RC3，其中RB3和RC3各自為氫原子或低級烷基；R2代表二(低級烷基)氨基、低級烷基、3至10元環(huán)烷基、可以有選自以下(B)組的1-3個取代基的6至10元芳基、可以帶有氧代的3至10元雜環(huán)烷基、或是可以帶有選自以下(C)組的-個取代基的5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)；(B)氧代、低級烷基、鹵代低級烷基、-Y-RD、鹵原子、硝基、氨基、-COORE、氨甲?；?、氨磺酰氨磺?；⒌图壨榛酋；⒖梢院?COORF的單(低級烷基)氨磺?；?、以及低級烷基磺酰氨基-取代的低級烷基；其中Y代表氧原子或硫原子；RD代表氫原子、鹵代低級烷基或低級烷基，它可以含有-COORD1，其中RD1是氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基；RE代表氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基；RF代表氫原子，3至10元環(huán)烷基或低級烷基；(C)低級烷基、氨基和-COORG；其中RG代表氫原子、3至10元環(huán)烷基或低級烷基；Q代表氫原子或低級烷基，它們可以有選自以下(D)組的取代基；(D)-ORH、-COOR1、-CONRJRK、可以有1-3個選自以下(iii)組的取代基的6至10元芳基、以及可以有1-3個選自以下(iv)組的取代基的5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)；其中RH代表氫原子或低級烷基，它可以有-ORH1，其中RH1是氫原子或低級烷基；R1獨立的，與RA有相同的含義；RJ和RK各自代表氫原子、可以有氨甲?；?至10元芳基、可以有選自以下(v)組的取代基的5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)、或可以有選自以下(vi)組的取代基的低級烷基、或-NRJRK形成可以有選自以下(vii)組的取代基的環(huán)狀氨基；(v)鹵原子、低級烷基、氨甲?；?COORJ1，其中RJ1是氫原子或低級烷基；(vi)-ORJ2，其中RJ2是氫原子或低級烷基、和5至10元芳族雜環(huán)基團(tuán)；(vii)羥基、低級烷基、羥基低級烷基、氨甲酰基、二(低級烷基)氨基、低級?；?COORJ3，其中RJ3是氫原子或低級烷基；(iii)鹵原子、硝基、低級烷基、-ORL，其中RL是氫原子或低級烷基、以及-COORM，其中RM是氫原子或低級烷基；(iv)鹵原子、氧代、低級烷基和苯基。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式所示的5－脒基－2－羥基苯磺酰胺衍生物或者它在制藥方面合格的鹽、含有它的藥用組合物、其制藥用途及其中間體其中，R
文檔編號A61P9/10GK1468215SQ01816839
公開日2004年1月14日 申請日期2001年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月4日
發(fā)明者岡崎浩輔, 內(nèi)田雅彥, 向山晴信, 小林広明, 甲斐裕一郎, 竹內(nèi)秀樹, 橫山健二, 寺尾嘉洋, 保屋野雄志, 塩原寬明, 菊池紀(jì)彥, 一郎, 二, 信, 彥, 明, 樹, 洋, 雄志 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社