專利名稱：包括遠(yuǎn)端霉素衍生物的抗腫瘤療法的制作方法
一般地講，本發(fā)明涉及癌治療領(lǐng)域，尤其涉及包括施用α-溴-和α-氯-丙烯酰遠(yuǎn)端霉素衍生物的抗腫瘤療法。
遠(yuǎn)端霉素A是具有抗病毒和抗原生動(dòng)物活性的抗生物質(zhì)，其具有多吡咯結(jié)構(gòu)[Nature 2031064(1964)；J.Med.Chem.32774-778(1989)]。在本領(lǐng)域中，已知一些遠(yuǎn)端霉素A類似物(下文簡(jiǎn)稱為遠(yuǎn)端霉素衍生物)可作為胞毒試劑用于抗腫瘤療法。WO98/04524(代表申請(qǐng)人自己，并且在本發(fā)明中引作參考)公開了丙烯酰遠(yuǎn)端霉素衍生物，其中，遠(yuǎn)端霉素的脒基部分任選被諸如氰基脒基、N-甲基脒基、胍基、氨基甲?；①砂冯?，氰基等的含氮端基代替。
本發(fā)明提供了含有上述a-鹵代-丙烯酰基-遠(yuǎn)端霉素衍生物的用于抗腫瘤療法的藥物，其特征在于，該藥物可以按特定劑量和時(shí)間制度方便地給藥，以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的有效治療。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面是式(I)的a-鹵代-丙烯酰遠(yuǎn)端霉素衍生物或其可藥用鹽在制備按一定時(shí)間制度治療腫瘤的藥物中的用途，所述時(shí)間制度包括每3或4周，按大約0.85mg/m2身體表面積-20mg/m2身體表面積的量，靜脈注入所述藥物一次，或者，每4或5周，按大約0.3mg/m2/周-7mg/m2/周的量，連續(xù)3周每周一次靜脈注入所述藥物， 式(I)中，R是溴或氯原子。
本發(fā)明包括由式(I)化合物轉(zhuǎn)化的所有可能的異構(gòu)體的用途，所述異構(gòu)體考慮了式(I)化合物的分離或混合的異構(gòu)體及式(I)化合物的代謝物和可藥用生物前體，或稱之為前藥。
式(I)化合物的可藥用鹽是指與可藥用無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)或有機(jī)酸是，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
任選以可藥用鹽形式，優(yōu)選以鹽酸鹽形式存在的本發(fā)明式(I)化合物的具體實(shí)例是N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞胺基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(內(nèi)部代號(hào)為PNU 166196)；和N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明提供了R為溴原子的式(I)化合物，即，上文表示為PNU 166196的化合物的用途。
上述化合物是已知的，或者，采用上文提及的WO98/04524(本發(fā)明中引作參考)中公開的已知方法可以容易地制得。
本發(fā)明的另一方面提供了治療患有腫瘤的哺乳動(dòng)物(包括人類)的方法，該方法包括每3或4周，按大約0.85mg/m2身體表面積-20mg/m2身體表面積的量，通過靜脈注入給哺乳動(dòng)物施用一次式(I)化合物，或者，每4或5周，按大約0.3mg/m2/周-7mg/m2/周的量，連續(xù)3周，通過靜脈注入給哺乳動(dòng)物每周施用一次式(I)化合物。
恰當(dāng)?shù)膭┝糠秶鸁o疑取決于一些因素，包括待治療患者的年齡、重量和病情。式(I)遠(yuǎn)端霉素衍生物優(yōu)選，例如，使用程控連續(xù)輸注泵或靜脈輸注袋，在大約10分鐘內(nèi)，以靜脈注入的方式給藥。
本發(fā)明的給藥制度對(duì)各種各樣的腫瘤尤為有效，所述腫瘤包括實(shí)體瘤，例如，胃腸瘤，如結(jié)腸癌、胃-食管癌、肝癌、膽道癌和胰腺癌；前列腺癌；睪丸癌；肺癌；乳腺癌；惡性黑色素瘤；卵巢癌；包括宮頸癌在內(nèi)的子宮癌；腦和頸部癌；膀胱癌；肉瘤和骨肉瘤；卡波西肉瘤，包括愛滋病相關(guān)卡波西肉瘤；腎癌；造血惡性腫瘤，如白血病和淋巴癌，包括愛滋病相關(guān)淋巴癌。
如上所述，式(I)化合物以藥物組合物的形式用于制備治療腫瘤的藥物。
所述藥物組合物可以含有有效量的作為活性組分的式(I)化合物和一種或多種可藥用載體和/或賦型劑，并且通常采用本領(lǐng)域的已知常規(guī)方法制得。
例如，靜脈注射或輸注用溶液可以含有無菌水作為載體，或優(yōu)選，它們可以是無菌等滲鹽水溶液。
式(I)化合物還可以采用含適量活性組分的注射用凍干粉末單位的形式提供，使用前進(jìn)行重構(gòu)。
此外，式(I)化合物或其可藥用鹽可以按照上述時(shí)間制度給藥，任選與其它抗腫瘤劑一起作為聯(lián)合制劑，同時(shí)、分開或按序用于抗癌治療。
上述其它的抗腫瘤劑包括，例如，烷基化劑、拓?fù)洚愘?gòu)酶I和II抑制劑、抗微管劑和抗代謝物。舉例來說，具體的抗腫瘤劑是芥子，例如，苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和白消安；亞硝基脲，例如，亞硝基脲氮芥、lormustine、司莫司汀和福莫司?。凰泥?，例如，達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺；氮丙啶，例如，硫替哌和絲裂霉素C；鉑衍生物，例如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、nedaplatin和lobaplatin；喜樹堿衍生物，例如，CPT-11、托泊替堪(Topotecan)、9-氨基-喜樹堿、9-硝基-喜樹堿和10，11-亞甲基二氧基-喜樹堿；蒽環(huán)霉素衍生物，例如，阿霉素、道諾紅霉素、表阿霉素、nemorubicin和伊達(dá)比星；鬼臼毒素化合物，例如，鬼臼亞乙苷和表鬼臼毒噻吩糖苷；蒽醌衍生物，例如，米托蒽醌和losoxantrone；吖啶衍生物，例如，安吖啶和放線菌素D；紫杉烷類，例如，紫杉醇或docetaxel；長(zhǎng)春花生物堿類，例如，長(zhǎng)春花新堿、長(zhǎng)春滅瘟堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞賓；雌莫司??；抗葉酸劑，例如，metotrexate、三甲曲沙、tomudex；5-氟嘧啶類，例如，5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷、替加氟和capecitabine；胞苷類似物，例如，阿糖胞苷、阿扎胞苷和gemcitabine。
為了說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明，提供了下述實(shí)施例。
實(shí)施例1每3周，靜脈注入一次N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞胺基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(內(nèi)部代號(hào)PNU 166196)進(jìn)行I期藥理學(xué)試驗(yàn)研究，對(duì)帶有實(shí)體瘤的患者，每3周靜脈給藥標(biāo)題化合物一次。
在3-6個(gè)同齡患者組中，按加速方式，開始逐步增加0.85mg/m2的初始劑量(100％劑量增加；每位患者/劑量水平)，然后，采用常規(guī)的劑量擴(kuò)大。共有11位患者參與試驗(yàn)，0.85、1.7、3.4、5.1和7.5mg/m2的劑量水平，進(jìn)行25個(gè)試驗(yàn)周期以評(píng)估毒性。一位患有胃腸肉瘤并按5.1mg/m2劑量水平接受治療的患者得到了部分有效治療。
實(shí)施例2每4周，連續(xù)3周每周一次靜脈注入N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞胺基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(內(nèi)部代號(hào)PNU 166196)進(jìn)行I期藥理學(xué)試驗(yàn)研究，對(duì)帶有實(shí)體瘤的患者，每4周，連續(xù)3周每周一次靜脈給藥標(biāo)題化合物。
在3-6個(gè)同齡患者組中，按加速方式，開始逐步增加0.3mg/m2的初始劑量(100％劑量增加；每位患者/劑量水平)，然后，采用常規(guī)的劑量擴(kuò)大。共有6位患者參與試驗(yàn)，以0.3、0.6、1.2、2.4和4.8mg/m2/周的劑量水平，進(jìn)行17個(gè)試驗(yàn)周期以評(píng)估毒性。
權(quán)利要求
1.式(I)的α-鹵代-丙烯酰遠(yuǎn)端霉素衍生物或其可藥用鹽在制備按時(shí)間制度治療腫瘤的藥物中的用途，所述時(shí)間制度包括每3或4周，按大約0.85mg/m2身體表面積-20mg/m2身體表面積的量，靜脈注入所述藥物一次，或者，每4或5周，按大約0.3mg/m2/周-7mg/m2/周的量，連續(xù)3周每周一次靜脈注入所述藥物， 式(I)中，R是溴或氯原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中式(I)化合物的可藥用鹽是指與可藥用無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，無機(jī)或有機(jī)酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中式(I)化合物的可藥用鹽是鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中任選為可藥用鹽形式的式(I)化合物是N-(5-{[(5-{(5-{[(2-{[氨基(亞胺基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中腫瘤選自胃腸瘤，包括結(jié)腸癌、胃-食管癌、肝癌、膽道癌和胰腺癌；前列腺癌；睪丸癌；肺癌；乳腺癌；惡性黑色素瘤；卵巢癌；子宮癌，包括宮頸癌；腦和頸部癌；膀胱癌；肉瘤和骨肉瘤；卡波西肉瘤，包括愛滋病相關(guān)卡波西肉瘤；腎癌；造血惡性腫瘤，如白血病和淋巴癌，包括愛滋病相關(guān)淋巴癌。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，還包括其它的抗腫瘤劑作為聯(lián)合制劑，同時(shí)、分開或按序用于抗癌治療。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中其它的抗腫瘤劑選自苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和白消安、亞硝基脲氮芥、lormustine、司莫司汀、福莫司汀、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、硫替哌、絲裂霉素C、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、nedaplatin、lobaplatin、喜樹堿、CPT-11、托泊替堪(Topotecan)、9-氨基-喜樹堿、9-硝基-喜樹堿、10，11-亞甲基二氧基-喜樹堿、阿霉素、道諾紅霉素、表阿霉素、nemorubicin、伊達(dá)比星、鬼臼亞乙苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、米托蒽醌、losoxantrone、安吖啶、放線菌素D、紫杉醇、docetaxel、長(zhǎng)春花新堿、長(zhǎng)春滅瘟堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞賓、雌莫司汀、metotrexate、三甲曲沙、tomudex、5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷、替加氟、capecitabine、阿糖胞苷、阿扎胞苷和gemcitabine以及它們的衍生物。
8.一種治療包括人類在內(nèi)的患有腫瘤的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括每3或4周，按大約0.85mg/m2身體表面積-20mg/m2身體表面積的量，通過靜脈注入，給哺乳動(dòng)物施用一次權(quán)利要求1定義的式(I)遠(yuǎn)端霉素衍生物，或者，每4或5周，按大約0.3mg/m2/周-7mg/m2/周的量，連續(xù)3周每周一次，通過靜脈注入給哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求1定義的式(I)遠(yuǎn)端霉素衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中任選以可藥用鹽形式存在的式(I)遠(yuǎn)端霉素衍生物是N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞胺基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中腫瘤選自胃腸瘤，包括結(jié)腸癌、胃-食管癌、肝癌、膽道癌和胰腺癌；前列腺癌；睪丸癌；肺癌；乳腺癌；惡性黑色素瘤；卵巢癌；子宮癌，包括宮頸癌；腦和頸部癌；膀胱癌；肉瘤和骨肉瘤；卡波西肉瘤，包括愛滋相關(guān)卡波西肉瘤；腎癌；造血惡性腫瘤，如白血病和淋巴癌，包括愛滋相關(guān)淋巴癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種給藥時(shí)間制度，包括α－鹵代－丙烯酰遠(yuǎn)端霉素衍生物或其可藥用鹽的靜脈給藥。所述給藥制度能夠治療哺乳動(dòng)物患有的各種腫瘤。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1468099SQ01816755
公開日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2001年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月2日
發(fā)明者C·弗奧斯特, F·福里蘭德, M·C·R·戈羅尼, C 弗奧斯特, R 戈羅尼, 錮嫉 申請(qǐng)人:法瑪西雅意大利公司, 法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司