專利名稱：二酮基哌嗪和包含它們的組合物的使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及采用一些二酮基哌嗪抑制血小板活化因子作用的方法。本發(fā)明亦涉及采用這些二酮基哌嗪抑制白細(xì)胞介素8(IL-8)的生成和/或釋放的方法。最后，本發(fā)明涉及包含二酮基哌嗪的藥物組合物。
背景技術(shù)：
血小板活化因子(PAF；1-O-烷基-2-乙酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿)是具有各種生理活性的有效的炎性磷酯介體。它由嗜堿粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、天然殺傷淋巴細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞，以及由在適當(dāng)免疫和非免疫的刺激下腎和心臟的組織產(chǎn)生和釋放。參見PCT申請WO 94/04537。PAF通過結(jié)合在許多細(xì)胞和組織中發(fā)現(xiàn)的特異的PAF受體介導(dǎo)生物反應(yīng)。對PAF和其類似物結(jié)構(gòu)-活性的研究說明PAF結(jié)合這些受體的能力是結(jié)構(gòu)特異的和立體有擇的。參見PCTWO 94/04537。
當(dāng)PAF介導(dǎo)基本的生物反應(yīng)時(shí)，它還表現(xiàn)出在病理學(xué)免疫和炎性反應(yīng)中起作用。許多出版的研究論文已經(jīng)提供證據(jù)，說明PAF與疾病有關(guān)，其中包括關(guān)節(jié)炎、急性炎癥、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、心血管疾病、腫瘤性疾病、內(nèi)毒素休克、疼痛、牛皮癬、眼發(fā)炎、局部缺血、胃腸潰瘍、心肌梗死、炎性腸疾病和急性呼吸窘迫綜合征。參見PCT申請WO 94/04537。
PAF與病理學(xué)的發(fā)炎和免疫狀態(tài)有關(guān)已經(jīng)促進(jìn)大量研究以鑒別PAF受體拮抗劑，并且已經(jīng)鑒別許多不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)物為PAF拮抗劑。參見，例如，PCT申請WO 94/04537和WO 96/00212(和這兩篇申請中引用的參考文獻(xiàn))，PCT申請WO 95/18610和WO 99/49865，美國專利4,940,709，5,358,938，5,434,151，5,463,083，5,648,486，5,741,809 5,792,776，5,780,503，5,856,323，日本申請63 290868，Shimazaki等，Chem.Phare.Bull.，35(8)，3527-3530(1987)，Shimazaki等，J.Med.Chem.，30，1709-1711(1987)，Yoshida等，Prog.Biochem.Pharmacol.，22，68-80(1988)，Shimazaki等，Lipids，26(12)，1175-1178(1991)。已知大量的病理學(xué)免疫和炎性反應(yīng)由PAF介導(dǎo)，有鑒別抑制PAF活性的新的化合物和組合物的需要。
已經(jīng)報(bào)道二酮基哌嗪具有許多生理活性.。參見，例如，美國專利4,289,759(免疫調(diào)節(jié)劑)，4,331,595(免疫調(diào)節(jié)劑)，4,940,709(PAF拮抗劑)，5,700,804(纖溶酶原活化因子抑制劑的抑制劑)，5,750,530(纖溶酶原活化因子抑制劑的抑制劑)，5,990,112(金屬蛋白抑制劑)，PCT申請WO 97/36888(法呢-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑)和WO 99/40931(中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷治療劑)，EP申請43219(免疫調(diào)節(jié)劑)，日本申請63 290868(PAF拮抗劑)，日本申請3176478(免疫抑制劑)，Shimazaki等，Chem.Phare.Bull.，35(8)，3527-3530(1987)(PAF拮抗劑)，Shimazaki等，J.Med.Chem.，30，17091711(1987)(PAF拮抗劑)，Shimazaki等，Lipids，26(12)，1175-1178(1991)(PAF拮抗劑)，Yoshida等，Prog.Biochem.Pharmacol.，22，68-80(1988)(PAF拮抗劑)，Alvarez等，J.Antibiotics，47(11)，1195-1201(1994)(鈣激活中性蛋白酶抑制劑)。
由天冬氨酸和丙氨酸組成的二酮基哌嗪(3-甲基-2，5二酮基哌嗪-6-乙酸；DA-DKP)是已知的。已經(jīng)報(bào)道它作為在30℃以上貯藏的人血清蛋白降解的結(jié)果形成。Chan等，Eur.J.Biochem.，227，524-528(1995)。不知道它具有生物活性。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種治療血小板活化因子介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。這種方法包括給予需要該治療的動(dòng)物有效量的該結(jié)構(gòu)式的二酮基哌嗪 R1是-CH2COR3，或-CH2-CH2COR3；R2是選自由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、蛋氨酸、正纈氨酸和鳥氨酸組成的組的氨基酸的側(cè)鏈；R3是-OH，-NH2，-OR4，-NHR4，或-NR4R4；和每個(gè)R4分別是烷基，芳基，烷芳基，或芳烷基；或者它們生理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種抑制炎癥的方法。這種方法包括給予需要該治療的動(dòng)物有效量的結(jié)構(gòu)式(1)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供一種抑制血小板聚集的方法。這種方法包括以有效量的結(jié)構(gòu)式(1)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽和血小板接觸。
此外，本發(fā)明提供一種抑制由細(xì)胞生產(chǎn)生、釋放或者產(chǎn)生和釋放白細(xì)胞介素8的方法。這種方法包括以有效量的結(jié)構(gòu)式(1)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽和細(xì)胞接觸。
本發(fā)明進(jìn)一步提供抑制血小板活化因子(PAF)作用的方法。這種方法包括以有效量的結(jié)構(gòu)式(1)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽和PAF接觸。
最后，本發(fā)明提供一種藥物組合物。這種組合物包括藥學(xué)上可接受的載體和結(jié)構(gòu)式(1)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案的詳細(xì)說明氨基酸的＂側(cè)鏈＂指連在以上列出所有氨基酸共有的 主鏈上的氨基酸部分。例如，甘氨酸的側(cè)鏈?zhǔn)?H，丙氨酸的側(cè)鏈?zhǔn)?CH3，和絲氨酸的側(cè)鏈?zhǔn)?CH2OH。
＂烷基＂指含有1-30個(gè)碳原子，優(yōu)選1-18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。＂低級(jí)烷基＂指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
＂芳基＂指具有至少一個(gè)芳環(huán)(例如苯基)的芳香基團(tuán)。
＂烷芳基＂指具有與其相連的芳基的低級(jí)烷基(例如，-CH2C6H5或-CH3CH(C6H5)CH3)。
＂芳烷基＂指具有與其相連的烷基的芳基(例如，-C6H4-CH3)。
本文使用的＂抑制＂指減輕(完全或部分)或預(yù)防。
本文使用的＂介導(dǎo)＂指引起，惡化，或有關(guān)。
本文使用的＂治療＂意指減輕(完全或部分)疾病或病癥的癥狀，包括治愈疾病或病癥，或者預(yù)防疾病或癥狀。
本發(fā)明基于3-甲基-2，5-二酮基哌嗪-6-乙酸(DA-DKP)抑制PAF活性的發(fā)現(xiàn)。這種抑制看來歸因于DA-DKP與PAF和PAF受體的結(jié)合。認(rèn)為DA-DKP與PAF結(jié)合歸因于DA-DKP的羧基和PAF膽堿部分上的N+的離子配對。因此，預(yù)計(jì)其它的包括一個(gè)或多個(gè)羧基的二酮基哌嗪是PAF的有效抑制劑。實(shí)際上，其它的含羧基的非二酮基哌嗪化合物，例如聚-天冬氨酸或聚-谷氨酸，也可能是有效的PAF抑制劑。DA-DKP結(jié)合PAF受體的機(jī)理是未知的，但是假設(shè)它歸因于DA-DKP的二酮基哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)和/或DA-DKP的疏水R2側(cè)鏈。
制備二酮基哌嗪的方法是本領(lǐng)域已知的，并且可能采用這些方法合成結(jié)構(gòu)式(1)的二酮基哌嗪。參見，例如，美國專利4,694,081和5,817,751；Smith等，Bioorg Med.Chem.Letters，8，2369-2374(1998)。然而，當(dāng)采用現(xiàn)有技術(shù)方法合成結(jié)構(gòu)式(1)的二酮基哌嗪時(shí)，會(huì)遭遇困難或得到不令人滿意的結(jié)果(參見共同待審的臨時(shí)申請60/223,075，2000年8月4提交)。從而，如共同待審的臨時(shí)申請60/223,075所述的方法合成結(jié)構(gòu)式(1)的二酮基哌嗪是最優(yōu)選的，它的全部公開引入本文作為參考。
臨時(shí)申請60/223,075描述的合成方法采用了本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)溶液相或固相肽合成法。固相肽合成法是優(yōu)選的。
臨時(shí)申請60/223,075描述的合成方法的第一步驟包括提供第一氨基酸。第一氨基酸選自由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、蛋氨酸、正纈氨酸和鳥氨酸組成的組。這些氨基酸可以是D-或L-對映體形式，是商業(yè)上可得到的，或者能由本領(lǐng)域公知的方法制備(參見，例如，Williams，Synthesis Of OpticallyActive a-AminoAcids(Pergammon Press，1989))。優(yōu)選的是疏水氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸。特別優(yōu)選的是丙氨酸。
第一氨基酸還優(yōu)選以一種或多種保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，以防止合成期間不需要的副反應(yīng)。這種保護(hù)基團(tuán)，和連接和除去它們的方法，是本領(lǐng)域公知的。參見，例如，Green和Wuts，Protective Groups In Organic Chemistry(Wiley 1992)和Grant，Synthetic PeptidesA User′s Guide(Freemen 1992)。
第一氨基酸與以下結(jié)構(gòu)式NH2CH(CH2COOR5)COOH的天冬氨酸衍生物或以下結(jié)構(gòu)式NH2CH(CH2CH2COOR5)COOH的谷氨酸衍生物反應(yīng)，其中R5是低級(jí)烷基或烷芳基。R5優(yōu)選是芐基(-CH2C6H5；Bz)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芐基不僅保護(hù)這些氨基酸的側(cè)鏈羧基，而且促進(jìn)二肽的環(huán)化。此外，可在防止手性中心(連接R1和R2基團(tuán)的碳原子)外消旋作用的中性條件下從二肽除去芐基。
天冬氨酸和谷氨酸衍生物NH2CH(CH2COOR5)COOH和NH2CH(CH2CH2COOR5)COOH是商業(yè)上可得到的或可由已知方法制備(參見，例如，Bodansky和Bodansky，The Practice ofPeptide Synthesis，63-66頁(第2版，Springer-Verlag，1994)。天冬氨酸和谷氨酸衍生物的氨基或羧基任選以標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基(見上述)保護(hù)以便防止不需要的副反應(yīng)。
如上所述，二酮基哌嗪的合成優(yōu)選采用固相肽合成方法。第一氨基酸或者夭冬氨酸或谷氨酸衍生物經(jīng)其羧基連接至固體載體以便固相合成。固體載體可以是任何與肽合成相容的載體，例如Grant和Atherton描述的方法，Solid Phase Peptide SynthesisA Practical Approach(BL Press 1989)。適當(dāng)?shù)墓腆w載體是商業(yè)上可得到的或者能由標(biāo)準(zhǔn)方法制備。參見PCT申請WO96/00391。固體載體包含固定第一氨基酸或者天冬氨酸或谷氨酸衍生物至載體表面的接頭或間隔分子。許多具有各種性質(zhì)的接頭是本領(lǐng)域公知的。參見，例如，Grant，Synthetic PeptidesA User′s Guide(Freemen 1992)和PCT申請WO 96/00391。這種接頭通常包括連接第一氨基酸或者天冬氨酸或谷氨酸衍生物的官能團(tuán)。
優(yōu)選地，第一氨基酸連接在固體載體上，并且，在偶合天冬氨酸或谷氨酸衍生物至第一氨基酸之前，如果存在，除去在鍵合的第一氨基酸的α氨基上的保護(hù)基團(tuán)。然而，應(yīng)避免任何側(cè)鏈氨基的保護(hù)基團(tuán)的除去，應(yīng)該選擇這樣的條件以在不去保護(hù)側(cè)鏈氨基時(shí)去保護(hù)氨基。適當(dāng)?shù)娜ケＷo(hù)條件是本領(lǐng)域已知的。例如，以20％至55％的仲胺堿例如哌啶，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷或N-甲基吡咯烷中可進(jìn)行9-芴基甲氧基羰基的除去，。優(yōu)選加入二異丙基硅烷以防止去保護(hù)期間的具說在大規(guī)模制備中存在的酯交換。
第一氨基酸和天冬氨酸或谷氨酸衍生物之間的反應(yīng)在有效產(chǎn)生肽鍵的條件下進(jìn)行，這樣以形成二肽。這些條件是本領(lǐng)域公知的。例如，偶合催化劑(例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，苯并三唑-1-基-氧代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六磷酸鹽，1-羥基苯并三唑，二異丙胺，二環(huán)己基碳二亞胺)可用于形成二肽。通常，使用過量的偶合催化劑，具有2至10當(dāng)量或更多的量。通常相對于偶合的化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)性確定過量的范圍。極性非質(zhì)子傳遞溶劑(例如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷，二氯甲烷和二甲亞砜)是優(yōu)選的。反應(yīng)時(shí)間可以是一個(gè)半小時(shí)至整夜，溫度由室溫至回流變化。
下一步，如果二肽與固體載體鍵合，采用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法由固體載體除去二肽。由固體載體有效除去二肽的條件將取決于固體載體和選擇的接頭。通常，采用強(qiáng)酸，例如三氟乙酸通過酸水解除去該肽。
接著環(huán)化二肽以形成二酮基哌嗪；這種二酮基哌嗪會(huì)具有仍然為酯形式的夭冬氨酸或谷氨酸衍生物的側(cè)鏈羧基。環(huán)化通過在中性條件下加熱二肽完成。典型地，二肽在約80℃至約180℃加熱，優(yōu)選約120℃。溶劑是中性溶劑。例如，這種溶劑包括醇(例如丁醇、甲醇、乙醇和高級(jí)醇，但不是酚)和共沸的共溶劑(例如甲苯、苯，或二甲苯)。優(yōu)選地，醇是丁-2-醇，共沸溶劑是甲苯。持續(xù)加熱直至反應(yīng)完全，并且根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定加熱時(shí)間。典型地，二肽通過將其回流約8-24小時(shí)，優(yōu)選約18小時(shí)環(huán)化。
最后，R5基團(tuán)從二酮基哌嗪通過本領(lǐng)域公知的方法除去以便除去保護(hù)基(見上述)。當(dāng)R5基團(tuán)是芐基時(shí)，它優(yōu)選從二酮基哌嗪通過采用碳載鈀(Pd/C)催化劑氫化除去。應(yīng)該避免強(qiáng)酸(無機(jī)酸，例如硫酸或鹽酸)、強(qiáng)堿(堿金屬堿，例如氫氧化鉀或氫氧化鈉)和強(qiáng)的還原劑(例如，氫化鋁鋰)的使用，以便保持最終化合物的手性。
一旦除去R5基團(tuán)，可衍生游離酸，如果需要，形成標(biāo)準(zhǔn)衍生物，例如酰胺和酯。用于轉(zhuǎn)化游離酸成為酰胺或酯的方法是本領(lǐng)域公知的。
結(jié)構(gòu)式(1)的二酮基哌嗪生理學(xué)上可接受的鹽還可用于本發(fā)明的實(shí)踐。生理學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的無毒鹽，例如衍生自無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)、有機(jī)酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、水楊酸、草酸、抗壞血酸等)或堿(例如的藥學(xué)上可接受金屬陽離子或者衍生自N，N-二芐基乙二胺、D-葡糖胺或乙二胺的有機(jī)陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)的鹽。這類鹽用常規(guī)方法，例如，通過用酸中和游離堿形式的化合物制備。
結(jié)構(gòu)式(1)的二酮基哌嗪，或其生理學(xué)上可接受的鹽，能用于治療PAF介導(dǎo)的疾病或病癥。為此，向需要該治療的動(dòng)物給藥結(jié)構(gòu)式(1)的二酮基哌嗪，或其生理學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的動(dòng)物是哺乳動(dòng)物，例如兔、山羊、狗、貓、馬或人?？梢愿鶕?jù)經(jīng)驗(yàn)確定適于本發(fā)明的各種化合物的有效劑型、給藥模式和劑量，并且在本領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員做出這種決定。本領(lǐng)域的熟練人員理解劑量會(huì)隨采用的特定化合物、治療的疾病或病癥、疾病或病癥的嚴(yán)重性、給藥途徑、化合物的排泄速率、治療持續(xù)時(shí)間、任何其它要給予動(dòng)物的藥物的鑒別、年齡、動(dòng)物的大小和種類以及醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已知的相似因素而變化。一般，本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)拿刻靹┝繒?huì)是化合物產(chǎn)生治療作用的最低有效劑量的那種劑量。然而，每天劑量會(huì)由主治醫(yī)師或獸醫(yī)在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)確定。如果需要，有效的每天劑量可以作為兩、三、四、五、六個(gè)或更多子劑量給藥，全天以適當(dāng)?shù)拈g隔單獨(dú)給藥。持續(xù)該化合物的給藥直至獲得一種可接受的反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物(即，結(jié)構(gòu)式(1)的二酮基哌嗪和它生理學(xué)上可接受的鹽)可以向動(dòng)物患者給藥以便通過任何適當(dāng)?shù)慕o藥途徑治療，包括經(jīng)口、鼻、直腸、陰道、非腸道(例如，靜脈內(nèi)、脊柱內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌肉內(nèi))、腦池內(nèi)、透皮、顱內(nèi)、大腦內(nèi)和局部(包括頰和舌下)給藥。優(yōu)選的給藥途徑是經(jīng)口和靜脈內(nèi)。
對于本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥，該化合物優(yōu)選以藥物制劑(組合物)形式給藥。本發(fā)明的藥物組合物包括作為活性組分的一種或多種本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，并且，任選地包括一種或多種其它化合物、藥物或其它物質(zhì)。在與制劑內(nèi)其它組分相容和對動(dòng)物無損傷的意義上，每種載體必須是＂可接受的＂。藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域公知的。不考慮選擇的給藥途徑，本發(fā)明的化合物通過本領(lǐng)域熟練人員已知的常規(guī)方法配制成藥學(xué)上可接受的劑型。參見，例如，Renzington′sPliamiaceutical Sciences。
本發(fā)明的適于口服給藥的制劑可以是膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑，或者作為含水或非水液體內(nèi)的溶液或懸浮液，或者水包油或油包水液體乳劑，或者作為酏劑或糖漿劑，或者作為錠劑(采用惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)，等等，每個(gè)含有預(yù)定量的作為活性組分的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物還可以大丸劑、藥糖劑或糊劑給藥。
本發(fā)明口服給藥的固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑等)中，活性組分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體混合，所述載體例如枸椽酸鈉或磷酸二鈣，和/或以下任何一種(1)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，例如，如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)濕潤劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、一些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(7)潤濕劑，例如，鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙醇、月桂基硫酸鈉和它們的混合物；和(10)著色劑。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還包括緩沖劑。在采用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟和硬填充的明膠膠囊中，采用相似種類的固體組合物作為填充劑。
通過任選地加上一種或多種輔助組分壓縮或模制制備片劑。采用粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備壓片。通過在適合的機(jī)器中模制以惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物制備模制片。
本發(fā)明的藥物組合物的片劑和其它固體劑型，例如糖衣丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑，任選地被刻痕，或者以包衣和殼體，例如腸溶衣和其它藥物制備領(lǐng)域公知的包衣制備。它們還可被配制成提供其中活性組分的緩釋或控制釋放，例如，采用各種比例提供需要的釋放曲線的羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球。它們可以通過，例如，經(jīng)截留細(xì)菌濾器過濾進(jìn)行消毒。這些組合物還任選包含遮光劑，并且是僅僅或優(yōu)先在胃腸道的某一部分任選地以延遲方式釋放活性組分的組合物?？梢员皇褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物質(zhì)和蠟?；钚越M分還可是微膠囊形式。
適于本發(fā)明化合物口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性組分之外，液體劑型可包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別地，棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括助劑，例如潤濕劑、乳化和懸浮劑、增甜劑、調(diào)味劑、著色劑、香味劑和防腐劑。
懸浮液，除了活性化合物之外，可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxid)、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠，以及它們的混合物。
本發(fā)明的直腸或陰道給藥用藥物組合物制劑可以栓劑存在，它可通過混合本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑或載體(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)制備，它在室溫下是固體，但是在體溫下是液體，因此，會(huì)在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并釋放這種活性化合物。適于陰道給藥的本發(fā)明的制劑還包括含有本領(lǐng)域已知是適當(dāng)?shù)妮d體的陰道栓、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑。
適于本發(fā)明的化合物局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼劑、滴劑和吸入劑?；钚越M分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體，和任何緩沖劑，或需要的噴射劑混合。
軟膏、糊劑、乳膏和凝膠除了活性組分之外，可含有賦形劑，例如動(dòng)物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或者它們的混合物。
散劑和噴霧劑除了活性組分之外，可包含賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混和物。噴霧劑另外包含通常的噴射劑，例如氯氟代烴和揮發(fā)性的未取代的烴，例如丁烷和丙烷。
皮膚貼劑具有附加的提供控制本發(fā)明的化合物輸送至體內(nèi)的優(yōu)點(diǎn)。這種劑型可通過在適當(dāng)基質(zhì)，例如彈性基質(zhì)物質(zhì)中，溶解、分散或摻入一種或多種本發(fā)明的化合物制備。吸收增強(qiáng)劑還可用于增加化合物經(jīng)皮膚的流動(dòng)。這種流動(dòng)的速率可通過或者提供一種控制速率的膜，或者在聚合物基質(zhì)或凝膠中分散該化合物控制。
藥物制劑包括適于吸入或吹入或適于鼻或眼內(nèi)給藥的那些。為了通過吸入向上(鼻)或下呼吸道給藥，由吹入器、噴霧器或加壓包或其它輸送氣溶膠噴霧劑的方便裝置方便地輸送本發(fā)明的化合物。加壓包可包括適當(dāng)?shù)膰娚鋭?，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w。在加壓氣溶膠的情況下，可通過提供輸送計(jì)量劑量的閥確定劑量單位。
另一方面，為了通過吸入或吹入給藥，所述組合物可以是干粉形式，例如，本發(fā)明一種或多種化合物的粉末和適當(dāng)粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的混合物。粉末組合物可以以，例如，膠囊劑或藥筒，或者，例如明膠或薄膜包裝單位劑量的形式存在，其中粉末可以借助于吸入器、吹入器或計(jì)量劑量的吸入器給藥。
對于鼻內(nèi)給藥，本發(fā)明的化合物可通過滴鼻液或噴霧液給藥，例如通過塑料瓶霧化器或計(jì)量劑量的吸入器給藥。典型的霧化器是Mistometer(Wintrop)和Medihaler(Riker)。
滴劑，例如滴眼液或滴鼻液，可以和還包括一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑的含水或非水基質(zhì)配制。噴霧液由加壓包方便地輸送。滴劑可借助于簡單的加蓋滴眼瓶或適于由特定形狀的閉合逐滴輸送液體成分塑料瓶輸送。
適于非腸道給藥的本發(fā)明的藥物組合物包括一種或多種本發(fā)明的化合物，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合成無菌等滲含水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，或者能夠剛好在使用之前重新配制成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末，它包含抗氧化劑、緩沖劑、使制劑和預(yù)期受體血液等滲的溶質(zhì)或懸浮劑或增稠劑。
本發(fā)明的藥物組合物中可采用的適當(dāng)?shù)暮头撬d體的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，和它們適當(dāng)?shù)幕旌衔铮参镉?，例如橄欖油，以及可注射的有機(jī)酯，例如油酸乙酯。能夠保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如，通過利用包衣材料，例如卵磷酯，在分散液的情況下通過維持需要的粒度，以及通過利用表面活性劑。
這些組合物還可含有助劑，例如潤濕劑、乳化劑和分散劑。在該組合物中也需要包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。此外，通過摻入延遲吸收的藥劑，例如單硬脂酸鋁和明膠能產(chǎn)生可注射的藥物形式的延長吸收。
在某些情況下，為了延長藥物的作用，延緩皮下或肌肉注射的藥物的吸收是需要的。這可通過利用具有不良水溶性的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體懸浮液完成。藥物吸收的速率于是取決于溶解速率，其本身取決于結(jié)晶大小和結(jié)晶形式。另一方面，非腸道給藥的延遲吸收通過在油載體中溶解或懸浮藥物完成。
通過在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成藥物的微膠囊基質(zhì)制備注射貯存形式。根據(jù)藥物與聚合物的比，和采用的具體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放的速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。貯存注射制劑還可通過使藥物收集在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中制備。注射材料可滅菌，例如通過經(jīng)截留細(xì)菌過濾器過濾滅菌。
制劑可存在于單位劑量或多劑量密封的容器，例如安瓿和小瓶中，并且在凍干條件下貯藏，在使用之前僅僅需要加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時(shí)注射溶液和懸浮液可由以上描述種類的無菌粉末、顆粒和片劑制備。
如上所述，業(yè)已報(bào)道PAF在各種疾病和病癥治療中起作用。這些疾病和病癥包括急性呼吸窘迫綜合征，變態(tài)反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，哮喘，自身免疫性疾病，支氣管炎，心血管疾病，克羅恩氏病，囊性纖維化，肺氣腫，胃腸道潰瘍，炎癥，炎性腸病，局部缺血，多器官功能失調(diào)綜合征，心肌梗死，腫瘤性疾病，眼炎，疼痛，牛皮癬，呼吸道感染，膿毒病，休克，和潰瘍性結(jié)膜炎。PAF還介導(dǎo)血小板聚集。結(jié)構(gòu)式(1)的二酮基哌嗪可用于治療這些疾病和病癥以及任何其它PAF起作用的疾病和病癥。本發(fā)明的化合物可以與其它適于給定疾病或病癥的標(biāo)準(zhǔn)療法組合給藥。
已經(jīng)報(bào)道PAF誘發(fā)白細(xì)胞介素8(IL-8)的產(chǎn)生和分泌(參見以下實(shí)施例3的討論)。IL-8是促炎細(xì)胞因子，已經(jīng)報(bào)道它在大量的疾病和病癥的發(fā)病中起作用，包括急性呼吸窘迫綜合征，變態(tài)反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，哮喘，自身免疫性疾病，支氣管炎，癌癥，克羅恩氏，囊性纖維化，肺氣腫，心內(nèi)膜炎，胃炎，炎癥性腸病，局部缺血再灌注(ischemia reperfusion)，多器官功能失調(diào)綜合征，腎炎，胰腺炎，呼吸道病毒感染，膿毒病，休克，潰瘍性結(jié)腸炎，和其它炎癥疾病。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)式(1)的二酮哌抑制PAF誘導(dǎo)IL-8產(chǎn)生和/或釋放。初步數(shù)據(jù)表明它們在無PAF時(shí)還抑制IL-8的產(chǎn)生和/或釋放。已經(jīng)具體發(fā)現(xiàn)脂多糖(LPS)-誘導(dǎo)的正常人的支氣管上皮細(xì)胞的IL-8的產(chǎn)生和/或釋放受抑制(數(shù)據(jù)未顯示)。因此，本發(fā)明的二酮基哌嗪顯示通過兩種不同的機(jī)制起作用，并且可用于治療IL-8以及PAF介導(dǎo)的疾病或病癥。
實(shí)施例實(shí)施例13-甲基-2，5-二酮基哌嗪-6-乙酸(5)的制備具有與它連接的9-芴基甲氧基羰基-保護(hù)的丙氨酸(Ala-Fmoc)的Wang樹脂(3克(g)，2.52mmol，1當(dāng)量，NovaBiochem)轉(zhuǎn)移至潔凈的100mL圓底燒瓶中，將哌啶(12mL)的二甲基甲酰胺(DMF；18mL)溶液加入燒瓶中的樹指中。溶液攪拌1小時(shí)，用燒結(jié)玻璃漏斗分離樹脂。以DMF(3×30mL)洗滌樹脂，接著用二氯甲烷(DCM；3×30mL)洗滌，并且真空干燥5分鐘。
部分干燥的樹脂轉(zhuǎn)移入潔凈的100mL圓底燒瓶中，并且加入DMF(10mL)。接著，加入Boc-Asp(OBz)OH(3.25g，10.07mmol，4當(dāng)量)，之后加入二異丙胺(2.83mL，2.04g，20.19mmol，8當(dāng)量)和2(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU；3.24g，10.09mmol，4當(dāng)量，Acros)。使?jié){液在厭氧條件下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，該樹脂顯示陰性水合茚三酮試驗(yàn)，表明偶合反應(yīng)完成。樹脂真空過濾并以DMF(3×30mL)洗滌，之后以DCM(3×30mL)洗滌。將樹脂在轉(zhuǎn)移至潔凈100mL圓底燒瓶之前室溫真空下干燥10分鐘。
將三氟乙酸(TFA；16.5mL)加至干燥樹脂，在加入時(shí)樹脂變成紅色。在攪拌樹脂又30分鐘之后，過濾除去TFA，以DCM(4×20mL)洗滌樹脂。有機(jī)組分混合，加入甲苯(20mL)。混合的有機(jī)物真空蒸發(fā)至干燥。痕量的TFA通過加入甲苯和蒸發(fā)除去。重復(fù)此步驟直至已經(jīng)除去所有的TFA。這種步驟得到淺黃油狀產(chǎn)物，它的NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與預(yù)期的二肽芐基酯一致，以下顯示了它的結(jié)構(gòu)(3)。
將二肽3溶解在丁-2-醇(40mL)中并以甲苯(60mL)稀釋。使這種溶液回流24小時(shí)。此周期結(jié)束時(shí)，溶液冷去至室溫。接著在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上濃縮，同時(shí)保持溫度在50℃。在濃縮時(shí)，沉淀出白色固體，過濾除去沉淀物。以甲苯(10mL)洗滌沉淀物和干燥。殘余物(0.650g)產(chǎn)生陰性水合茚三酮試驗(yàn)。接著，由熱甲醇中結(jié)晶。這種結(jié)晶產(chǎn)物的光譜學(xué)和分析結(jié)果確認(rèn)它的結(jié)構(gòu)是需要的化合物-Asp-Ala二酮基哌嗪芐基酯，以下表示為(4)。
這種化合物(400mg)溶解在甲醇(250mL)中，并且仔細(xì)地加入碳載鈀(Pd/C；10％，0.4g)催化劑。燒瓶以氫氣吹掃并保持在正的氫氣壓力。在大氣氛下的溶液保持至少4小時(shí)。以助濾劑(硅藻土)除去催化劑并以甲醇洗滌?；旌霞状枷礈煲?，除去溶劑(產(chǎn)量200mg)。質(zhì)譜和NMR分析顯示游離酸Asp-Ala二酮基哌嗪(3-甲基-2，5-二酮基哌嗪-6-乙酸，5)已經(jīng)形成，不具有任何的交叉污染。 實(shí)施例2Asp-Ala二酮基哌嗪酰胺(6)的制備 向3-甲基-2，5-二酮基哌嗪-6-乙酸(0.151g，0.81mmol，1當(dāng)量，實(shí)施例1描述的產(chǎn)物，5)的DMF(2.5mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.26g，1.60mmol，2當(dāng)量，Aldich)。室溫下攪拌1小時(shí)之后，加入固體醋酸銨(0.63g，8.17mmol，10當(dāng)量，Aldrich)。室溫下持續(xù)攪拌過夜，此時(shí)反應(yīng)物分布在水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)之間。以第二等分的乙酸乙酯(10mL)洗滌水層，接著減壓蒸發(fā)至干燥(61℃)。通過以水然后甲苯進(jìn)一步共蒸發(fā)除去痕量的DMF，產(chǎn)生白色固體(362mg)。其被溶解最小體積甲醇的DCM(20∶80 v/v)中。分餾洗脫的溶劑，合并適當(dāng)?shù)酿s分并減壓下蒸發(fā)(40℃)產(chǎn)生白色固體。該產(chǎn)物接著由甲醇重結(jié)晶得到需要的產(chǎn)物(0.116g，76％收率，6)。
實(shí)施例3IL-8釋放的抑制白細(xì)胞介素8(IL-8)是促炎細(xì)胞因子和有效的嗜中性白細(xì)胞的化學(xué)誘引劑和活化劑。還報(bào)道它是T-淋巴細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞的化學(xué)誘引劑和活化劑。IL-8由免疫細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生。報(bào)道表明IL-8在呼吸道病毒感染、哮喘、支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、膿毒病、多器官功能失調(diào)綜合征和其它的炎性疾病的發(fā)病中的重要作用。
已經(jīng)報(bào)道PAF誘導(dǎo)人肺成纖維細(xì)胞中IL-8的轉(zhuǎn)錄和分泌。Roth等，J.Exp.Med.，184，191-201(1996)。還有報(bào)道PAF增強(qiáng)人單核細(xì)胞在脂多糖(LPS)反應(yīng)中產(chǎn)生IL-8，但是PAF獨(dú)自僅僅微弱地誘導(dǎo)這些細(xì)胞產(chǎn)生IL-8。Arbabi等，Archives Surgery，134，1348-1353(1999)。這些作者假定PAF＂起動(dòng)＂先天免疫系統(tǒng)在對不足以引發(fā)炎癥反應(yīng)的次炎性刺激的反應(yīng)中產(chǎn)生增強(qiáng)量的促炎介體。他們進(jìn)一步推測如果這種起動(dòng)泛化，它會(huì)變得有害。這種情況下，被認(rèn)為由不起動(dòng)先天免疫系統(tǒng)的較小的次刺激，會(huì)誘發(fā)炎癥介體的攻擊、擴(kuò)散和未集中，可能導(dǎo)致多器官功能失調(diào)綜合征NHBE 6122正常人支氣管上皮細(xì)胞(Clonetics，San Diego，CA)以20,000細(xì)胞/孔加至24孔組織培養(yǎng)板(Falcon，now BD Biosciences，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)上，并且使其在含有腎上腺素(完全培養(yǎng)基)的BEGM(支氣管上皮生長培養(yǎng)基；Clonetics)中于37℃和5％CO2下粘著過夜。粘著之后，以不含腎上腺素的BEGM培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞兩次。它們接著在完全培養(yǎng)基或含有20μM 3-甲基-2，5-二酮基哌嗪-6-乙酸(DA-DKP；實(shí)施例1描述的產(chǎn)物，5；HEPES緩沖鹽水(HBSS；Clonetics)中制備的儲(chǔ)液)的完全培養(yǎng)基中以4mM于37℃和5％CO2下培養(yǎng)20分鐘。接著加入溶于二甲亞砜(DMSO；組織培養(yǎng)基；Sigma，St.Louis，MO)的血小板活化因子(PAF；Sigma，St.Louis，MO)至100nM或500nM的最終濃度，該細(xì)胞在37℃和5％CO2下培養(yǎng)額外的6小時(shí)。使用含有DMSO和HBSS的培養(yǎng)基作為對照。
通過采用人IL-8配對抗體的ELISA(Endogen，Cambridge，MA)測定細(xì)胞上清液中的IL-8濃度。按照制造商指令和以下例外，采用Endogen，Cambridge，MA的ELISA試劑盒進(jìn)行ELISA(1)涂1μg/ml抗體；(2)檢測抗體30ng/ml；StrepAvidin HRP稀釋1∶32,000。
結(jié)果如下表1-3所示?？梢钥闯觯琋HBE 6122細(xì)胞中PAF誘導(dǎo)的IL-8分泌由用DA-DKP預(yù)培養(yǎng)的細(xì)胞抑制。
假定DA-DKP結(jié)合PAF，PAF受體，或者兩者，阻滯產(chǎn)生(釋放)IL-8的信號(hào)。
表1IL-8(pg/ml) SEMDMSO729.88 8.46HBSS809.62 198.23AA-DKP(20μM) 803.11 67.18PAF(100nM) 1094.68 103.21PAF+AA-DKP 714.91 88.95表2IL-8(pg/ml) SEMDMSO602.99 73.48HBSS581.86 64.36AA-DKP(20μM) 837.84 100.73PAF(500nM) 887.87 112.56PAF+AA-DKP 542.537.17表3IL-8(pg/ml) SEMDMSO209.79 13.24HBSS233.08 5.79AA-DKP(20μM) 184.86 34.73PAF(100nM) 355.36 11.28PAF+AA-DKP 201.93 20.64*對于表3，在試驗(yàn)之前4天均分細(xì)胞以產(chǎn)生5,000細(xì)胞/孔，并且使生長至70％融合。
權(quán)利要求
1.一種治療血小板活化因子介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給予需要該治療的動(dòng)物有效量的該結(jié)構(gòu)式的化合物 其中R1是-CH2COR3，或-CH2-CH2COR3；R2是選自由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、蛋氨酸、正纈氨酸和鳥氨酸組成的組的氨基酸的側(cè)鏈；R3是-OH，-NH2，-OR4，-NHR4，或-NR4R4；和每個(gè)R4分別是烷基，芳基，烷芳基，或芳烷基；或者它們生理學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1是-CH2COOH。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
4.權(quán)利要求2的方法，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病或病癥選自由變態(tài)反應(yīng)、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維化、呼吸道感染、膿毒病和休克組成的組。
6.一種抑制炎癥的方法，包括給予需要該治療的動(dòng)物有效量的該結(jié)構(gòu)式的化合物 其中R1是-CH2COR3，或-CH2-CH2COR3；R2是選自由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、蛋氨酸、正纈氨酸和鳥氨酸組成的組的氨基酸的側(cè)鏈；R3是-OH，-NH2，-OR4，-NHR4，或-NR4R4；和每個(gè)R4分別是烷基，芳基，烷芳基，或芳烷基；或者它們生理學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R1是-CH2COOH。
8.權(quán)利要求6的方法，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
9.權(quán)利要求7的方法，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
10.一種抑制血小板聚集的方法，包括以有效量的該結(jié)構(gòu)式的化合物接觸血小板 其中R1是-CH2COR3，或-CH2-CH2COR3；R2是選自由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、蛋氨酸、正纈氨酸和鳥氨酸組成的組的氨基酸的側(cè)鏈；R3是-OH，-NH2，-OR4，-NHR4，或-NR4R4；和每個(gè)R4分別是烷基，芳基，烷芳基，或芳烷基；或者它們生理學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R1是-CH2COOH。
12.權(quán)利要求10的方法，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
13.權(quán)利要求11的方法，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
14.權(quán)利要求10的方法，其中接觸在體內(nèi)進(jìn)行。
15.一種抑制由細(xì)胞產(chǎn)生、釋放或者產(chǎn)生和釋放白細(xì)胞介素8的的方法，包括以有效量的該結(jié)構(gòu)式的化合物接觸細(xì)胞 其中R1是-CH2COR3，或-CH2-CH2COR3；R2是選自由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、蛋氨酸、正纈氨酸和鳥氨酸組成的組的氨基酸的側(cè)鏈；R3是-OH，-NH2，-OR4，-NHR4，或-NR4R4；和每個(gè)R4分別是烷基，芳基，烷芳基，或芳烷基；或者它們生理學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中R1是-CH2COOH。
17.權(quán)利要求15的方法，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
18.權(quán)利要求16的方法，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
19.權(quán)利要求15的方法，其中接觸在體內(nèi)進(jìn)行。
20.一種抑制血小板活化因子(PAF)作用的方法，包括以有效量的該結(jié)構(gòu)式的化合物接觸PAF 其中R1是-CH2COR3，或-CH2-CH2COR3；R2是選自由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、蛋氨酸、正纈氨酸和鳥氨酸組成的組的氨基酸的側(cè)鏈；R3是-OH，-NH2，-OR4，-NHR4，或-NR4R4；和每個(gè)R4分別是烷基，芳基，烷芳基，或芳烷基；或者它們生理學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其中R1是-CH2COOH。
22.權(quán)利要求20的方法，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
23.權(quán)利要求21的方法，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
24.權(quán)利要求20的方法，其中接觸在體內(nèi)進(jìn)行。
25.一種藥物組合物，包括藥學(xué)上可接受的載體和該結(jié)構(gòu)式的化合物 其中R1是-CH2COR3，或-CH2-CH2COR3；R2是選自由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、夭冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、蛋氨酸、正纈氨酸和鳥氨酸組成的組的氨基酸的側(cè)鏈；R3是-OH，-NH2，-OR4，-NHR4，或-NR4R4；和每個(gè)R4分別是烷基，芳基，烷芳基，或芳烷基；或者它們生理學(xué)上可接受的鹽。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中R1是-CH2COOH。
27.權(quán)利要求25的組合物，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
28.權(quán)利要求26的組合物，其中R2是丙氨酸的側(cè)鏈。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抑制血小板活化因子(PAF)作用的方法。例如，可以治療PAF介導(dǎo)的疾病或病癥(特別是炎癥)或者可以抑制血小板聚集。本發(fā)明也提供抑制由細(xì)胞產(chǎn)生和/或釋放的白細(xì)胞介素8(IL－8)的方法。按照本發(fā)明PAF的作用和IL－8的產(chǎn)生和/或釋放由該結(jié)構(gòu)式(1)的化合物抑制，其中R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1458844SQ01815837
公開日2003年11月26日 申請日期2001年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月4日
發(fā)明者戴維·巴-奧爾, C·杰拉爾德·柯蒂斯, 納加拉杰·K·R·拉奧, 格雷格·托馬斯 申請人:Dmi生物科學(xué)公司