專利名稱：腫瘤壞死α因子信號(hào)的調(diào)節(jié)因子的制作方法
相關(guān)的申請(qǐng)本申請(qǐng)要求了中請(qǐng)?zhí)枮?0/203,784的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)和申請(qǐng)?zhí)枮?0/205,213的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其中申請(qǐng)?zhí)枮?0/203,784的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)是于2000年5月12日的提交的，申請(qǐng)?zhí)枮?0/205,213的美國(guó)臨時(shí)中請(qǐng)是于2000年5月18日提交的。這些申請(qǐng)的所有的教導(dǎo)在此通過(guò)引證而并入本申請(qǐng)中。
發(fā)明
背景技術(shù)：
腫瘤壞死α因子(“TNF-α”)這個(gè)細(xì)胞因子有很大范圍的生物活性。TNF-α是由活化的巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞所產(chǎn)生的，包括抗原激活的T細(xì)胞，激活的肥大細(xì)胞和激活的原始扼殺細(xì)胞。TNF-α最初是作為一種約為25kD的轉(zhuǎn)膜蛋白而產(chǎn)生的，這個(gè)轉(zhuǎn)膜蛋白的一個(gè)17kD的片段從細(xì)胞膜上被蛋白水解下來(lái)，然后以一個(gè)同源三聚體的形式存在，分子量為51Kd。TNF-α介導(dǎo)的過(guò)程繼續(xù)通過(guò)同源三聚體蛋白和靶細(xì)胞表面的受體蛋白的相互作用完成。
TNF-α在生物體針對(duì)感染的協(xié)調(diào)反應(yīng)中扮演了一個(gè)重要的角色，作為炎癥的一個(gè)重要的傳遞因子而發(fā)揮作用。例如，TNF-α在T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-γ和發(fā)燒的誘因中已經(jīng)被顯示。TNF-α誘導(dǎo)增長(zhǎng)內(nèi)皮細(xì)胞的白血球凝固值，導(dǎo)致了在感染部位的白血球的積累。TNF-α在誘導(dǎo)產(chǎn)生白細(xì)胞介素1和前列腺素的巨噬細(xì)胞中也被顯示，這包括在母體的細(xì)胞外的障礙中，包含了滑膜瘤骨膠原酶，和骨骼中經(jīng)過(guò)活化的破骨細(xì)胞回吸作用。
TNF-α對(duì)生長(zhǎng)型和轉(zhuǎn)移型的潛在腫瘤有明顯的作用。例如，人類的腫瘤細(xì)胞系在體外對(duì)TNF-α非常敏感，TNF-α的活化可以比巨噬細(xì)胞優(yōu)先殺死腫瘤細(xì)胞。
高水平的TNF-α通常于慢性的免疫性或者炎癥性的疾病相關(guān)，并被認(rèn)為是神經(jīng)的或者細(xì)胞惡化的一個(gè)誘導(dǎo)因子。然而，在低水平時(shí)，TNF-α在細(xì)胞生命循環(huán)，細(xì)胞對(duì)外來(lái)刺激的反應(yīng)，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持中扮演了一個(gè)重要的角色。因?yàn)檫@個(gè)原因，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的目的并不是完全的或者絕對(duì)的抑制TNF-α，而是調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)的TNF-α的水平，治療TNF-α介導(dǎo)的疾病，并許可對(duì)慢性的免疫性的或者炎癥性的疾病進(jìn)行有效的治療，在這些疾病中，TNF-α被過(guò)量的產(chǎn)生。
TNF-α的產(chǎn)生已經(jīng)見于各種各樣的疾病癥狀中，包括，但并不僅僅局限于下列疾病濃度性休克、內(nèi)毒素性休克、由細(xì)菌感染引起的惡病質(zhì)并發(fā)綜合癥、例如頓挫性結(jié)核和腦膜炎；病毒性感染，例如AIDS(人類免疫缺陷病毒)；寄生蟲感染，例如，疾；瘤形成疾??；自體/自身免疫性疾病，包括一些形式的關(guān)節(jié)炎，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和退化性的；相反的作用鉸鏈于治療移植物感染。因此，需要有一種試劑能打斷或者調(diào)制TNF-α過(guò)程。
發(fā)明的概述本發(fā)明提供了可以調(diào)制腫瘤壞死α因子(TNF-α)信號(hào)的化合物，也提供了使用它來(lái)對(duì)患有TNF-α介導(dǎo)的疾病的病人進(jìn)行治療的方法。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下述分子式(I)的化合物 在分子式(I)中，R1是H或者NH2；R2和R3各自分別獨(dú)立的是-H或者-OH，取代的或者未取代的烷基，取代的或者未取代的烷氧基；R4是-H或者是取代的或者未取代的烷基；X是O，S，CH2或者SO2；V、W、Z各自分別獨(dú)立的是N或者CH；Y是取代的或者未取代的苯基，或者是取代的或者未取代的雜環(huán)基；n的值為0、1或者2。
在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下述分子式(III)的化合物 在分子式(II)中，R5是取代的或者未取代的芳烷基、取代的或者未取代的環(huán)烷基、或者是取代的或者未取代的環(huán)烷基烷基；R6是-H或者是-NR13R14；R7是取代的或者未取代的苯基；R13、R14各自分別獨(dú)立的是-H、或者是取代的或者未取代的烷基，或者是取代的或者未取代的環(huán)烷基，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的芳烷基，或者R13和R14一起同N形成雜環(huán)烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步相關(guān)于分子式為(III)的化合物
在分子式(III)中，R8和R12各自分別獨(dú)立的是-H，取代的或者未取代的烷基，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的芳烷基，取代的或者未取代的異芳烷基；R9是-H，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的芳烷基，取代的或者未取代的異芳香基，取代的或者未取代的異芳烷基；R10是取代的或者未取代的烷基，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的異芳烷基，取代的或者未取代的異環(huán)烷基烯丙基；R11是取代的或者未取代的烷基，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的芳烷基，取代的或者未取代的環(huán)烷基烷基，取代的或者未取代的異芳香基，取代的或者未取代的異芳烷基，取代的或者未取代的苯并苯基，或者是取代的或者未取代的環(huán)烷基烯丙基。
在其他一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明相關(guān)于在病人中對(duì)腫瘤壞死α因子(TNF-α)介導(dǎo)的疾病的治療方法。該方法包含對(duì)病人進(jìn)行使用有效劑量的、上面所定義的分子式(I)、分子式(II)、分子式(III)的化合物中的至少一種進(jìn)行治療。本發(fā)明內(nèi)容的詳細(xì)描述本發(fā)明相關(guān)于對(duì)腫瘤壞死α因子(TNF-α)信號(hào)有拮抗作用的化合物，這些化合物是對(duì)TNF-α介導(dǎo)的狀態(tài)、失控、疾病有治療作用的試劑，例如，慢性炎癥、組織障礙和癌癥。
就本發(fā)明而言，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指包括直鏈結(jié)構(gòu)的或者支鏈結(jié)構(gòu)的氫和二價(jià)碳基的基團(tuán)。優(yōu)選的烷基基團(tuán)包括C1-C12的烷基基團(tuán)，更優(yōu)選的烷基基團(tuán)包括C1-C6的烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指包括單、雙或者多環(huán)烷基基團(tuán)，優(yōu)選的環(huán)烷基基團(tuán)包括單環(huán)C3-C8的環(huán)烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指包括一個(gè)烷基-O基團(tuán)或者一個(gè)環(huán)烷基-O基團(tuán)，其中優(yōu)選的烷基基團(tuán)和環(huán)烷基基團(tuán)如上面已經(jīng)給出的那樣所定義。術(shù)語(yǔ)“芳香醚”是指包括一個(gè)-O-芳香基或者-O-異芳香基的。術(shù)語(yǔ)“烯基”是指包括直鏈的或者支鏈的的氫和二價(jià)碳基的基團(tuán)，這些基團(tuán)包括有一個(gè)或者更多個(gè)雙鍵。優(yōu)選的烯基基團(tuán)包括C2-C12的烯基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指包括環(huán)氫和二價(jià)碳基的基團(tuán)，這些基團(tuán)包含一個(gè)或者更多個(gè)雙鍵，但是不是芳香族。優(yōu)選的環(huán)烯基基團(tuán)包括C5-C8的環(huán)烯基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“芳香基”是指包括芳香族碳環(huán)基團(tuán)，例如，苯基、萘基，或者是與含有5到6個(gè)碳原子的飽和的、部分未飽和的碳環(huán)或者芳香環(huán)融合的苯基或者萘基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”和“雜環(huán)基團(tuán)”是指含有飽和環(huán)的、芳香環(huán)的或者部分未飽和環(huán)的體系。這一體系至少包括一種雜原子，例如一個(gè)或者多個(gè)氧原子、氮原子、硫原子或者它們的組合。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指飽和的雜環(huán)基團(tuán)，例如哌啶基，吡咯基，四氫呋喃基和嗎啡基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指含有芳香族雜環(huán)基團(tuán)的化合物。典型的“雜芳基”化合物包括，吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、喹喔啉基、咪唑基、唑基、異唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻重氮基、氧重氮基、吲哚基、噻唑基、異噻唑基和四唑基，但不僅限于這些。除此之外，“異芳基”基團(tuán)還包括芳香環(huán)、非芳香環(huán)或者雜環(huán)與其他的雜環(huán)化合物相融合形成的化合物。例如，苯并噻吩、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并二唑、吲哚、四氫吲哚基、吖吲哚、吲哚、喹啉、咪唑并嘌呤、丁二烯[2，3d]嘧啶、吡唑[3，4d]嘧啶。但不僅限于這些。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指被一個(gè)或者多個(gè)芳基取代后的烷基基團(tuán)。對(duì)于一個(gè)被取代的芳烷基來(lái)說(shuō)，其取代基位置可以位于其芳基部分，也可以位于其烷基部分上。較好的芳烷基基團(tuán)包括苯甲基、二苯基甲基和2-苯乙基基團(tuán)，術(shù)語(yǔ)“異芳烷基”是指一個(gè)烷基被一個(gè)異芳基或者被一個(gè)異芳基和一個(gè)或者多個(gè)芳基所取代后的化合物。對(duì)于一個(gè)被取代的異芳烷基來(lái)說(shuō)，其取代基的位置可以在其雜環(huán)芳基部分上，也可以在其烷基部分上。最好的異芳基基團(tuán)是被異芳基所取代的烷基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”是指一個(gè)烷基基團(tuán)被一個(gè)環(huán)烷基基團(tuán)所取代后的化合物。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基烷基”是指烷基基團(tuán)被雜環(huán)烷基所取代后的化合物。
烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)鏈烯基，芳烷基中的烷基部分，雜烷基中的烷基部分，環(huán)烷基烷基，以及環(huán)氧基，都可以被取代或者不被被取代。這種類型的取代基團(tuán)可以包括一個(gè)或者多個(gè)取代基，它們分別在以下物質(zhì)中挑選出來(lái)的，例如氟、氯、溴、碘；烷基、例如C1-C6-烷基；硝基；羥基；-NR13R14化合物，其中R13和R14如上面所定義。-C(O)R15，其中R15為氫，烷基，芳基，或者芳烷基；氰基；芳基基團(tuán)；環(huán)烷基基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)如雜芳基等。
芳基、雜環(huán)基團(tuán)如雜芳基，芳族醚，芳烷基中的芳基部分，雜芳烷基的芳基部分，雜環(huán)烷基烷基和苯甲酮可以被取代或者未取代。適宜的取代基團(tuán)包括一個(gè)或者多個(gè)取代基，它們是分別在以下物質(zhì)中挑選出來(lái)的，鹵素例如氟、氯、溴、碘；烷基，最好是C1-C3-烷基；鹵代烷基，最好是鹵代C1-C3-烷基；烷氧基，最好是C1-C3-烷氧基；芳族醚；被芳族醚取代的烷基；被羥基取代的烷基；烷氧基取代的芳族醚；-S-(烷基)；氰基；疊氮化物；硝基；-C(O)R15；-NR13R14；-C(O)-NR13R14；C(O)OR16，其中R16為氫、烷基、芳基、或者芳烷基；苯基；4-(4-苯哌嗪-1-基)甲基；4-4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基；鹵代芳基；二氧亞甲基；芳基；雜芳烷基；雜環(huán)烷基烷基和象雜芳基這樣的雜環(huán)化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如下述結(jié)構(gòu)式I的化合物， 在結(jié)構(gòu)式I中，R1是H或者NH2；R2和R3各自分別是-H，-OH，被或者未被取代的烷基，被或者未被取代的烷氧基；R4為-H，被或者未被取代的烷基；X為O，S，CH2，或者SO2；V，W和Z各自分別為N或者CH；Y為被或者未被取代的苯或者被或者未被取代的雜環(huán)化合物；n為0，1或者2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Y為含有一個(gè)或者多個(gè)取代基的苯基，這些取代基各自選自鹵素，直鏈或者帶支鏈的C1-C4-烷氧基，三氟甲氧基，二氧亞甲基，羥烷基，三氟甲基，HC(O)-，直鏈或者帶支鏈的C1-C4-烷基，雜環(huán)基和被取代或者未被取代的異環(huán)烷基烷基。Y上的最適宜的取代基包括氟，氯，甲氧基，嗎啡基，N-嗎啡代甲基，四氫異喹啉基，四氫異喹啉甲基，4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)甲基，4-(4-(2-氟-苯基)哌嗪-1-基)甲基和異丙基。Y可以是雜環(huán)基團(tuán)，例如，吡啶基、呋喃基、吡咯烷基。
結(jié)構(gòu)式(I)中，R1-R4，V，W，X，Z和n都如上面已經(jīng)定義的那樣，Y可以用下面的結(jié)構(gòu)式來(lái)表示。 其中R50和R51分別為烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，或者通過(guò)與它們各自結(jié)合的氮原子而聚合在一起的被或者未被取代的雜環(huán)烷基，被取代的雜芳基或者未被取代的雜芳基。R50和R51最好是通過(guò)與它們各自結(jié)合的氮原子而連在一起，N-取代的哌嗪基團(tuán)，其中取代基團(tuán)為芳基，或者被取代的芳基，或者-CH2-芳基基團(tuán)或者-CH2-(被取代的芳基)，更優(yōu)選的是苯基，被取代的苯基，苯甲基，被取代的苯甲基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和R4為-H，R2-R3為甲基，V和Z分別為-CH-，W為-N-，X為-O-，n為0。通過(guò)與自身所結(jié)合的氮原子作用而連在一起的，由R50和R51形成的雜環(huán)烷基或者雜芳基的適宜的取代基，是下面將描述的雜環(huán)化合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了下述結(jié)構(gòu)式II的化合物， 其中R5為被或者未被取代的芳烷基，被或者未被取代的環(huán)烷基，被或者未被取代的環(huán)烷基烷基；R6為-H或者-NR13R14；R7為被或者未被取代的苯基；R13和R14分別為-H，被或者未被取代的烷基，被或者未被取代的環(huán)烷基，被或者未被取代的芳基，被或者未被取代的芳烷基，或者由R13和R14通過(guò)與它們結(jié)合的氮原子在一起形成的異環(huán)烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為被或者未被取代的苯甲基，苯甲基上的適宜的取代基包括鹵素原子和直鏈或者支鏈的C1-C4-烷氧基。R5最好是未被取代的苯甲基，或者苯甲基帶有一個(gè)或者多個(gè)從氯和甲氧基中挑選的取代基。另一實(shí)施方案中，R5為C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，或者是被或者未被取代的苯-C2-C4-烷基。例如，R5可以是2-苯乙基，環(huán)己基或者環(huán)戊基乙基。
R7最好是帶有一個(gè)或者多個(gè)以下取代基的苯基，取代基為鹵素，直鏈C1-C6-烷基，支鏈C1-C6-烷基，環(huán)C3-C6-烷基或者三氟甲基。更優(yōu)選的R7為帶有一個(gè)或者多個(gè)以下取代基的苯基，這些取代基是氟，氯，直鏈C1-C4-烷基或者帶支鏈的C1-C4-烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及下述結(jié)構(gòu)式III的化合物， 其中，R8和R12分別為-H，被或者未被取代的烷基，被或者未被取代的芳基，被或者未被取代的芳烷基，被或者未被取代的異芳烷基；R9為-H，被或者未被取代的芳基，被或者未被取代的芳烷基，被或者未被取代的異芳基，被或者未被取代的異芳烷基；R10為被或者未被取代的烷基，被或者未被取代的芳基，被或者未被取代的異芳烷基，被或者未被取代的異環(huán)烷基烷基；R11為被或者未被取代的烷基，被或者未被取代的芳基，被或者未被取代的芳烷基，被或者未被取代的環(huán)烷基烷基，被或者未被取代的異芳基，被或者未被取代的異芳烷基，被或者未被取代的苯甲酮或者被或者未被取代的異環(huán)烷基烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R8和R12中的一個(gè)為-H，另一個(gè)為被或者未被取代的苯基、苯基-C1-C4-烷基，二苯基-C1-C4-烷基，直鏈C1-C12-烷基，支鏈C1-C12-烷基，環(huán)C3-C12-烷基或者雙環(huán)烷基-C1-C4-烷基。適宜R8和R12的苯基的取代基的例子包括一個(gè)或者多個(gè)下列基團(tuán)烷氧基，如C1-C4-烷氧基，最好是甲氧基；烷基，如C1-C4-烷基，最好是甲基和乙基；氰。適宜的R8和R12包括但不限于2，2-二苯乙基，2-(4-乙基苯基)乙基，苯甲基，二苯基甲基，1，2-二苯基乙基，3，3-二苯基丙基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，4，4-三甲基異戊基，2-(4-甲氧基苯基)乙基，2-環(huán)戊基-2-苯乙基，或者2-苯基-2嘧啶乙基。
R9最好是被或者未被取代的苯基，被或者未被取代的苯基-C1-C4-烷基，二苯基-C1-C4-烷基，苯呋喃基或者異芳基-C1-C4-烷基。被取代的苯基或者被取代的苯基-C1-C4-烷基上的適宜的取代基包括一個(gè)或者多個(gè)選自下組的基團(tuán)氰；烷基，如C1-C4-烷基，最好是甲基；烷氧基，如C1-C4-烷氧基，最好是甲氧基；C1-C4-烷基-S-；鹵素，最好是氯或者氟；鹵化的C1-C4-烷基，最好是三氟甲基；以及苯氧基。苯氧基的取代物也可以被象上面描述過(guò)的一個(gè)烷基或者烷氧基取代。適宜的R9包括但不限于苯基，2-苯氰，3-苯氰，4-苯氰，二苯基甲基，吡唑基甲基，2，4-二甲基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲基-4-甲氧基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，4-甲基苯硫基，3-苯氯基，3-三氟甲基苯基，苯甲基，2-三氟甲基苯甲基，3-三氟甲基苯甲基，2-氯苯甲基，4-氯苯甲基，2-甲氧基苯甲基，3-甲氧基苯甲基，4-甲氧基苯甲基，2-氟苯甲基，3-氟苯甲基，4-氟苯甲基，3-疊氮苯基，3-(4-甲氧基苯氧基)苯基，或者5-苯基呋喃-2-基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R10為被或者未被取代的苯基，被異芳基基團(tuán)取代的烷基，被異環(huán)烷基基團(tuán)取代的烷基，或者被-NR13R14取代的烷基，取代基團(tuán)最好是N，N-二烷基胺。適宜的R10包括但不限于2-(咪唑-4-基)乙基，3-(咪唑-4-基)丙基，3-(咪唑-1-基)丙基，2-(3-甲基咪唑-4-基)乙基，2-(嗎啉-4-基)乙基，2-(4-吡唑基)乙基，4-吡唑基甲基，2-N，N-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，和2-(氨基羰基)苯基。
R11最好是直鏈或者支鏈的C1-C4-烷基，被或者未被取代的苯基，被或者未被取代的苯酚基，吡唑基，氨基吡唑基，被或者未被取代的吲哚-C1-C4-烷基，苯硫基，喹喔啉，被或者未被取代的苯基-C1-C4-烷基，吡啶基羰基苯基，苯基羰基-C1-C4-烷基，萘基，萘基-C1-C4-烷基，二苯基-C1-C4-烷基，C5-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基-C1-C4-烷基，芴基，吡咯基，N-甲基吡咯基，吡啶基。苯環(huán)上適宜的取代基包括鹵素，最好是氟；呋喃基；苯硫基；苯基；苯甲基；苯氧基；烷基，如C1-C4-烷基，最好是甲基；苯氧基烷基；C1-C4-烷基羰基；-C(O)-苯甲基；以及烷氧基，如C1-C4-烷氧基，最好是甲氧基。苯酚環(huán)系統(tǒng)上的適宜的取代基團(tuán)包括烷氧基，如C1-C4-烷氧基，最好是甲氧基；鹵素，最好是氯；以及C1-C4-烷基基團(tuán)。吲哚基-C1-C4-烷基環(huán)上適宜的取代基包括鹵素，最好是溴。苯基-C1-C4-烷基中的C1-C4-烷基上適宜的取代基包括羥基基團(tuán)。吲哚基-C1-C4-烷基中的C1-C4-烷基上適宜的取代基包括羥基。適宜的R11包括但不限于苯甲酮-2-基，4’-甲氧基苯甲酮-2-基，4’-氯代苯甲酮-2-基，2-(呋喃-2-基)苯基，2-(噻吩-2-基)苯基，2-苯甲基苯基，2-吡啶基羰基苯基，2-(苯氧基甲基)苯基，2-(t-丁基羰基)苯基，2，2-二苯基乙基，1-芴基，(萘-2-基)甲基，萘-1-基，3-(苯基羰基)丙基，4-苯基丁基，4-丁基苯基，2-(4-氯代苯基羰基)苯基，3-甲氧基苯基，N-甲基吡咯基-2-基，2，3-二甲氧基苯基，3-丁基-2-吡啶基，2-萘基甲基，2-環(huán)己基乙基，3-甲氧基苯基，N-甲基-2-吡咯基，2-環(huán)戊基乙基，3-氧丁基，2-苯吡嗪基，喹喔啉-2-基，3-吲哚基，(2-甲基吲哚-3-)甲基，3-(吲哚-3-基)丙基，(吲哚-3-基)甲基，(5-溴吲哚-3-基)甲基，3-氯苯基，3-氨基吡唑基-4-基，2-(吲哚-3-基)-1-羥基乙基，3-氟苯基，1-苯基-1-羥基甲基，2-苯基苯基，2-苯氧基苯基，硫苯-2-基，以及異丙基。
結(jié)構(gòu)式I、II、III的某些化合物可能含有一個(gè)或者多個(gè)手性中心，并且有不同的旋光型。當(dāng)結(jié)構(gòu)式I的復(fù)化合物含有一個(gè)手性中心時(shí)，化合物以兩種光學(xué)異構(gòu)體形式存在，本發(fā)明包括了對(duì)映體及其混合物。對(duì)映體可以通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的工藝技術(shù)手段溶解掉，例如，通過(guò)可分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的形成來(lái)達(dá)到目的，例如結(jié)晶；也可以通過(guò)可分離的非對(duì)映異構(gòu)體衍生物或者復(fù)合體的形成來(lái)達(dá)到目的；選擇性地讓一種對(duì)映體與對(duì)其為特異性的試劑反應(yīng)，例如，酯化反應(yīng)；或在手性環(huán)境下應(yīng)用氣相-液相或者液相層析，例如在手性支持下，例如被一個(gè)手性配合體束縛的硅或者在有一個(gè)手性溶劑的存在下。應(yīng)該理解的是，如果通過(guò)上述的分離方案的一種將想要的對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另外的化合物，那么需要進(jìn)一步步驟來(lái)釋放想要的對(duì)映體。另外，特異的對(duì)映體可以用旋光試劑，底物，催化劑或者溶劑通過(guò)不對(duì)稱合成的方式合成；也可以通過(guò)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化的方式將一種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另一種從而得到特異的對(duì)映體。
當(dāng)分子式I、II、III所代表的化合物含有多個(gè)手性中心時(shí)，就會(huì)存在非對(duì)映異構(gòu)體。非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體能夠用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的的方法進(jìn)行分離，如層析法或者結(jié)晶法，每一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體中的單個(gè)的對(duì)映異構(gòu)體也可用上述方法進(jìn)行分離。本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式I、II、III的化合物的各種非對(duì)映異構(gòu)體，及其未被分離的混合物。
分子式I、II、III所代表的某種特定的化合物可能存在于不同的互變異構(gòu)體形式，或者不同的幾何異構(gòu)體中，本發(fā)明包括化合物I、II、III中每一種互變異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體及其混合物。
分子式I、II、III所代表的某種特定的化合物可能存在于不同的某種穩(wěn)定的單獨(dú)構(gòu)象中。不對(duì)稱扭轉(zhuǎn)是由于單個(gè)不對(duì)稱位點(diǎn)的有限翻轉(zhuǎn)，如由于原子的空間排列位阻或者環(huán)的張力，這種不對(duì)稱扭轉(zhuǎn)可能會(huì)使不同的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體分離。本發(fā)明包括化合物I、II、III中每一種構(gòu)象異構(gòu)體及其異構(gòu)體的混合物。
分子式I、II、III所代表的某種特定的化合物可能以兩性離子的形式存在，本發(fā)明包括I、II、III每一種兩性離子形式的化合物及其混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)系到分子式I、II、III所代表的化合物在藥理學(xué)上的可接受鹽，術(shù)語(yǔ)“藥理學(xué)上的可接受鹽”包括的這樣一種鹽，這種鹽能夠保持游離堿基的生物效力和性質(zhì)，這種鹽能夠通過(guò)與無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸的反應(yīng)獲得，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，有機(jī)硫酸，有機(jī)羧酸，有機(jī)磷酸，例如甲基硫酰酸，乙基硫酰酸，水楊酸，乳酸，酒石酸等等。
分子式I、II、III的化合物是TNF-α其與受體結(jié)合后的信號(hào)作用的調(diào)節(jié)子。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物能夠阻斷信號(hào)傳遞。在不受理論限制的情況下，一般認(rèn)為這些化合物干擾了包括TNF-α在內(nèi)的一步或者幾步的信號(hào)傳遞。這樣，這些化合物就成為醫(yī)藥上有效的治療劑，針對(duì)的是包括TNF-α在內(nèi)的一種或者多種信號(hào)在其中發(fā)揮作用的疾病，例如包括產(chǎn)生過(guò)多TNF-α的情況。當(dāng)選則不同的物質(zhì)來(lái)代替化合物I、II、III時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能利用可利用的信息來(lái)選擇能代替化合物I、II、III的物質(zhì)并保證達(dá)到預(yù)期的治療效果。這種化合物可以給有TNF-α介導(dǎo)的疾病的病人用藥，例如阻止疾病的發(fā)生，抑制病情的進(jìn)一步擴(kuò)展，改善相關(guān)的病情。
這樣，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明相關(guān)于治療有腫瘤壞死α因子(TNF-α)介導(dǎo)的疾病的病人的方法。這種方法包括給病人用具有治療有效劑量的至少一種如上所述的結(jié)構(gòu)式I、II、III的化合物，病體可以是遭受腫瘤壞死α因子(TNF-α)感染的或者被認(rèn)為易受其感染的人或者任何動(dòng)物。病體最好是馴養(yǎng)的家禽，如雞；或者是哺乳動(dòng)物如牛，豬，犬，貓，馬。更優(yōu)選的，還是人。
術(shù)語(yǔ)“腫瘤壞死α因子(TNF-α)介導(dǎo)的疾病”通常包括慢性或者急性疾病或者病理狀態(tài)以及一些我們所不期望的生理狀態(tài)，無(wú)論這些狀態(tài)是在發(fā)生，發(fā)展，還是維持，但是，它們都有包括腫瘤壞死α因子(TNF-α)在內(nèi)的信號(hào)通路發(fā)揮作用。
以下是腫瘤壞死α因子(TNF-α)介導(dǎo)的疾病的例子，但不僅限于此(A)急性，慢性免疫和自身免疫病理過(guò)程，比如全身性紅斑狼瘡(SLE)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，移植物抗宿主病，硬皮病，糖尿病，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，以及其他相似疾病。
(B)感染，包括膿毒綜合病癥，循環(huán)系統(tǒng)崩潰，急性或者慢性細(xì)菌性感染，急性或者慢性寄生蟲感染，和/或者有傳染性的疾病，無(wú)論細(xì)菌，病毒，或者真菌性起源，例如HIV或者AIDS，也包括惡病質(zhì)癥狀，自體免疫紊亂，獲得性免疫缺失綜合癥，癡呆復(fù)合癥。
(C)炎性疾病，例如慢性炎癥病理，包括類肉狀瘤病，慢性腸炎疾病，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病(節(jié)段性回腸炎)，脈管炎癥病理，例如，彌散性血管內(nèi)阻塞，動(dòng)脈硬化癥，川崎?。?D)神經(jīng)退行性疾病，包括神經(jīng)脫髓鞘疾病，例如多樣硬化和急性橫向脊髓炎；錐體束外的和小腦紊亂，例如皮層系統(tǒng)損傷；基底神經(jīng)中樞或者小腦紊亂；運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢奮性紊亂，例如亨廷頓舞蹈病和老年性癡呆；藥物誘導(dǎo)性行動(dòng)紊亂，例如藥物引發(fā)的阻斷CNS多巴胺受體；運(yùn)動(dòng)功能減退的行動(dòng)紊亂，例如帕金森氏癥；進(jìn)行性核上性(眼肌)麻痹；小腦及脊髓小腦運(yùn)動(dòng)失調(diào)癥，例如脊椎共濟(jì)失調(diào)，弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)，小腦皮質(zhì)退行；多發(fā)性統(tǒng)性退行，例如Mencel綜合癥，Dejerine-Thomas綜合癥，Shi-Drager綜合癥，和Machado-Joseph綜合癥；系統(tǒng)性紊亂，例如雷弗素姆氏病(遺傳性共濟(jì)失調(diào)性多發(fā)性神經(jīng)炎樣病)，無(wú)B脂蛋白血，共劑失調(diào)，毛細(xì)管擴(kuò)張，和線粒體多發(fā)性系統(tǒng)失調(diào)(mitochondrial multisystem disorder)，脫髓鞘性核心紊亂，例如多發(fā)性硬化癥，急性橫向性脊髓炎；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能紊亂，例如神經(jīng)生發(fā)性肌肉萎縮，前角細(xì)胞退行，肌萎縮行側(cè)索硬化，小兒脊髓麻痹和青少年脊髓性肌肉萎縮；阿爾茲海默氏癥；中年期的唐氏先天愚癥；擴(kuò)散的Lewy體??；Lewy體型老年癡呆；威爾尼克氏-Korsakoff愚癥；慢性酒精中毒；克雅氏病(早老型癡呆)；亞急性硬化全腦炎，哈-斯二氏病(蒼白球黑質(zhì)色素變形)；和拳擊員癡呆癥，或者這些疾病中的部分癥狀，或者綜合癥狀。
(E)包括分泌腫瘤壞死α因子(TNF-α)的腫瘤惡性病理或者其他包括TNF的惡性病理，例如白血病，包含急性，慢性中幼粒細(xì)胞炎，慢性淋巴細(xì)胞炎和(或者)骨髓增生異常綜合征；淋巴瘤包括何杰金氏病和非何杰金氏病淋巴瘤；和惡性淋巴瘤，例如伯森特氏淋巴瘤或者似真菌霉菌病；
(F)和酒精引發(fā)的肝炎。
見Berkow，et al，eds.The merk Manual，第16版，11章，pp1380-1529，Merck and Co，Rahway，N，J，(1992)，上文的內(nèi)容通過(guò)在此引述而完全合并于本文。
“治療的有效劑量”一語(yǔ)意在包括能抑制，無(wú)論整體或者部分，由腫瘤壞死α因子(TNF-α)介導(dǎo)的疾病，阻止其進(jìn)一步惡化，或者改善伴行的癥狀足夠的劑量。如此的劑量，可以用來(lái)對(duì)一個(gè)被懷疑為有TNF-α介導(dǎo)的疾病的病人起預(yù)防性的作用，同時(shí)，能夠有效阻止或者減輕TNF-α介導(dǎo)的疾病的嚴(yán)重性。
此項(xiàng)發(fā)明的化合物可以由病人自己服用，或者以藥物組合物給藥，其中它們與適合的載體或者受體混合，劑量為能夠治療或者減輕腫瘤壞死α因子(TNF-a)介導(dǎo)的疾病引發(fā)的相關(guān)癥狀的劑量。這些化合物可以作為一種簡(jiǎn)單的混合物給病人使用，也可以適當(dāng)?shù)呐渌帉W(xué)形式使用。這些化合物的劑型和給藥的形式的技術(shù)則可以在Remingtonthe Science and Practice of Pharmacy，19thedition，Mack Publishing Co.，Easton，PA.(1995)找到。
適當(dāng)?shù)挠盟幫緩娇梢允?，例如，口服，眼滴，直腸給藥，粘膜吸附，腸道局部注射用藥；非腸道的注射用藥物輸送，包括肌肉注射、皮下注射、骨髓注射，同時(shí)也有粘膜內(nèi)注射、直接心室注射、靜脈注射、腹膜內(nèi)注射、鼻內(nèi)注射、眼內(nèi)注射。
本發(fā)明的化合物也能夠被控制在一個(gè)靶向藥物輸送系統(tǒng)中，例如可以放在包有內(nèi)皮細(xì)胞特異性抗體的脂質(zhì)體中。
此項(xiàng)發(fā)明還與上述的分子式I、II、III的化合物應(yīng)用有關(guān)，即它們?cè)谥圃煊糜谔幚硪环N腫瘤壞死α因子(TNF-α)介導(dǎo)的癥候的藥劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明的藥用組合物能通過(guò)已知的方法來(lái)生產(chǎn)，比如說(shuō)，通過(guò)常規(guī)的混合、溶解、粒化、包糖衣、粉碎、乳化、膠囊化、壓合、或者凍干處理等方法。
本發(fā)明的藥用組合物能以常規(guī)方法配方，應(yīng)用一種或者更多種包含賦形劑和輔助劑的生理可接受的載體，以促進(jìn)此活性化合物形成有藥效的制備物。適當(dāng)?shù)呐浞皆O(shè)計(jì)取決于具體選擇的給藥方法。
對(duì)于注射，本發(fā)明藥劑可配制在水溶液中，優(yōu)選配制在生理學(xué)相容的緩沖液中，如hanks液、任氏液，或者是生理鹽水。對(duì)于粘膜吸附給藥，可應(yīng)用適宜滲透過(guò)有關(guān)屏障的滲透劑來(lái)配制。這樣的滲透劑在制備工藝方面是本領(lǐng)域共知的。
對(duì)于口服，這些化合物可以與藥理學(xué)上可接受的載體一起容易地制備成藥，載體是制備工藝上眾所周知的。這些載體可以使此發(fā)明的化合物被制成片劑、丸藥、糖衣丸、膠囊、流體、膠凝體、糖漿、漿液、懸液等等，用于被治療病人的口服?？诜幬锏闹苽淇赏ㄟ^(guò)將活性成分與固體賦形劑的結(jié)合來(lái)獲得，如果需要，還可把混合物磨碎，然后處理混合物顆粒，加入合適的輔助劑，制成片劑或者糖丸。合適的賦形劑即添加劑，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖、或者山梨糖醇，纖維素制備物，例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、凝膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙烷基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、和/或者聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或者褐藻酸、或者是含鹽的如藻酸鹽等潰散劑。
糖核外被適當(dāng)?shù)陌?。?duì)此，可使用濃縮的糖溶液，其還可以含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羰乙烯凝膠、聚乙烯乙二醇、還有二氧化鈦、紫膠漆溶液、還有適合的有機(jī)溶劑或者溶劑混合物。為了區(qū)別或者標(biāo)志不同活性成分藥劑的化合物，還可以加一些染料或者色素。
口服藥物的制備還包括凝膠制成的膠囊、還有由凝膠和可塑劑例如甘油和山梨糖醇制成的軟的密封膠囊。膠囊可以含有包含在混合物中的活性成分，這種混合物含添加劑如乳糖，結(jié)合劑如淀粉，還有潤(rùn)滑劑如滑石或者硬脂酸鎂，最好還要有穩(wěn)定劑。在軟膠囊里，活性成分可能被溶解或者懸浮于合適的液體中，如脂肪油、液體石蠟或者液體的聚乙烯乙二醇。另外，還可加入穩(wěn)定劑。所有口服藥劑的制作都應(yīng)該有適宜的服用劑量。
對(duì)于口腔給藥，組合物可以采取片劑或者錠劑的常規(guī)方式。
對(duì)于吸入方式的給藥，本發(fā)明的相關(guān)化合物可方便的由一種干粉吸入器送出，或者是用有合適的發(fā)射劑的加壓包裝氣溶膠噴劑或者是噴霧器。發(fā)射劑有二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或者其他合適的氣體。針對(duì)加壓氣溶膠的情況，劑量單位應(yīng)通過(guò)提供一個(gè)瓣膜來(lái)控制其給藥量。用于吸入器或者吹入器的膠囊和明膠藥筒可制成包含混有藥物組分的化合物粉末和一種像乳糖或者淀粉一樣的粉末基質(zhì)。
組合物可被制成通過(guò)注射的腸道外給藥方式，包括大丸劑注射或者連續(xù)的灌輸。注射方式應(yīng)以單位劑量形式制備，比如一次用量的針劑或者多劑量的容器，同時(shí)要加入防腐劑。組合物的形式可以是懸液、溶液、或者以油或者水為媒介的乳劑，而且可含成型劑如懸置劑、穩(wěn)固化處理劑和分散劑。
腸道外給藥的藥用組合物包括把藥物活性成分制成水溶形式進(jìn)而形成水溶液。另外，活性成分的懸液可制成適當(dāng)?shù)挠腿茏⑸湟?。合適的親脂性溶劑或者媒介包含脂肪油如芝麻油、或者合成脂肪酸酯，如乙烷基油酸鹽或者甘油酸三酯或者是脂質(zhì)體。腸道外注射懸液可包含使懸液粘性增加的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或者右旋糖苷。另外，懸液中也可包含能增加化合物溶解度的穩(wěn)定劑，以便制備高濃縮的溶液作為選擇，活性成分可能制成粉劑形式，在用前，用合適的媒介如熱滅過(guò)菌的無(wú)菌水來(lái)溶解。
化合物還可制成直腸方式給藥的組合物，如栓劑或者滯留灌腸劑，舉例來(lái)說(shuō)，含有常規(guī)基質(zhì)，如可可油或者甘油酯。
除了上述的配方外外，化合物也可制成沉淀物制劑。長(zhǎng)時(shí)間活性作用的方式可以是埋入法給藥，例如，皮下埋入、肌肉埋入或者是肌肉注射。這樣，化合物可與適宜的聚合物或者疏水物一起配制，如在可接受的油中制成乳劑，或者在離子交換樹脂中，或者是微溶性派生物，例如微溶性鹽。
藥用組合物也可包括合適的固體或者膠狀的載體或者賦形劑，這樣的載體或者賦形劑有碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖、淀粉、纖維素派生物、明膠、還有像聚乙二醇等聚合物。
適用于此項(xiàng)發(fā)明的藥用組合物包括其中含有可達(dá)到預(yù)期效果的有效劑量的活性成分的組合物。具體而言，達(dá)到治療學(xué)上的有效劑量，正如以前定義的，針對(duì)治療對(duì)象，能阻止其病情的發(fā)展或者是減輕其現(xiàn)存癥狀的劑量即為有效劑量。有效劑量的決定完全處于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。
對(duì)于任何用于本發(fā)明方法的化合物，治療學(xué)上的有效劑量都可以通過(guò)體外試驗(yàn)和動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)行初步的估計(jì)。例如，可以對(duì)細(xì)胞和動(dòng)物模型給以一定劑量，已達(dá)到一個(gè)循環(huán)的濃度范圍，細(xì)胞分析以IC50作為決定標(biāo)準(zhǔn)。也就是說(shuō)，試驗(yàn)化合物達(dá)到最大抑制腫瘤壞死α因子(TNF-α)活性一半時(shí)的濃度。有時(shí)候，既然這樣的測(cè)定可近似看作血漿蛋白與該化合物結(jié)合的影響，那么，在存在3％-5％的血清清蛋白時(shí)測(cè)定IC50就比較適當(dāng)。這一信息可用于更精確的測(cè)定應(yīng)用于人的有效劑量。進(jìn)而，全身給藥的首選化合物有效抑制腫瘤壞死α因子(TNF-α)信號(hào)在完整細(xì)胞間的傳遞，可確定其在血漿中被安全接受的水平。
這些化合物的毒性和治療功效可以通過(guò)對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的制藥學(xué)程序來(lái)測(cè)定，例如，測(cè)定其最大耐受劑量(MTD)和ED50(最大反應(yīng)的50％時(shí)的有效劑量)。毒性和療效的劑量比就是療效指數(shù)，它可以表示為MTD和ED50的比率。我們需要的是顯示高療效指數(shù)的化合物。從細(xì)胞培養(yǎng)分析和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究所獲得的數(shù)據(jù)可以用來(lái)建立一個(gè)應(yīng)用于人體的劑量范圍。這些化合物的劑量應(yīng)在一個(gè)循環(huán)濃度范圍之內(nèi)，即沒有或者幾乎沒有毒性的ED50。劑量可能在這一范圍內(nèi)變化，這就取決于所給藥劑量的類型和給藥的利用通路。單個(gè)醫(yī)生可以根據(jù)病人的具體疾病來(lái)給出準(zhǔn)確的處方、給藥方式和劑量。(見Fingl，et al.，in The Pharmacological Basis of Therapeutics，Chapter 1，p.1)。對(duì)于處于危險(xiǎn)期的治療，服用治療急性病的大劑量或者灌輸MTD可能會(huì)得到很快的效果。
配藥量和服藥間隔時(shí)間要因不同個(gè)體而作相應(yīng)的調(diào)整，以提供血漿水平的充足的藥物活力，從而能維持想要得到的效果，或者最小限度的有效濃度(MEC)。MEC隨化合物的不同而變化，但可以通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)估計(jì)。例如，用這里描述的分析法可得到蛋白酶50-90％被抑制的濃度需要量。達(dá)到MEC所需劑量依賴個(gè)體特征和給藥方式。無(wú)論如何，HPLC分析或者生物學(xué)分析可用來(lái)檢測(cè)血漿濃度。
用MEC值也可以確定給藥間隔時(shí)間?；衔镆砸环N服法進(jìn)行給藥，此種服法應(yīng)維持血漿水平10-90％的時(shí)間在MEC之上，更適宜在30-90％之間，最適宜在50-90％之間，直到達(dá)到所期望的癥狀改善。如有局部給藥獲選擇吸收，藥物的局部有效濃度就可能和血漿濃度無(wú)關(guān)。
組合物的服用數(shù)量將取決于接受治療的對(duì)象，取決于其體重、其痛苦程度、給藥方式以及開藥醫(yī)生的判斷。
合成策略通常，對(duì)分子式I中吡唑環(huán)的取代可以由1，3-二羰基烷烴和肼反應(yīng)來(lái)制備(途徑I)。 途徑I吡唑環(huán)的形成。
當(dāng)用途徑I方法構(gòu)建分子式I代表的化合物時(shí)，R28表示環(huán)A，R27表示-X(CH2)n-Y，R25和R26各自分別代表-H，或者取代的或者未取代的烴基，或者取代或者未取代的烷氧基。上述反應(yīng)被用以制備實(shí)施例6-10和12-15的化合物。
形成吡唑環(huán)的反應(yīng)要在極性溶劑中進(jìn)行，如水、醇或者醚。反應(yīng)更適合在醇中進(jìn)行，如乙醇。反應(yīng)溫度在約35℃-150℃之間，70-90℃之間更為可取。典型的反應(yīng)是在所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行的。
在可被分子式I表示的化合物中，環(huán)A可以是吡啶、嘧啶或者三嗪環(huán)。取代的2-肼嘧啶可通過(guò)堿存在的情況下向3-(N，N-甲基氨基)丙-2-烯-1-酮中加入硫脲來(lái)制備，隨后原位硫脲成環(huán)并甲基化(見途徑II，步驟1)。得到的4-取代2-甲磺酰嘧啶經(jīng)肼處理并加熱，形成4-取代2-肼嘧啶(見途徑II，步驟2)。 途徑II制備取代2-肼嘧啶途徑II所示的反應(yīng)用在實(shí)施例5中，來(lái)制備中間產(chǎn)物，2-肼-4-(吡啶-2-某基)-嘧啶。此中間產(chǎn)物和1，3-二羰基烷烴通過(guò)途徑I所示方法反應(yīng)，得到實(shí)施例6-9中的取代的吡唑。
形成取代的2-甲磺酰嘧啶的反應(yīng)(見途徑II，步驟1)是在極性溶劑中進(jìn)行的，如水、醇或者醚。反應(yīng)更適宜在醇如乙醇中進(jìn)行，并用堿性的或者堿性金屬醇鹽作為堿。反應(yīng)溫度約在35-150℃之間，在大約70-90℃更適宜。典型的反應(yīng)是在其溶劑的回流溫度進(jìn)行的。通常反應(yīng)過(guò)程所需時(shí)間約1小時(shí)到24小時(shí)，升高溫度時(shí)2-5小時(shí)更為適宜，之后降低反應(yīng)溫度，一個(gè)基本的鹵代烷烴，最好是碘代烷烴被加入以烷基化硫醇基團(tuán)。
然后用肼升溫處理取代2-甲磺酰嘧啶以得到取代的2-肼嘧啶。這一反應(yīng)在像水、醇、醚的極性溶劑中進(jìn)行。典型的反應(yīng)是在含有35％(vol/vol)肼的水中進(jìn)行的。反應(yīng)約在80-110℃進(jìn)行，優(yōu)選約100℃。
取代的2-肼三嗪可通過(guò)2-氨基吡啶或者2-氨基喹喔啉與烷氧基-雙-(二甲基氨基)甲烷，如叔-丁氧基-雙-(二甲基氨基)甲烷反應(yīng)來(lái)合成，反應(yīng)溫度約在80-170℃，優(yōu)選在約145-160℃，約1-5小時(shí)，優(yōu)選約2-4小時(shí)，以得到第一中間產(chǎn)物。典型反應(yīng)在極性的質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行，如二甲基甲酰胺。2-氨基吡啶或者2-氨基喹喔啉的典型存在濃度為約0.2-1M，烷氧基-雙-(二甲基氨基)甲烷常以相對(duì)于2-氨基吡啶或者2-氨基喹喔啉為約1.5-3當(dāng)量存在(途徑III，步驟1a)。
然后，第一中間產(chǎn)物與硫脲、堿在水、醇或者醚等極性溶劑中接觸反應(yīng)。此反應(yīng)適宜在醇，如乙醇中進(jìn)行，并以堿性的或者堿性金屬醇鹽作為堿。反應(yīng)溫度約在35-150℃之間，優(yōu)選在約70-90℃間。反應(yīng)過(guò)程常允許在約1-24小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選在約2-5小時(shí)升溫狀態(tài)下形成4-取代-2-硫代三嗪(見途徑III，步驟1b)。然后，4-取代-2-硫代三嗪被烷基化及被肼取代(見途徑III，步驟2、3)以形成取代的2-肼三嗪并經(jīng)上述方法合成取代的2-肼嘧啶。 途徑III取代的2-肼三嗪的合成2-肼三嗪可以和1，3-二甲基烷烴反應(yīng)，形成如途徑I方法所示的吡唑環(huán)。實(shí)施例12-14就是按途徑III的方法然后用途徑I的方法而制備的。
當(dāng)A環(huán)是吡啶環(huán)時(shí)，吡唑環(huán)就能首先通過(guò)途徑I所示的肼與1，3-二甲基烷烴反應(yīng)的方法來(lái)合成，此處R28為氫。然后，吡唑環(huán)能經(jīng)取代反應(yīng)加在吡啶環(huán)上(見途徑IV)。 途徑IV取代的1-(吡啶-2-基)吡唑。
在途徑IV中，R29是一個(gè)離去基團(tuán)，如鹵素。吡唑與堿相接觸，該堿堿性很強(qiáng)，足以在取代的吡啶加入前的3-30分鐘內(nèi)對(duì)吡唑去質(zhì)子化。一般使用氫化物，如氫化鈉。加入取代的吡啶后，反應(yīng)體系加熱至約80-120℃，約6-24小時(shí)，來(lái)合成6-取代2-(吡唑-1-基)吡啶。反應(yīng)常在質(zhì)子惰性的溶劑如乙醚中進(jìn)行。實(shí)施例10就是通過(guò)途徑I所示的方法接著用途徑IV的方法所制備的。
表2和4中所列出的化合物是用途徑I-IV的方法來(lái)制備的。
分子式II的取代三唑環(huán)可以通過(guò)N-硫代羰基酰胺和肼的反應(yīng)來(lái)制備。(見途徑V)。 途徑V三唑的合成當(dāng)用途徑V所示的反應(yīng)來(lái)合成分子式II的化合物時(shí)，R24是4-(吡啶-2-基)三嗪-2-基。反應(yīng)需在酸性緩沖液如羧酸和羧酸鹽中進(jìn)行，例如，醋酸和醋酸鈉。還可以存在有機(jī)溶劑如乙醚。反應(yīng)加熱到約70-110℃，進(jìn)行約6-24小時(shí)。實(shí)施例11就是途徑V所描述方法的典型代表。
表3中所列的化合物都是使用途徑III和途徑V的方法來(lái)制備的。
分子式III所代表的化合物可經(jīng)Ugi反應(yīng)來(lái)制備，見途徑VI 途徑VIUgi反應(yīng)—分子式III所示化合物的合成。
Ugi反應(yīng)見Gross and Meienhofer，The Peptides，vol.2，pp.365-381，Academic Press，New York，(1980)Intra-Sci.Chem.Rep.(1971)，5229-261；Rec.Chem.prog.(1969)，30289-311；and Eberle，et al.，Tetrahedron(1978)，34977，其中的所有教導(dǎo)都通過(guò)在此引述而合并于本文。Ugi反應(yīng)的起始物如異腈、羧酸、醛或者酮以及胺，在極性溶劑如醇中混合，優(yōu)選甲醇和乙醇。反應(yīng)體系加熱至約40-80℃，進(jìn)行約6-12小時(shí)。實(shí)施例1和實(shí)施例2中的化合物就是通過(guò)Ugi反應(yīng)獲得的。
Ugi反應(yīng)的局限性在于，起終端氮原子的取代，即R8的取代是單取代。于是，分子式III所示化合物的第二種合成方法被發(fā)展出來(lái)，使其終端的氮能夠被單取代或者雙取代(見途徑VII)。 途徑VII分子式III所代表的化合物的構(gòu)成在途徑VII中，R29是離去基團(tuán)，例如鹵化物；R30是取代或者未取代的芳基或者取代或者未取代的烷基。第一步反應(yīng)的起始物在大概等摩爾量的二氯甲烷或者乙醚等非極性、質(zhì)子惰性溶劑中混勻，反應(yīng)時(shí)間為約0.5小時(shí)到6小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)，產(chǎn)生乙酰胺。接下來(lái)，通過(guò)和氫氧化鋰水解產(chǎn)生α-羥基酰胺。
在第二步，α-羥基酰胺作為前面反應(yīng)的產(chǎn)物，溶解在乙醚等非質(zhì)子溶劑中，濃度為約0.2M到0.4M，用大概1.1當(dāng)量到1.5當(dāng)量，最適1.2當(dāng)量的強(qiáng)堿處理大約2分鐘到20分鐘，所用強(qiáng)堿例如氫化鈉等氫負(fù)離子鹽，之后加入大約1.1當(dāng)量到1.5當(dāng)量，最適1.2當(dāng)量的芳基磺酰鹵化物或者烷基磺酰鹵化物，反應(yīng)大約進(jìn)行1個(gè)小時(shí)到6個(gè)小時(shí)。然后往反應(yīng)體系中加入溶于酒精等極性溶劑的伯胺，大約3當(dāng)量到5當(dāng)量，最適4當(dāng)量。加入伯胺后反應(yīng)進(jìn)行大約6小時(shí)到24小時(shí)。
第二步反應(yīng)的產(chǎn)物用大約1.1當(dāng)量到1.8當(dāng)量的?；u處理，?；u溶于含堿的(如叔胺)的非極性溶劑，例如鹵代烷，處理時(shí)間為大約1小時(shí)到4小時(shí)，處理溫度為大約30℃到80℃，最終得到所需產(chǎn)物。實(shí)施例4所使的就是這種方法。
制備分子式III所代表的化合物的第三種方法已被發(fā)展，在此方法中，對(duì)R9的化學(xué)計(jì)算量的碳取代是可被控制的(見途徑VIII)。 途徑VIII分子式III所代表的化合物的第三種制備方法在途徑VIII中，R29是離去基團(tuán)，例如鹵素，而R31是氨基保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)氨基的方法可參照Greene，et al.，ProtectingGroups in Organic Synthesis，2ndEdition，John Wiley & Sons，Inc.，(1991)，pp.309-405，其中的所有教導(dǎo)都通過(guò)在此引述而合并于本文。途徑VIII所描述的合成方法中，反應(yīng)起使物可以是其中的氨基被保護(hù)了的天然氨基酸或者人工合成的氨基酸。優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是9-芴甲基氨基甲酸基和t-丁基氨基甲酸基。如果起使物是手性氨基酸，在合成過(guò)程中，α-C的手性中心將會(huì)被保留。
途徑VIII的第一步中，起始反應(yīng)物中的羧酸通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法轉(zhuǎn)化成被活化的酯。然后，活化的酯和伯胺接觸，結(jié)合形成酰胺化合物。第二步中，采用了光田反應(yīng)(Mitsunobu reaction)，用在步驟1中形成的氨基被保護(hù)的產(chǎn)物取代R10-OH的氫氧基，其中在有步驟1的產(chǎn)物存在的條件下，用三苯基磷和二叔丁基-偶氮羧酸處理醇(見Fukuyama T.，et al.，Tetrahedron Letters(1995)，366373)。然后，胺在第三步中去保護(hù)，并與前面在途徑VII的第三步所描述的酰基鹵反應(yīng)。例3是使用這種方法的一個(gè)典型例子。
表I的化合物是通過(guò)途徑VI-VIII的方法合成的化合物。
實(shí)施例I合成方法實(shí)施例一2-苯甲?；?N-[(2，2-二苯乙氨?；?-苯甲基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺 (化合物5)步驟一制備2，2-聯(lián)苯乙異腈2，2-聯(lián)苯乙氨(7.00g，35.5mmol)溶于25mL甲酸乙酯，混勻懸液，回流加熱過(guò)夜。濃縮反應(yīng)體系直到產(chǎn)生的甲酰氨成為白色的固體，此為粗品。粗品加入到二氯甲烷(50mL)和二異丙基胺(13.3mL，94.9mmol)，在冰浴中冷卻。搖動(dòng)同時(shí)加入三氯氧化磷(5.0mL，54mmol)。一小時(shí)后從冰浴中取出，加入碳酸鈉水溶液(75mL)，水50mL和二氯甲烷50mL，用力攪拌一小時(shí)。用水洗凈有機(jī)層，用硫酸鈉干燥和濃縮。得到的粗品用硅膠柱(二氯甲烷)過(guò)濾以形成6.62g，90％的白色固體產(chǎn)物1HNMR(CDCl3)δ7.38-7.18(m，10H)，4.35(t，J＝7.5Hz，1H)，3.98(d，J＝7.3，2H)ppm.
步驟二制備化合物5.
組胺溶液(1.11g，10.0mmol)、2-苯甲酰苯甲酸溶液(2.26g，10.0mmol)、苯甲醛溶液(1.06g，10.0mmol)和溶于甲醇的第一步的產(chǎn)物(2.07g，10.0mmol)通過(guò)回流加熱過(guò)夜。反應(yīng)體系被濃縮，用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮形成帶泡的淺棕色固體。用硅膠(二氯甲烷或者甲醇)進(jìn)行急驟層析法以形成2.99g(47％)的淺褐色固體產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ7.88-6.84(m，25H)，6.65-6.25(m，2H)，5.66-5.30(m，1H)，4.44-4.20(m，1H)，4.17-3.84(m，2H)，3.47-3.03(m，2H)，2.69-2.18(m，2H)ppm.MS(ESI)m/z 634(M+H+)實(shí)施例二N-[(-腈苯基)-(2，2-二苯乙氨?；?-甲基]-2-(2，2-二甲基-丙酰)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯甲酰胺(化合物54)組胺溶液(0.100g，0.900mmol)、2-三甲基乙酰苯甲酸溶液(0.186g，0.902mmol)、3-腈基苯甲醛溶液(0.118g，0.900mmol)和溶于甲醇的例1第一步的產(chǎn)物(0.187g，0.902mmol)混合，回流加熱過(guò)夜。濃縮反應(yīng)體系，用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮形成0.521g(91％)的多泡的淺黃色固體粗品。該產(chǎn)品未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于生物測(cè)試。
實(shí)施例三2-苯甲酰-N-[(1’R)-1’-(2’，2’-二苯-氨甲酰乙基)-2’-苯基-乙基]-N-[2-(1H-咪唑基-4-基)-乙基]-苯甲酰胺(化合物47)步驟一制備(2R)-2-氨基-N-(2，2-聯(lián)苯-乙基)-3-苯丙酰胺攪拌存在于氯仿(125mL)中的N-叔丁氧基羰基-D-苯丙氨酸(11.0g，41.5mmol)溶液，加入1-〔3-(二甲氨基)丙基〕-3-乙基碳化二亞胺(7.95g，41.5mmol)和1-羥基苯并三唑(5.60g，41.4mmol)。五分鐘后加入2，2-二苯乙氨(7.44g，37.7mmol)。攪拌兩小時(shí)。用氯仿(100mL)稀釋，用碳酸鈉水溶液洗凈。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮形成白色固體。加入乙醚研磨形成粗品酰胺。粗品溶于二氯甲烷(100mL)，用三氟乙酸(45mL，580mmol)處理。搖動(dòng)15分鐘，濃縮反應(yīng)體系，用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液萃取分離殘余物。有機(jī)層用硫酸鈉干燥和濃縮形成12.4g(通過(guò)導(dǎo)引殘余溶液可使產(chǎn)量提高到111％)無(wú)色膠狀產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ7.34-6.95(m，15H)，4.10(t，J＝8.2，1H)，3.88-3.79(m，2H)，3.68-3.61(m，1H)，3.49(br s，2H)，3.13-3.03(m，1H)，2.70-2.59(m，1H)ppm.
步驟二制備(2R)-N-(2，2-聯(lián)苯乙基)-2-(2-硝基-苯磺酰氨基)-3-苯基-丙酰胺將第一步的產(chǎn)物(12.3g，35.6mmol)攪拌溶解于二氯甲烷(200mL)，依次加入2-硝基苯磺酰氯(9.00g，40.6mmol)和三乙胺(6.4mL，46mmol)。30分鐘后，濃縮反應(yīng)體系，殘余物用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液萃取分離。有機(jī)層用硫酸鈉干燥和濃縮。帶黃色的多泡沫的產(chǎn)物可用快速色譜通過(guò)硅膠(己烷/醋酸)純化，形成無(wú)色泡沫產(chǎn)物14.0g(74％)1H NMR(CDCl3)δ7.95-7.87(m，1H)，7.76-7.62(m，3H)，7.35-7.15(m，10H)，7.06-6.94(m，3H)，6.90-6.83(m，2H)，6.42(t，J＝5.6，1H)，5.80(d，J＝5.8，1H)，4.12(t，J＝8.1，1H)，4.01-3.82(m，3H)，3.18-3.08(m，1H)，2.68-3.75(m，1H)ppm。
步驟三制備(2R)-N-(2，2-二苯乙基)-2-{(2-硝基苯磺酰基)-[2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-3-苯基-丙酰胺將第二步的產(chǎn)物(3.40g，6.42mmol)和2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙醇(2.73g，7.70mmol)攪拌溶解于二氯甲烷(40mL)，然后依次加入三苯基磷(2.19g，8.35mmol)和二叔丁基-偶氮羧酸鹽(1.77g，7.69mmol)。三小時(shí)后濃縮反應(yīng)體系，剩余物用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥和濃縮，得到黃色膠狀產(chǎn)物。用快速色譜通過(guò)硅膠(二氯甲烷/甲醇洗脫)可以得到5.42g(97％)部分純化(被二叔丁基-亞腈基二甲酸污染)的淺黃色的泡沫狀產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ7.81-7.74(m，1H)，7.64-7.55(m，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.41-7.03(m，31H)，6.69(t，J＝5.6，1H)，6.53(s，1H)，4.48(t，J＝8.1，1H)，4.08(t，J＝8.1，1H)，3.84-3.58(m，4H)，3.44-3.34(m，1H)，2.91-3.80(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.63-2.51(m，1H)ppm。
步驟四制備(2R)-N-(2，2-二苯乙基)-3-苯基-2-[2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-丙酰胺將第三步的產(chǎn)物(5.42g，6.26mmol)攪拌溶解于N，N-二甲基甲酰胺(17mL)，然后依次加入巰基乙酸(1.1mL，15.8mmol)水合氫氧化鋰(1.3lg，31.2mmol)。攪拌混合物3小時(shí)，用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液萃取分離，再次往有機(jī)層中加入乙酸乙酯，然后干燥(硫酸鈉)和濃縮得到黃色油狀產(chǎn)物。用快速色譜通過(guò)硅膠柱(二氯甲烷/氨水甲醇洗脫)得到2.50g(59％)的無(wú)色粘稠泡沫狀產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ7.54(t，J＝5.5，1H)，7.38-7.01(m，31H)，6.33(s，1H)，4.16(t，J＝8.3，1H)，4.02-3.92(m，1H)，3.83-3.74(m，1H)，3.22-3.15(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.51-2.18(m，5H)ppm。
步驟五制備2-苯甲酰-N-[(1’R)-1-(2’，2’-二苯-氨基甲酰乙烷)-2’-苯-乙基]-N-[2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯甲酰胺將2-苯甲酰安息酸(1.33g，5.88mmol)溶解于二氯甲烷(4.5mL，9.0mmol)形成2M的乙二酰氯溶液。加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，攪拌此多泡混合物2小時(shí)，然后濃縮。將第四步的產(chǎn)物(2.50mL，3.67mmol)溶解于氯仿(30mL) 和三乙胺(1.05mL，7.53mmol)，再將此溶液加入到濃縮產(chǎn)物中?；旌衔锘亓骷訜?.5小時(shí)。接著再加入三乙胺(0.50mL，3.6mmol)，繼續(xù)加熱30分鐘。然后濃縮反應(yīng)體系，剩余物用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液萃取分離。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮得到黃色泡沫狀物體，此物體通過(guò)硅膠柱過(guò)濾(二氯甲烷/氨水甲醇洗脫)，最后得到1.44g(40％)的淺黃色泡沫狀產(chǎn)物，此產(chǎn)物在下一步使用前未經(jīng)純化。
步驟六制備化合物47第五步的產(chǎn)物(1.44g，1.62mmol)攪拌溶解于4∶1的乙酸/水混合物(7mL)，在90℃水浴加熱30分鐘。等反應(yīng)體系冷卻后用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液萃取分離，再次往有機(jī)層加入乙酸乙酯，干燥(硫酸鈉)，濃縮得到黃色泡沫狀物。用快速色譜通過(guò)硅膠柱(二氯甲烷/甲醇洗脫)，得到0.62g(59％)的淺黃色帶泡固體。用薄層色譜和1H NMR色譜檢測(cè)知道此固體與復(fù)合物43的外消旋Ugi結(jié)構(gòu)一致。通過(guò)HPLC手性分析(ChiralPackAD，4.6×250mm；洗提液0.1％氨基二乙基溶于88∶12己烷/乙醇；流速1mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)260nM)可知所得物為一種有波長(zhǎng)限制的單旋光學(xué)異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ8.35(brs，1H)，7.90-6.94(m，27H)，6.78-6.57(m，1H)，6.39-6.17(m，1H)，4.65-3.72(m，4H)，3.64-2.70(m，5H)，2.46-2.18(m，1H)ppm.MS(ESI)m/z648(M+H+)實(shí)施例四2-苯甲酰-N-{[(2，2-二苯乙基)-甲基-甲氨?；鵠-苯甲基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯甲酰胺步驟一制備N-(2，2-二苯乙基)-2-羥基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺將(2，2-二苯乙烷)甲胺(4.97g，23.5mmol)攪拌溶于氯仿(50mL)，依次加入O-乙酰鄰扁桃酸氯(5.3mL，24mmol)和三乙胺(4.0mL，29mmol)。搖動(dòng)混勻1小時(shí)，濃縮。剩余物用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液萃取分離，有機(jī)層用硫酸鈉干燥和濃縮以得到無(wú)色膠狀物。將此粗胺溶于1∶1的四氫呋喃/甲醇(80mL)，用1N氫氧化鋰水溶液(30mL，30mmol)處理。攪拌混合物2小時(shí)，濃縮后移去有機(jī)層，用水稀釋剩余溶液，再用乙酸乙酯萃取兩次，用二氯甲烷萃取一次?；旌嫌袡C(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥并濃縮得到白色固體。用二乙醚磨碎產(chǎn)物，得到7.59g(93％)的白色固體產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ7.35-6.98(m，15H)，5.07(s，1H)，4.57-4.44(m，1H)，4.36-4.28(m，1H)，3.76-3.64(m，1H)，2.46(s，3H)ppm.
步驟二制備N-(2，2-二苯-乙烷基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙烷基]-N-甲基-2-苯基-乙烷胺將第一步的產(chǎn)物(1.50g，4.34mmol)攪拌溶于四氫呋喃(15mL)，加入60％的溶于礦物油(0.210g，5.25mmol)的氧化鈉。等氣體停止選出后，加入p-甲苯磺酸氯(0.990g，5.20mmol)，搖動(dòng)混勻2小時(shí)。接著加入組胺(1.93g，17.4mmol)和甲醇(10mL)，搖動(dòng)過(guò)夜，濃縮。剩余物用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液萃取分離，有機(jī)層用硫酸鈉干燥和濃縮，得到漿狀白色固體。用快速色譜通過(guò)硅膠柱(二氯甲烷/甲醇氨溶液洗脫)，得到1.08g(57％)無(wú)色粘稠帶泡產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.43(m，1H)，7.40-7.00(m，15H)，6.78-6.69(m，1H)，4.36-3.97(m，4H)，2.92-2.20(m，7H)ppm.
步驟三制備化合物26將2-苯甲酰苯甲酸溶于二氯甲烷(1.5mL，30mmol)和2M乙二酰氯溶液，加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，將此多泡混合物震蕩過(guò)夜，濃縮。2-苯甲酰苯甲酰氯粗品溶于二氯甲烷(4mL)制成溶液加入到第二步的產(chǎn)品(0.220g，0.502mmol)中，接著加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)?；亓骷訜峄旌衔?小時(shí)，再濃縮，產(chǎn)物加入到5∶1甲醇/1N氫氧化鋰溶液(12mL)，搖動(dòng)1小時(shí)。體系再次濃縮，用乙酸乙酯和碳酸鈉溶液萃取分離濃縮產(chǎn)物，有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮得到黃色多泡固體。用快速色譜通過(guò)硅膠柱(二氯甲烷/甲醇)得到0.229g(71％)的淺黃色多泡固體1H NMR(CDCl3)δ7.91-6.92(m，26H)，6.54-6.39(m，1H)，6.34-6.06(m，1H)，4.83-4.31(m，2H)，3.97-2.82(m，3H)，2.70-2.39(m，3H)，2.35-2.09(m，2H)ppm.MS(ESI)m/z 648(M+H+)實(shí)施例五2-肼-4-(吡啶-2-基)-嘧啶步驟一制備2-甲磺酰-4-吡啶-2-基-嘧啶(實(shí)施例6，7，8，15中所用的合成中間產(chǎn)物)用乙氧基鈉(用金屬鈉新鮮配置)(5.11g，222mmol)和乙醇(350mL)，3-二甲氨基-1-吡啶-2-基-丙烯酮(28.0g，159mmol)和硫脲(12.9g，170mmol)制成混合液，回流加熱混合液并震蕩3小時(shí)。冷卻到室溫，逐滴滴入碘代甲烷(13.8mL，222mmol)超過(guò)10分鐘。室穩(wěn)中振蕩2小時(shí)，用飽和氯化銨溶液(250mL)和水稀釋。用二乙醚(200mL×3)萃取懸液，混合有機(jī)萃取物再用飽和硫代硫酸鈉溶液(150mL)和鹽水(150mL)洗凈。接著用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾，濃縮得到30.1g(96％)棕色油狀產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ8.70-8.69(m，1H)，8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，8.48(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(d，J＝5.2Hz，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，2.65(s，3H)ppm.13CNMR(CDCl3)δ172.6，163.1，158.5，153.9，149.7，137.3，125.7，122.0，102.6，14.5ppm.
步驟二制備(4-吡啶-2-基-嘧啶2-基)肼將90ml的水合肼加入到(30.0g，148mmol)的2-甲磺酰-4-吡啶-2-基-嘧啶中。將混合溶液回流加熱兵攪拌17個(gè)小時(shí)。將溶液在室溫下冷卻有黃色沉淀產(chǎn)成。液體過(guò)濾并用水清洗，干燥后有22.5克(81％)的黃色針狀結(jié)晶1H NMR(DMSO-d6)δ8.68-8.67(m，1H)，8.45-8.41(m，2H)，8.29(s，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.52-7.48(m，2H)，4.28(s，2H)ppm，13C NMR(DMSO-d6)δ164.6，162.6，159.3，153.9，149.4，125.5，121.0，106.0ppm.
實(shí)施例六2-[4-(4-異丙基-苯氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-4-嘧啶-2-基-嘧啶(化合物97)；步驟一制備3-(4-異丙基-苯氧基)-戊烷-2，4-二酮將4-異丙基-苯酚(0.548g，4.02mmol)，醋酸銠(II)(ca，15mgs)溶解于10ml苯中，加入3-二氮-戊烷-2，4-二酮(0.507g，4.02mmol)溶于20ml苯中，回流40分鐘，反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，濃縮后得到綠色油狀物，用硅膠層析(流動(dòng)相為乙酸乙酯/己烷)，得到0.371g(39％)白色固體，核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCL3)δ14.4(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，2.87(sept，J＝7.0Hz，1H)，2.04，(s，6H)，1.23(d，J＝7.0Hz，6H)ppm.
步驟二制備化合物97將3-(4-異丙基-苯氧基)-戊烷-2，4-二酮(0.371g，1.58mmol)置于20ml乙醇中，加入(4-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-肼(0.296g，1.58mmol)及ρ-甲苯磺酸一水化物(ca.10mgs)。將溶液加熱回流攪拌14小時(shí)。反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，用100ml蒸餾水稀釋，然后用100ml乙酸乙酯提取。用50ml飽和碳酸氫鈉及50ml苯洗脫，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，濃縮得黃色固體。用硅膠層析(流動(dòng)相為甲醇或者亞甲基氯化物)得到0.421g(69％)亮黃色固體，核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCL3)δ8.93(d，J＝5.1Hz，1H)，8.75-8.74(m，1H)，8.46(d，J＝7.9Hz，1H)，8.24(d，J＝5.1Hz，1H)，7.88(dt，J＝7.9，1.7Hz)，7.46-7.42(m，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，2.88(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.23(s，3H)及1.23(d，J＝6.9Hz，6H)ppm.13CNMR(CDCL3)，δ164.3，160.2，157.5，156.4，153.4，149.7，145.4，142.5，137.9，137.2，133.1，127.4，125.7，122.0，114.7，114.0，33.3，24.1，12.7，11.3ppm.
實(shí)施例七2-{4-[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-4-吡啶-2-]嘧啶(化合物104)步驟一制備{4-[3，5-二甲基-1-(4-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基氧代]-苯基}-甲醇。
將3-(4-乙酸基甲基-苯氧基)-戊烷-2，4-二酮(1.24g，4.69mmol)溶于30ml乙醇中，加入(4-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-肼(0.877g，4.69mmol)及ρ-甲苯磺酸一水化物(約10mgs)。將溶液加熱回流攪拌14小時(shí).反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，用100ml蒸餾水稀釋.將沉淀過(guò)濾，用水洗脫，干燥得白色固體。粗提物溶于60ml甲醇-水混合物中(5∶1)并用過(guò)量的醋酸鉀處理。混合物在室溫下攪拌兩小時(shí)，然后用100ml蒸餾水稀釋，形成的沉淀物過(guò)濾后用水洗，干燥得1.53g(87％)白色固體，氫譜分析結(jié)果與上述結(jié)構(gòu)相符。
步驟二制備{4-[3，5-二甲基-1-(4-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基氧代]-苯甲醛。
將{4-[3，5-二甲基-1-(4-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基氧代]-苯基}-甲醇(1.53g，4.10mmol)溶于80ml氯仿中，加入Dess-Martin過(guò)氧化碘(2.36g，56mmol)，混合物在室溫下攪拌三小時(shí)，濃縮得白色糊狀物，上硅膠柱分離(流動(dòng)相為甲醇，二氯甲烷)的白色固體1.37g(90％)。1HNMR分析與上述結(jié)構(gòu)相符。
步驟三準(zhǔn)備化合物104。
將1-芐基哌嗪(0.310g，1.76mmol)和{4-[3，5-二甲基-1-(4-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基氧代]-苯甲醛(0.545g，1047mmol)溶于10mL二氯乙烷中，加入三乙酰氧硼氫化鈉(0.436g，2.06mmol).反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。用50mL二氯甲烷稀釋，用飽和的碳酸氫鈉30mL洗兩次，50mL鹽水洗一次。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，過(guò)濾，濃縮得黃色油狀物。用硅膠層析(流動(dòng)相為2M氨溶于甲醇/二氯甲烷)的到0.183g(23％)白色泡沫物。核磁共振數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3)δ8.94-8.93(m，1H)，8.75(d，J＝3.9Hz，1H)，8.46(d，J＝7.9Hz，1H)，8.25(d，J＝3.9Hz，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.31-7.21(m，7H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.47(s，2H)，2.68(s，3H)，2.48(br s，8H)，2.21(s，3H)ppm.
實(shí)施例八2-[4-(4-氯-芐基亞磺酰)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-4-吡啶-2-基-嘧啶(化合物119)步驟一準(zhǔn)備3-(4-氯-芐基亞磺酰)-戊烷-2，4-二酮.
將3-氯-戊-2，3-二酮(1.94g，14.4mmol)溶于50mL乙二醇二甲醚中，加入碳酸氫鈉(ca.15g)和氯苯甲基硫醇(2.29，14.4mmol)。將溶液加熱回流攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，用200ml蒸餾水稀釋.然后用100mL乙基醚提取兩次，用150mL鹽水洗脫有機(jī)提取物。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，過(guò)濾，濃縮得黃色油狀物。用硅膠層析(乙酸乙酯/己烷)得2.48g(67％)白色固體。核磁共振數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，3.60(s，2H)，2.13(s，6H)ppm.
步驟二準(zhǔn)備化合物119。
將3-(4-氯-芐基亞磺酰)-戊烷-2，4-二酮(1.15g，4.48mmol)溶于60mL乙醇，加入(4-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)肼(0.838g，4.48mmol)和甲苯磺酸一水合物(ca.20mgs)。將溶液加熱回流攪拌5小時(shí)。反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，用200ml蒸餾水稀釋。將沉淀過(guò)濾，從甲醇溶液中再結(jié)晶得1.36g(74％)b白色針狀物。核磁共振數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3)δ 8.94-8.92(m，1H)，8.75-8.73(m，1H)，8.41(d，J＝7.9Hz，1H)，8.28-8.26(m，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H)，3.66(s，2H)，2.46(s，3H)，2.28(s，3H)ppm.13CNMR(CDCl3)δ164.6，160.5，157.4，155.2，153.5，149.8，147.3，137.6，137.2，133.1，130.6，128.7，126.1，122.2，114.7，111.3，40.1，14.2，12.6ppm.
實(shí)施例九2-[4-(4-氯-苯甲基磺酰)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-4-吡啶-2-基-嘧啶(化合物124)將2-[4-(4-氯-芐基亞磺酰)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-4-吡啶-2-基-嘧啶(0.920g，2.26mmol)和碳酸氫鈉(4.10g，48.8mmol)溶于125mL丙酮/45mL水，加入過(guò)硫酸氫鉀制劑(3.47g，5.64mmol).混合物在室溫下攪拌18小時(shí)?；旌衔锛尤脒^(guò)量氫硫化鈉，攪拌15分鐘，用3×50mL乙酸乙酯抽提。有機(jī)相用100mL鹽水沖洗，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，濃縮得白色固體。粗提取物加入熱甲醇粉碎，然后用硅膠層析(甲醇/二氯甲烷)得0.230g(23％)白色固體。氫譜分析結(jié)果與上述結(jié)構(gòu)相符。
實(shí)施例十6-[4-(4-氯-芐基亞磺酰)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-[2，2]二吡啶基(化合物126)步驟一準(zhǔn)備4-(4-氯-芐基亞磺酰)3，5-二甲基-1H-吡唑.
將粗提物3-(4-氯-芐基亞磺酰)-戊烷-2，4-二酮[如上所述從3-氯-戊-2，3-二酮(1.03g，7.63mmol)和4-氯苯甲(1.21g，7.63mmol)]溶于60mL乙醇，加入水合肼(0.713mL，22.9mmol)和甲苯磺酸一水合(ca.25mg)。將溶液加熱回流攪拌15小時(shí)。反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，用300ml蒸餾水稀釋。將沉淀過(guò)濾，用水洗脫，干燥得白色固體1.38g(72％).氫譜數(shù)據(jù)如下δ7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，3.57(s，2H)，和2.02(s，6H)ppm.13CNMR(CDCl3)δ137.2，132.7，130.3，128.3，105.2，39.9，10.7ppm.
步驟二準(zhǔn)備化合物126。
將4-(4-氯-芐基亞磺酰)-3，5-二甲基-1H-吡唑(0.708g，2.80mmol)溶于7mL 2-甲氧基乙醚，加入氫化鈉
。攪拌5分鐘，加入6-溴代-[2，2’]二吡啶(0.691g，2.94mmol)，加熱混合反應(yīng)物至100℃16小時(shí)。反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，用100ml蒸餾水稀釋。然后用50mL乙酸乙酯提取兩次，用100mL鹽水洗脫有機(jī)提取物。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，過(guò)濾，濃縮得棕褐色固體。用硅膠層析(甲醇/二氯甲烷)，然后在甲醇溶液中再結(jié)晶得0.485g(43％)白色固體。氫譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3)δ8.70-8.68(m，1H)，8.34(d，J＝7.9Hz，1H)，8.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86(dt，J＝2.0，7.9Hz，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(d，J＝8.3Hz，2H)，3.65(s，2H)，2.45(s，3H)，2.21(s，3H)ppm.13CNMR(CDCl3)δ155.7，154.5，153.8，152.9，149.5，145.9，139.7，137.3，137.2，133.1，130.7，128.7，124.2，121.3，118.5，116.1，110.0，40.3，13.6，12.3ppm.
實(shí)施例十一4-[5-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-6-吡啶-2-基-[1，3，5]三嗪-2-基胺 (化合物133)步驟一準(zhǔn)備N-(4-氯-硫代苯酰)-2-苯-乙酰胺。
將4-氯硫代苯甲酰胺(0.519，3.02mmol)溶于5mL丙酮，加入吡啶(0.367M1，4.53mmol)和苯乙酰氯(0.480mL，3.63mmol)。加熱明亮橙色的反應(yīng)混合物至55℃1小時(shí)。反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，加入20ml水。將沉淀過(guò)濾，用水洗脫，干燥得紅色固體0.721g(82％)。氫譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3)δ9.34(brs，1H)，7.50-7.22(m，9H)，3.96(s，2H)ppm.
步驟二準(zhǔn)備化合物133。
將N-(4-氯-硫代苯甲酰)-2-苯-乙酰胺(0.536g，1.85mmol)和醋酸鈉(ca.0.25g)溶于30mL 1∶1醋酸/1，4二氧雜環(huán)己烷，加入4-肼-6-吡啶-2-基-[1，3，5]三嗪-2-基胺(0.376g，1.85mmol)。加熱溶液至90℃15小時(shí)。反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，加入100ml水。將沉淀過(guò)濾，用300mL熱甲醇粉碎，干燥得白色固體0.489g(60％)。氫譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3)δ8.78(d，J＝4.3Hz，1H)，8.32(d，J＝6.1Hz，2H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(dt，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.62-7.57(m，3H)，7.36-7.26(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，7.19-7.16(m，1H)，4.90(s，2H)ppm.
實(shí)施例十二2-[4-(4-氯-苯亞磺酰)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-4-吡啶-2-基-[1，3，5]三嗪(化合物141)步驟一準(zhǔn)備4-吡啶-2-基-[1，3，5]三嗪-2-硫醇。
將吡啶酰胺(1.50g，12.3mmol)溶于20mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入叔丁氧基雙(二甲氨基)甲烷(5.2mL，25mmol)?；旌衔锘亓?.5小時(shí)，然后濃縮。用溶于乙醇(50mL，25mmol)中的0.5M乙醇鈉萃取得到的粘性棕褐色油狀物。加入硫脲(0.72g，9.5mmol)，然后回流溶液2.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，殘余物被乙酸乙酯和稀釋的氫氧化鈉溶液分隔。水層用乙酸乙酯沖洗兩次，再用1N的鹽酸溶液中和。得到的沉淀過(guò)濾后用水漂洗，真空干燥得粗提取物0.72g(40％)，為棕色固體微粒。這種物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于以后的步驟。
步驟二準(zhǔn)備2-甲基亞磺酰-4-吡啶-2-基-[1，3，5]三嗪.
將步驟一中得到的物質(zhì)(0.707g，3.72mmol)攪拌懸浮溶于36mL丙酮，加入碳酸鈉(0.79g，7.5mmol)，碘甲烷(0.35mL，5.6mmol)。攪拌過(guò)夜后，過(guò)濾掉未溶固體，濃縮得明亮棕色固體。氫譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.84-8.76(m，1H)，8.55-8.43(m，1H)，8.11-8.00(m，1H)，7.69-7.60(m，1H)，2.63(s，3H)ppm.
步驟三準(zhǔn)備(4-吡啶-2-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼.
將步驟二中得到的物質(zhì)(0.763g，3.74mmol)和肼水合物(0.22mL，3.9mmol)攪拌溶于8mL乙醇，加熱回流30分鐘。反應(yīng)在冰浴中冷卻，過(guò)濾沉淀。真空干燥得明亮棕色固體粗提取物。這種物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步提純而用于后面的步驟。
步驟四準(zhǔn)備化合物141。
將步驟三中得到的物質(zhì)(0.333g，1.77mmol)和3-(4-氯-苯亞磺酰)-戊烷-2，4-二酮(0.473g，1.95mmol)攪拌懸浮溶于n-丙醇，加熱至95℃過(guò)夜。反應(yīng)溶液濃縮后，直接進(jìn)行硅膠層析(二氯甲烷/甲醇)得混濁的黃色固體。該物質(zhì)在二乙醚中進(jìn)一步提純得0.056g(8％)白色固體。氫譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.94-8.77(m，1H)，8.68-8.43(m，1H)，8.18-7.96(m，1H)，7.77-7.57(m，1H)，7.45-7.24(m，2H)，7.20-6.98(m，2H)，2.83(s，3H)，2.20(s，3H)ppm.
實(shí)施例十三4-(4-苯甲基-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基-[1，3，5]三嗪-2-基胺(化合物142)步驟一準(zhǔn)備3-苯甲基戊烷-2，4-二酮.
在氫化鈉(0.474g，19.8mmol)和50mL無(wú)水乙醇新鮮配制的乙醇鈉溶液中加入戊烷-2，4-二酮(6.00g，60.0mmol)。反應(yīng)混合物加熱至50℃，30分鐘后，加入溶于20mL乙醇的芐基溴(3.42g，20mmol)。反應(yīng)物加熱回流。2小時(shí)后，濃縮混合物，殘余物溶于乙酸乙酯，水洗脫三次，鹽水洗一次，硫酸鎂干燥，濃縮得油狀物。進(jìn)行硅膠閃層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)得3.13g(82％)無(wú)色油狀物。質(zhì)譜分析顯示產(chǎn)物中存在同等酮類和烯醇互變(異構(gòu))體。數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3)δ16.81(s，0.5H)，7.13-7.32(m，5H)，4.00(t，J＝7.6Hz，0.5H)，3.65(s，1H)，3.14(d，J＝7.6Hz，0.5H)，2.06-2.13(m，6H)ppm.
步驟二準(zhǔn)備化合物142。
將4-肼-6-吡啶-2-基-[1，3，5]三嗪-2-基胺(5.25g，25.6mmol)，3-苯甲戊烷-2，4-二酮(5.0g，28.4mmol)，和p-甲苯磺酸一水合物酸(0.475g，2.50mmol)溶于50mL二甲亞砜，加熱至70℃，20小時(shí)。反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，懸浮物溶于700mL二氯甲烷。水洗脫三次，鹽水一次，硫酸鎂干燥，濃縮得潮濕固體。粗提取物懸浮于50mL乙酸乙酯，加熱回流，冷卻至室溫，過(guò)濾，重復(fù)三次。最終產(chǎn)物的包含3％二甲亞砜(重量)白色固體8.63g(90％)。質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3)δ8.84-8.53(m，1H)，8.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86-7.91(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.13-7.30(m，5H)，6.61(brs，1H)，6.40(br s，1H)，3.83(s，2H)，2.79(s，3H)，2.24(s，3H)ppm.MS(EST)m/z 358(M+H＝).
實(shí)施例十四4-[3，5-二甲基-4-(3-苯-丙基)-吡唑-1-基]-6-吡啶-2-基-[1，3，5]三嗪-2-基胺(化合物144)步驟一準(zhǔn)備3-(3-苯-丙基)-戊烷-2，4-二酮.
混合戊烷-2，4-二酮(3.87g，38.6mmol)，3-苯-1-碘丙烷(3.18g，12.9mmol)和無(wú)水碳酸鉀(1.7g，12.3mmol)，溶于7.5mL丙酮，加熱回流24小時(shí)。冷卻至室溫，過(guò)濾，丙酮洗脫(25mL×3)。總體過(guò)濾物濃縮，剩余物分隔在乙酸乙酯和水層。有機(jī)層分別用水和鹽水洗脫，硫酸鎂干燥，濃縮得油狀物。硅膠層析(乙酸乙酯/己烷)，得1.13g(42％)無(wú)色油狀物。在重氫氯仿進(jìn)行的質(zhì)譜分析顯示產(chǎn)物中存在同等酮類和烯醇互變(異構(gòu))體。
步驟二準(zhǔn)備化合物144。
將4-肼-6-吡啶-2-基-[1，3，5]三嗪-2-基胺(6.17g，30.4mmol)，3-(3-苯-丙基)-戊烷-2，4-二酮(6.66g，30.4mmol)，和p-甲苯磺酸一水合物(0.05g，0.26mmol)溶于二甲亞砜(200mL)，加熱至75℃18小時(shí)。冷卻至室溫，乙酸乙酯(700mL)稀釋。所得溶液分別用水和鹽水洗脫，硫酸鎂干燥，濃縮得膏狀有色固體。固體在沸騰的乙酸乙酯(200mL)中懸浮，懸浮物冷卻至室溫。2小時(shí)后，過(guò)濾收集產(chǎn)物，真空干燥得5.87g(50％)白色固體。質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3)δ8.84-8.54(m，1H)，8.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87-7.91(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.18-7.32(m，5H)，6.44(brs，1H)，6.25(br s，1H)，2.73(s，3H)，2.65-2.73(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，2.31(s，3H)，1.79-1.86(m，2H)ppm.MS(EST)m/z 358(M+H＝).
實(shí)施例十五4-(4-氯-苯亞磺酰)-5-甲基-2-(4-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-2，4-二羥-吡唑-3-酮(化合物147)步驟一準(zhǔn)備2-(4-氯-苯亞磺酰)-3-氧-丁酸乙酸酯。
將乙烷2-氯乙酰乙酸(1.58g，9.61mmol)溶于乙二醇二甲基醚(30mL)，加入碳酸氫鈉(ca.15g)和4-氯苯酚(1.39g，9.61mmol)。懸浮液加熱回流攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，100mL水加入稀釋。75mL乙基醚抽提混合物，150mL鹽水洗脫有機(jī)抽提物。有機(jī)相硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得黃色油狀物。硅膠閃層析(乙酸乙酯/己烷)，得1.44g(55％)無(wú)色油狀物。質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3)δ13.8(s，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.06-7.04(m，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.20(t，J＝7.1，3H)。
步驟二準(zhǔn)備化合物147。
將2-(4-氯-苯亞磺酰)-3-氧-丁酸乙酯(4.13g，15.1mmol)溶于丙醇(85mL)，加入(4-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-肼(2.84g，15.1mmol)和p-甲苯磺酸一水合物(ca.25mgs)。溶液加熱回流攪拌1 5小時(shí)。反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，400mL水稀釋，乙酸乙酯(250mL)抽提。有機(jī)相分別用水(200mL)和鹽水(200mL)洗脫，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得棕色油狀物。粗提物在二乙醚中粉碎，過(guò)濾得到分離出來(lái)的固體。用少量的熱甲醇進(jìn)一步的粉碎，得到棕褐色固體。1HNMR(CDCl3)δ12.8(br s，1H)，8.85(d，J＝5.3Hz，1H)，8.77(d，J＝4.3Hz，1H)，8.44(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62(dt，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，2.32(s，3H).13CNMR(CDCl3)δ165.1，159.1，158.8，157.1，156.8，152.0，137.7，136.6，131.3，129.2，127.3，126.8，122.7，114.6，88.9，13.3。
實(shí)施例十六2-[4-(4-氯-苯亞磺酰)-5-甲氧基-3-甲基-吡唑-1-基]-4-嘧啶-2-基-嘧啶(化合物148)將4-(4-氯-苯亞磺酰)-5-甲氧基-2(4-吡啶-2基-嘧啶-2-基)-2，4-二羥-吡唑-3-酮(0.344g，0.869mmol)溶入丙酮(10mL)，加入碳酸鉀(ca.3g)碘甲烷(0.130g，0.912mmol)。懸浮液加熱回流攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫，加水(100mL)稀釋.二乙醚(50mL)抽提混合物，有機(jī)相用鹽水(50mL)洗脫，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得白色固體。硅膠閃層析(二氯甲烷/2M氨溶于甲醇，兩次)得0.007g(2％)白色固體。氫譜分析結(jié)果與上述結(jié)構(gòu)相符。表1 a化合物45制備出的是(R)對(duì)映體。化合物46制備出的是(S)對(duì)映體。對(duì)映體的過(guò)量被確定分別為91.4％和＞95％。
b化合物47制備出的是(R)對(duì)映體?；衔?8制備出的是(S)對(duì)映體。對(duì)映體的過(guò)量被確定分別為100％(在可測(cè)限度內(nèi))和91.8％。
c化合物49和50分別為化合物44的(-)對(duì)映體和(+)對(duì)映體。采用了手性HPLC(ChiralPack OD，2×25cm，洗脫劑40/60二氧化碳/乙睛；檢測(cè)在260nM)。表2




表3


表4


II.生物學(xué)結(jié)論實(shí)施例十七化合物在腫瘤壞死α因子(TNF-α)和VCAM體外實(shí)驗(yàn)中的活性對(duì)表V的描述表V中所顯示的腫瘤壞死α因子(TNF-α)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是按照TNF高通量篩選方法和VCAM高通量篩選方法得到的，這些方法的實(shí)驗(yàn)步驟在下面有詳細(xì)描述。這些實(shí)驗(yàn)測(cè)量細(xì)胞在腫瘤壞死α因子(TNF-α)作用下的反應(yīng)，其數(shù)據(jù)在以抑制百分比的形式在表格中給出。抑制的百分比的范圍從0到100％，0抑制說(shuō)明該化合物在實(shí)驗(yàn)中沒有任何作用(細(xì)胞反應(yīng)與腫瘤壞死α因子(TNF-α)單獨(dú)作用的結(jié)果無(wú)法區(qū)分)，100％的抑制表示化合物在給定濃度下的結(jié)果，如同在沒有施加腫瘤壞死α因子(TNF-α)時(shí)的結(jié)果一樣。這兩種分析測(cè)試方法分別度量施加腫瘤壞死α因子(TNF-α)后的兩種不同結(jié)果，細(xì)胞的凋亡和血管黏附分子(VCAM)的表達(dá)，捕獲了腫瘤壞死α因子(TNF-α)引起的多種生物學(xué)效應(yīng)中的兩種。腫瘤壞死α因子(TNF-α)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是在免疫/炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生腫瘤壞死α因子(TNF-α)直接導(dǎo)致細(xì)胞和組織壞死的作用機(jī)制。腫瘤壞死α因子(TNF-α)VCAM在上皮細(xì)胞中的表達(dá)引起白細(xì)胞趨化反應(yīng)，從血管內(nèi)向免疫炎癥位點(diǎn)遷移。這兩種生物學(xué)活性都會(huì)引起病理上的免疫炎癥疾病。表中的第一欄記錄了腫瘤壞死α因子(TNF-α)介導(dǎo)的細(xì)胞調(diào)亡實(shí)驗(yàn)中在1uM待測(cè)化合物的濃度下的抑制百分比。表中的第二欄列出了化合物的IC50的測(cè)試結(jié)果，IC50是分析測(cè)試中一種標(biāo)準(zhǔn)的用于稀釋的方法，使劑量依賴曲線與S曲線向一致。IC50是指該化合物在分析實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)50％抑制時(shí)的濃度(該值來(lái)源于Sigmoidal函數(shù))。第三和第四欄列出了腫瘤壞死α因子(TNF-α)的血管粘附分子分析的相應(yīng)的數(shù)據(jù)。在表VI中，與表V中第一欄的數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)，只是在高通篩選中把鼠的細(xì)胞換成人的細(xì)胞。表中的數(shù)據(jù)顯示出有一類化合物在兩種測(cè)試中的一種表現(xiàn)出很好的活性，而另一類化合物可以在兩類測(cè)試中顯示出都具有相應(yīng)的活性，這是非常容易理解的。雖然沒有嚴(yán)格的理論說(shuō)明，我們?nèi)韵嘈胚@些數(shù)據(jù)說(shuō)明了化合物有不止一種的調(diào)節(jié)生物活性。作為結(jié)果，這些化合物將可以用于不止一種腫瘤壞死α因子(TNF-α)介導(dǎo)的條件，也許根據(jù)不同條件狀況選擇不同的化合物。相應(yīng)的這些化合物可以用于治療人類的疾病。
腫瘤壞死α因子(TNF-α)高通量篩選分析測(cè)試步驟1.下午，取Costar 96孔板，將4×104濃度L929細(xì)胞培養(yǎng)在100μl完全EMEM培養(yǎng)基。
2.第二天，用化合物、抑制劑、以及化合物的溶劑預(yù)處理2小時(shí)。
3.預(yù)處理兩小時(shí)后，加入10μl濃度為5ng/ml的人類腫瘤壞死α因子(TNF-α)和放線菌素D(40μg/ml終濃度)。
4.溫浴過(guò)夜。
5.上午，除去上清液。
6.用微量盤自動(dòng)清洗機(jī)清洗96孔板(0.9％NaCl)。
7.加100μl，0.1％龍膽紫溶于20％乙醇。
8.室溫下，溫浴10分鐘。
9.在微量盤自動(dòng)清洗機(jī)上清洗。
10.37℃空氣中干燥96孔板。
11.在每個(gè)孔中加100μl甲醇。
12.在水平式回旋振蕩器振蕩每個(gè)孔板并在595nm的酶標(biāo)儀上讀數(shù)。
VCAM高通量篩選分析測(cè)試步驟1.在96孔板中培養(yǎng)人的臍帶靜脈上皮細(xì)胞，每孔1.8×104個(gè)細(xì)胞。
2.37℃溫浴48-72小時(shí)，然后開始檢測(cè)。
3.實(shí)驗(yàn)時(shí)，吸出孔板中的培養(yǎng)液并在每個(gè)孔中加入180μl的上皮生長(zhǎng)細(xì)胞培養(yǎng)基(EGM)。
4.每個(gè)孔中加入化合物。
5.振蕩孔板3分鐘。
6.在37℃下溫浴孔板1小時(shí)。
7.加入腫瘤壞死因子(TNF)中濃度到1.0ng/ml。
8.振蕩孔板3分鐘。
9.37℃下溫浴2小時(shí)。
10.從溫浴器中拿出平板，用磷酸緩沖液(PBS)在微量盤自動(dòng)清洗機(jī)上清洗3遍。
11.加入抗血管黏附分子(VCAM)的抗體到0.5μg/ml的終濃度。
12.4℃溫浴過(guò)夜。
13.在微量盤自動(dòng)清洗機(jī)上用磷酸緩沖液(PBS)清洗3遍。
14.加入羊抗鼠的用辣根過(guò)氧化物酶的標(biāo)記的抗體。
15.室溫下溫浴1小時(shí)。
16.在微量盤自動(dòng)清洗機(jī)上用磷酸緩沖液(PBS)清洗3遍。
17.加入TMB到孔板中的每一個(gè)孔，在室溫下反應(yīng)15分鐘。
18.加入100μl 2N的硫酸終止反應(yīng)。
19.在450nm的光吸收處讀酶標(biāo)儀。
表V化合物在腫瘤壞死α因子(TNF-α)和VCAM分析測(cè)試中的活性







a在濃度為2μM測(cè)定的抑制。
b在濃度為25μM測(cè)定的抑制。
表VI.化合物44抑制腫瘤壞死因子(TNF-a)介導(dǎo)的人類初級(jí)成纖維細(xì)胞凋亡。

將正常的人真皮成纖維細(xì)胞培養(yǎng)在96孔板中，細(xì)胞濃度3×104每孔。細(xì)胞先用2μg/ml的放線菌素D預(yù)處理，再施加化合物44或者作為空白對(duì)照的DMSO。隨后將細(xì)胞在2ng/ml的腫瘤壞死α因子(TNF-α)下處理24小時(shí)，再用龍膽紫的乙醇溶液染色。龍膽紫可溶于乙醇，并且在595nm的光吸收下被酶表儀讀出。
實(shí)施例18化合物在敗血癥模型和發(fā)炎性腸道疾病模型中體內(nèi)活性以及藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)敗血癥模型敗血癥動(dòng)物模型由C57/BL品系的小鼠誘導(dǎo)構(gòu)建，每只小鼠靜脈注射20ng的脂多糖和20mg D-氨基半乳糖鹽酸鹽即可產(chǎn)生敗血癥模型?；衔锏囊种坡室匀熘畠?nèi)的非死亡率計(jì)算。在誘導(dǎo)前1小時(shí)，將該化合物在10％cremophore 10％乙醇和80％的生理鹽水助溶的腹腔注射。
發(fā)炎性腸道疾病模型三只雄性大鼠一組，體重150+-10g，固定24小時(shí)后使用。誘導(dǎo)部位在結(jié)腸遠(yuǎn)端，每只大鼠結(jié)腸內(nèi)注射0.5ml DNBS(2，4-硫酸二硝基苯，60mg/ml溶于30％的乙醇)然后通過(guò)套管輕輕的推入2ml的空氣以確保溶液保存在結(jié)腸內(nèi)。待測(cè)化合物在注射DNBS前24小時(shí)和2小時(shí)分別喂食，注射后在連續(xù)喂食5天，共喂食7次。在最后一次喂食待測(cè)化合物后24小時(shí)內(nèi)將大鼠處死，取出結(jié)腸并稱重。
表VII化合物在敗血癥模型和發(fā)炎性腸道疾病模型中體內(nèi)活性以及藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

實(shí)施例19化合物在過(guò)敏性腦炎實(shí)驗(yàn)(鼠的多發(fā)性硬化模型)中體內(nèi)活性采用SJL品系的小鼠，用脂蛋白多肽139-151的氨基酸殘基輔以弗氏佐劑皮下免疫。免疫后第一天和三天皮下注射百日咳毒素。免疫后7天鼠的體重開始減輕，免疫后9-14天小鼠開始麻痹。
表VIII化合物在過(guò)敏性腦炎實(shí)驗(yàn)(鼠的多發(fā)性硬化模型)中體內(nèi)活性


1.化合物溶解在10％的cremophore，10％乙醇80％的生理鹽水中2.化合物施用于腹膜內(nèi)3.化合物用于口服4.ADSS是疾病嚴(yán)重指數(shù)，大于1處為嚴(yán)重疾病。從尾處開始麻痹一直延伸到鼠的頭部，尾巴柔軟值為1，完全麻痹值為5。動(dòng)物在大于或者等于分?jǐn)?shù)4時(shí)無(wú)痛致死。
5.ADSS抑制百分?jǐn)?shù)＝(平均檢驗(yàn)ADSS-平均對(duì)照ADSS/對(duì)照值)*1006.P值用Student’s T檢驗(yàn)計(jì)算得到7.存活率指的是施以無(wú)痛致死劑量后存活的動(dòng)物等同性本發(fā)明被以上展示的優(yōu)選實(shí)施例所體現(xiàn)和描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易理解的是，在不脫離本發(fā)明的權(quán)利要求所請(qǐng)求保護(hù)的范圍的情況下，可以有形式和細(xì)節(jié)上的改變。
權(quán)利要求
1.一種具有如下結(jié)構(gòu)式I的化合物， 和它的生理鹽，其中n＝0、1或者2；X是O、CH2、S或者SO2；R1是H或者NH2；R2和R3分別獨(dú)立的是-H，-OH，取代或者未取代的烷基，取代或者未取代的烷氧基；R4是-H或者取代或者未取代的烷基；V、W和Z分別獨(dú)立的是N或者CH，Y選自于由取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的雜環(huán)基組成的組中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是苯基基團(tuán)，它有一個(gè)或更多個(gè)取代基，分別選自于包括鹵素、直鏈或者支鏈的C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、二氧亞甲基、羥烷基、三氟甲基、HC(O)-、直鏈或者支鏈的C1-C4-烷基、雜環(huán)基和取代或者未被取代的雜環(huán)烷基烷基的組中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Y是苯基基團(tuán)，它有一個(gè)或更多個(gè)取代基，分別選自于包括氟、氯、甲氧基、嗎啉基、N-嗎啉甲基、四羥異喹啉基、四羥異喹啉甲基、4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)甲基，4-(4-(2-氟-苯基)哌嗪-1-基)甲基，和異丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y選自于包括吡啶基、呋喃基和吡咯烷基的組中。
5.一種化合物，其具有如下的結(jié)構(gòu)式
6.一種化合物，其具有如下的結(jié)構(gòu)式
7.一種具有如下所示化學(xué)式II的化合物， 和它的生理鹽，其中R5是取代或者未取代的芳烷基，取代或者未取代的環(huán)烷基，取代或者未取代的環(huán)烷基烷基；R6是-H或者-NR13R14；R7是取代或者未取代的苯基；以及R13和R14分別獨(dú)立為-H、取代或者未取代的烷基、取代或者未取代的環(huán)烷基，取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的芳烷基；或者R13和R14以及和它們共同結(jié)合的氮是一個(gè)雜環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R5是一個(gè)取代或者未取代的芐基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5是芐基，其帶有一個(gè)或者更多個(gè)取代基，取代基分別選自包括鹵素、直鏈C1-C4-烷氧基和支鏈的C1-C4-烷氧基的組中。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R5是芐基，其帶有一個(gè)或者更多個(gè)取代基，取代基分別選自包括氯和甲氧基的組中。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R5是C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基C1-C4-烷基、或者取代或者未取代的苯基-C2-C4-烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R5選自包括2-苯乙基、環(huán)己基和環(huán)戊基乙基的組中。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R7是具有一個(gè)或者更多個(gè)取代基團(tuán)的苯基，取代基分別獨(dú)立地選自包括鹵素、直鏈C1-C6-烷基、支鏈C1-C6-烷基、環(huán)C3-C6-烷基和三氟甲基的組中。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R7是具有一個(gè)或者更多個(gè)取代基團(tuán)的苯基，取代基分別獨(dú)立地選自包括氟、氯、直鏈C1-C4-烷基、支鏈C1-C4-烷基的組中。
15.一種具有如下結(jié)構(gòu)式III的化合物 和它的生理鹽，其中R8和R12分別獨(dú)立的是-H、取代或者未取代的烷基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的芳烷基、取代或者未取代的雜芳烷基；R9是-H，取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的芳烷基、取代或者未取代的雜芳基、或者取代或者未取代的雜芳烷基；R10是取代或者未取代的烷基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的雜芳烷基、取代或者未取代的雜環(huán)烷基烷基；R11是取代或者未取代的烷基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的芳烷基、取代或者未取代的環(huán)烷基烷基、取代或者未取代的雜芳基、取代或者未取代的雜芳烷基、取代或者未取代的苯酮、取代或者未取代的環(huán)烷基烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R8與R12中的一個(gè)是-H，另外一個(gè)是取代或者未取代的苯基、苯基-C1-C4-烷基，聯(lián)苯-C1-C4-烷基，直鏈C1-C12-烷基，支鏈C1-C12-烷基，環(huán)C3-C12-烷基，或者二環(huán)烷基-C1-C4-烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R8與R12中的一個(gè)是-H，另外一個(gè)是取代或者未取代的苯基、苯基-C1-C4-烷基，聯(lián)苯-C1-C4-烷基、其中的一個(gè)或者多個(gè)苯基團(tuán)有一個(gè)或者多個(gè)取代基，取代基獨(dú)立地選自于包括C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基和氰基的組中。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中的一個(gè)或者多個(gè)苯基有一個(gè)或者更多個(gè)取代基，取代基分別獨(dú)立地選自于包括甲氧基、甲基、乙基和氰基的組中。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R8選自于包括2，2-二苯乙基，2-(4-乙基苯基)乙基、芐基、二苯甲基、1，2-二苯乙基、3，3-二苯基丙基、3，4，5-三甲氧芐基、2，4，4-三甲基異戊基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-環(huán)戊基-2-苯基乙基、2-苯基-2-吡啶乙基的組中。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中的R9是取代或者未取代的苯基，取代或者未取代的苯基-C1-C4-烷基、聯(lián)苯-C1-C4-烷基，苯基呋喃基或者雜芳基-C1-C4-烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中R9是苯基，苯基-C1-C4-烷基，聯(lián)苯-C1-C4-烷基，其中的一個(gè)或者更多個(gè)苯基有一個(gè)或者更多個(gè)取代基，取代基分別獨(dú)立地選自包括氰基、C1-C4-烷基-S-，鹵素，鹵化的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基、取代或者未取代的苯氧基的組中。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中R9是苯基，苯基-C1-C4-烷基，聯(lián)苯-C1-C4-烷基，其中的一個(gè)或者更多個(gè)苯基有一個(gè)或者更多個(gè)取代基，取代基分別獨(dú)立地選自包括氰基、甲基、甲氧基、苯氧基、氯代苯氧基、甲氧基取代的苯氧基、和甲基取代的苯氧基的組中。
23.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R9是苯基，2-氰苯基，3-氰苯基，4-氰苯基，聯(lián)苯甲基，吡唑甲基，2，4-二甲苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲基-4-甲氧基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，4-甲基硫苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯甲基，2-氯苯甲基，3-氯苯甲基，4-氯苯甲基，2-甲氧基苯甲基，3-甲氧基苯甲基，4-甲氧基苯甲基，2-氟苯甲基，3-氟苯甲基，4-氟苯甲基，3-疊氮苯基，3-(4-甲氧基苯氧基)苯基，或者5-苯基呋喃-2-基。
24.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R10是取代或者未取代的苯基、被雜芳基取代的烷基、被雜環(huán)烷基取代的烷基、或者由-NR13R14取代的烷基、或者R13和R14取代的烷基，其中R13和R14各自分別獨(dú)立地是-H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的芳烷基；或R13和R14以及由它們所結(jié)合的N組成雜環(huán)烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R10是2-(咪唑-4基)乙基，3-(咪唑-4基)丙基，3-(咪唑-1基)丙基2-(3-甲基咪唑-4-基)乙基，2-(嗎啉-4-基)乙基，2-(4-吡唑)乙基，4-吡唑甲基，2-N，N-二甲基氨基乙基，3-N，N-二甲基氨基丙基，或者2-(氨基羰基)苯基。
26.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R11是直鏈或者支鏈的C1-C4-烷基，取代或者未取代的苯基，取代或者未取代的苯酮基，吡唑基，氨基吡唑基，取代的或者未取代的吲哚-C1-C4-烷基，苯硫基，喹喔啉，取代或者未取代的苯基-C1-C4-烷基，吡啶羰苯基，苯基羰基-C1-C4-烷基，萘基，萘基-C1-C4-烷基，聯(lián)苯-C1-C4-烷基，C5-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷羰基-C1-C4-烷基，芴基，吡咯基，N-甲基吡咯基或者吡啶基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R11是苯基，苯基-C1-C4-烷基，苯羰基-C1-C4-烷基，萘基-C1-C4-烷基，聯(lián)苯-C1-C4-烷基，C5-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，由一個(gè)或者多個(gè)取代基取代的呋喃基或者吡啶基，這些取代基獨(dú)立的選包括C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R11是苯酮基，其中所述的苯酮基被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基或氯原子取代。
29.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R11是苯酮-2-基，4’-甲氧基苯酮-2-基，4’-氯苯酮-2-基，2-(呋喃-2-基)苯基，2-(苯硫-2-基)苯基，2-苯甲基苯基，2-吡啶羰基苯基，2-(苯氧甲基)苯基，2-(t-丁羰基)苯基，2，2-二苯乙基，1-芴基，(萘-2-基)甲基，萘-1-基，3-(苯羰基)丙基，4-苯丁基，4-丁基苯基，2-(4-氯苯羰基)苯基，3-甲氧苯基，N-甲基吡咯-2-基，2，3-二甲氧苯基，3-丁基-2-吡啶基，2-萘甲基，2-環(huán)己乙基，3-甲氧苯基，N-甲基-2-吡咯基，2-環(huán)戊乙基，3-含氧丁基，2-苯并吡嗪基，喹喔啉-2基，3-吲哚基，(2-甲基吲哚-3-基)甲基，3-(吲哚-3-基)丙基，(吲哚-3-基)甲基，(5-溴代吲哚-3-基)甲基，3-氯苯基，3-氨基吡唑-4-基，2-(吲哚-3-基)-1-羥基乙基，3-氟苯基，1-苯基-1-羥甲基，2-苯基苯基，2-苯氧基苯基，苯硫-2-基，或者異丙基。
30.一種組合物，其包括由下述結(jié)構(gòu)式所代表的對(duì)映體的混合物，
31.一種具有正旋光性的化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)式如下
32.一種具有負(fù)旋光的化合物，該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
33.一種處理腫瘤壞死α因子(TNF-α)介導(dǎo)的疾病病人的方法，該方法包括給予病人有治療效果劑量的具有如下結(jié)構(gòu)式I的化合物， 以及其生理鹽，其中n是0，1或者2；X是O，CH2，S或者SO2；R1是H或者NH2；R2和R3各自獨(dú)立的是-H，-OH，取代的或者未取代的烷基，或者是取代的或者未取代的烷氧基；R4是-H或者是取代的或者未取代的烷基；V，W和Z各自獨(dú)立的是N或者CH；以及Y選自包括取代的或者未取代的苯基、取代的或者未取代的雜環(huán)基的組中。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中Y是苯基，它有一個(gè)或者更多個(gè)的取代基，這些取代基分別獨(dú)立地選自包括鹵素，直鏈或支鏈的C1-C4-烷氧基，三氟甲氧基，二氧亞甲基，羥烷基，三氟甲基，HC(O)-，直鏈的或支鏈的C1-C4-烷基，雜環(huán)基，以及取代的或者未取代的雜環(huán)烷基烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中Y是苯基，它有一個(gè)或者更多個(gè)的取代基，取代基選自包括氟，氯，甲氧基，嗎琳基，N-嗎琳甲基，四羥異奎琳基，四氫異奎琳甲基，4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)甲基，4-(4-(2-氟-苯基)哌嗪-1-基)甲基，以及異丙基。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中Y選自包括吡啶基，呋喃基和吡咯烷基的組中。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括急性的和慢性的免疫和自身免疫疾病的組中。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，移植物抗宿主疾病，皮膚硬化癥，糖尿病和突眼性甲狀腺腫的組中。
39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是一種傳染病。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括敗血綜合癥，惡病質(zhì)，由于急性或者慢性的細(xì)菌感染引起的循環(huán)性虛脫和休克，急性和慢性的寄生生物、細(xì)菌、病毒和真菌感染的疾病的組中。
41.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是一種炎性疾病。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括慢性的炎性病理和血管炎性疾病的組中。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括肉樣瘤病，慢性的腸炎，潰瘍性大腸炎，節(jié)段性回腸炎，彌漫性血管內(nèi)凝血，動(dòng)脈硬化癥以及川崎(Kawasaki’s)疾病的組中。
44.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是一種神經(jīng)退行性疾病。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括多發(fā)性硬化，急性橫貫性脊髓炎，脊髓系統(tǒng)損傷，基底神經(jīng)節(jié)紊亂或者是小腦紊亂，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢奮紊亂，例如亨廷頓氏舞蹈病和老年性舞蹈病，藥物引起的運(yùn)動(dòng)紊亂，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢奮紊亂，漸進(jìn)性的supranucleo麻痹，小腦的astructural損傷，脊柱運(yùn)動(dòng)失調(diào)，少年脊髓型共濟(jì)失調(diào)，小腦皮質(zhì)退化，多系統(tǒng)退化，常染色體隱性遺傳性代謝疾病，無(wú)β脂蛋白血癥，共濟(jì)失調(diào)，毛細(xì)管擴(kuò)張，線粒體多系統(tǒng)紊亂，多發(fā)性硬化，急性橫貫性脊髓炎，神經(jīng)性的肌肉萎縮，早老性癡呆癥，中年伸舌樣白癡，彌漫性萊維小體病(Diffuse Lewybody disease)，萊維小體類型(Lewybody type)的老年癡呆，韋尼克-科爾薩科夫綜合征(Wernicke-Korsakoff syndrome)，慢性酒精中毒，克羅伊茨費(fèi)爾特一雅各病，亞急性硬化性全腦炎，Hallerrorden-Spatzdisease，拳擊員癡呆的組中。
46.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是癌癥。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括腫瘤壞死α因子分泌腫瘤、白血病和淋巴瘤的組中。
48.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是酒精引起的肝炎。
49.一種治療腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病病人的方法，該方法包含給予病人有治療效果劑量的具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物的步驟
50.一種治療腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病的病人的方法，該方法包括給予病人有治療效果劑量的具有如下結(jié)構(gòu)式化合物的步驟
51.一種治療腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病的病人的方法，該方法包括給予病人有治療效果劑量的具有結(jié)構(gòu)式II的化合物及其生理鹽的步驟，其中 R5是取代的或者未取代的芳烷基，取代或者未取代的環(huán)烷基，或者是取代或者未取代的環(huán)烷基烷基；R6是-H或者-NR13R14；R13和R14各自獨(dú)立的是-H，取代或者未取代的烷基，取代或者未取代的環(huán)烷基，取代或者未取代的芳香基，取代或者未取代的芳烷基；或者R13和R14與其所連接的氮一起形成雜環(huán)烷基。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中R5是取代或者未取代的苯甲基。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中R5是苯甲基，它有一個(gè)或者更多個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立的選自包括鹵素，直鏈C1-C4-烷氧基和支鏈C1-C4-烷氧基的組中。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中R5是苯甲基，它有一個(gè)或者更多個(gè)的取代基，這些取代基各自獨(dú)立的選自包括氯和甲氧基的組中。
55.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中R5是C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4烷基，或者是取代或者未取代的苯基-C2-C4-烷基。
56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中R5選自包括2-苯乙基，環(huán)己基和環(huán)戊基乙基的組中。
57.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中R7是苯基，它有一個(gè)或者更多個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立地選自包括鹵素，直鏈C1-C6-烷基，支鏈C1-C6-烷基，環(huán)C3-C6-烷基，和三氟甲基的組中。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中R7是苯基，它有一個(gè)或者更多個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立地選自包括氟，氯，直鏈C1-C4-烷基，和支鏈C1-C4-烷基的組中。
59.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括急性的和慢性的免疫和自身免疫疾病的組中。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，移植物抗宿主疾病，皮膚硬化癥，糖尿病和突眼性甲狀腺腫的組中。
61.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是一種傳染疾病。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括敗血綜合癥，惡病質(zhì)，由于急性或者慢性的細(xì)菌感染引起的循環(huán)性虛脫和休克，急性和慢性的寄生生物、細(xì)菌、病毒和真菌感染的疾病的組中。
63.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是一種炎性疾病。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括慢性的炎性疾病和血管炎性疾病的組中。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括肉樣瘤病，慢性的腸炎，潰瘍性大腸炎，節(jié)段性回腸炎，彌漫性血管內(nèi)凝血，動(dòng)脈硬化癥以及川崎(Kawasaki’s)疾病的組中。
66.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是一種神經(jīng)退行性疾病。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括多發(fā)性硬化，急性橫貫性脊髓炎，脊髓系統(tǒng)損傷，基底神經(jīng)節(jié)紊亂或者是小腦紊亂，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢奮紊亂(hyperkinetic movement disorders)例如亨廷頓氏舞蹈病和老年性舞蹈病，藥物引起的運(yùn)動(dòng)紊亂，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢奮紊亂，漸進(jìn)性的supranucleo麻痹，小腦的astructural損傷，脊柱運(yùn)動(dòng)失調(diào)，F(xiàn)riedreich’s ataxia，小腦皮質(zhì)退化，多發(fā)系統(tǒng)退化，Refsum’s disease，abetalipoprotemia，共濟(jì)失調(diào)，毛細(xì)管擴(kuò)張，線粒體多系統(tǒng)紊亂(mitochondrial multisystemdisorder)，多發(fā)性硬化，急性橫貫性脊髓炎，神經(jīng)性的肌肉萎縮，早老性癡呆癥，中年伸舌樣白癡，彌漫性萊維小體病(Diffuse Lewybody disease)，萊維小體類型(Lewy bodytype)的老年癡呆，韋尼克-科爾薩科夫綜合征(Wernicke-Korsakoff syndrome)，慢性酒精中毒，克羅伊茨費(fèi)爾特一雅各病，亞急性硬化性全腦炎，Hallerrorden-Spatz disease，拳擊員癡呆。
68.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是癌癥。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括腫瘤壞死α因子分泌腫瘤，白血病和淋巴瘤的組中。
70.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是酒精引起的肝炎。
71.一種治療腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給患者有效劑量的如下結(jié)構(gòu)式III所示的化合物 或其生理鹽，其中R8和R12各自分別是-H，取代的或者未取代的烷基，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的芳烷基或者雜芳烷基；R9是-H，取代的或者未取代的芳基，取代的或者未取代的芳烷基，取代的或者未取代的雜芳基，或者取代的或者未取代的雜芳烷基；R10是取代的或者未取代的烷基，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的雜芳烷基，或者取代的或者未取代的雜環(huán)烷基烷基；R11是取代的或者未取代的烷基，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的芳烷基，取代的或者未取代的環(huán)烷基烷基，取代的或者未取代的雜芳香基，取代的或者未取代的雜芳烷基，取代的或者未取代的苯甲酮基，或者取代的或者未取代的環(huán)烷基烷基。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中R8和R12中的一個(gè)是-H，另一個(gè)是取代或者未取代的苯基，苯基-C1-C4-烷基，聯(lián)苯-C1-C4-烷基，直鏈C1-C12-烷基，支鏈C1-C12-烷基，環(huán)C3-C12-烷基，或二環(huán)烷基C1-C4-烷基。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中R8和R12中的一個(gè)是-H，另一個(gè)是苯基，苯基-C1-C4-烷基，聯(lián)苯-C1-C4-烷基，其中的苯基或多個(gè)苯基帶有一個(gè)或更多個(gè)取代基，這些取代基各自對(duì)立地選自包括C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基，氰基的組中。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所說(shuō)的苯基或多個(gè)苯基帶有一個(gè)或更多個(gè)取代基，取代基各自對(duì)立地選自包括甲氧基，甲基或者氰基的組中。
75.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中R8選自包括2，2-二苯基乙基，2-(4-乙基苯基)乙基，苯甲基，二苯甲基，1，2-二苯乙基，3，3-二苯丙基，3，4，5-三甲氧基苯甲基，2，4，4-三甲基異戊基，2-(4-甲氧基苯基)乙基，2-環(huán)戊基-2-苯基乙基，或者2-苯基-2-吡啶基乙基的組中。
76.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中R9是取代的或者未被取代的苯基，苯基C1-C4-烷基，聯(lián)苯C1-C4-烷基，苯基呋喃基，或者雜芳基C1-C4-烷基。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中R9是苯基，苯基C1-C4-烷基，聯(lián)苯C1-C4-烷基，其中的一個(gè)苯基或更多個(gè)苯基帶有一個(gè)或更多個(gè)取代基，取代基各自獨(dú)立地選自包括氰基，C1-C4-烷基-S-，鹵代C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，以及被取代或者未被取代的苯氧基的組中。
78.根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中R9是苯基，苯基C1-C4-烷基，聯(lián)苯C1-C4-烷基，其中的一個(gè)苯基或更多個(gè)苯基帶有一個(gè)或更多個(gè)取代基，取代基各自獨(dú)立地選自包括氰基，甲基，甲氧基，苯氧基，氯代苯氧基，甲氧基代苯氧基，甲基代苯氧基的組中。
79.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中R9是苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，聯(lián)苯甲基，吡唑基甲基，2，4-二甲基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲基-4-甲氧基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，4-甲基硫代苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯基，苯甲基，2-三氟甲基苯甲基，3-三氟甲基苯甲基，2-氯苯甲基，3-氯苯甲基，4-氯苯甲基，2-甲氧基苯甲基，3-甲氧基苯甲基，4-甲氧基苯甲基，2-氟苯甲基，3-氟苯甲基，4-氟苯甲基，3-疊氮苯基，3-(4-甲氧基苯氧基)苯基，或者5-苯基呋喃-2-基。
80.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中R10是被取代或者未被取代的苯基，被雜芳基取代的烷基，被雜環(huán)烷基取代的烷基，或者是被-NR13R14所取代的烷基，其中R13和R14分別獨(dú)立地為-H，被取代或者不被取代的烷基，被取代或者不被取代的環(huán)烷基，被取代或者不被取代的芳基，或者被取代或者不被取代的芳烷基；或者R13和R14與相連的可氮一起成為雜環(huán)烷基。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中R10是2-(咪唑-4-基)乙基，3-(咪唑-4-基)丙基，3-(咪唑-1-基)丙基，2-(3-甲基咪唑-4-基)乙基，2-(-嗎啉-4-基)乙基，2-(4-吡唑基)乙基，4-吡唑基甲基，2-N，N-二甲基氨基乙基，3-N，N-二甲基氨基丙基，或者2-(氨基羰基)苯基。
82.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中R11是直鏈或者支鏈的C1-C4-烷基，被取代或者不被取代的苯基，被取代或者不被取代的苯甲酮基，吡唑基，氨基吡唑基，被取代或者不被取代的吲哚C1-C4-烷基，硫代苯基，喹啉，取代或者不被取代的苯基C1-C4-烷基，吡啶基羰基苯基，苯基羰基C1-C4-烷基，萘基，萘基C1-C4-烷基，聯(lián)苯C1-C4-烷基，C5-C8-環(huán)烷基C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基-C1-C4-烷基，芴基，吡咯基，N-甲基吡咯基，或者吡啶基。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中R11是苯基，苯基-C1-C4-烷基，苯基羰基-C1-C4-烷基，萘基-C1-C4-烷基，聯(lián)苯-C1-C4-烷基，C5-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，芴基或吡啶基，它們帶有一個(gè)或更多個(gè)選自包括C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的組中的取代基。
84.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中R11是苯甲酮基，可被C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基，或者氯原子所取代。
85.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中R11是苯甲酮2-基，4’-甲氧基苯甲酮-2-基，4’-氯苯甲酮-2-基，2-(呋喃-2-基)苯基，2-(硫代苯-2-基)苯基，2-苯甲基苯基，2-吡啶基羰基苯基，2-(苯氧基甲基)苯基，2-(t-丁基羰基)苯基，2，2-聯(lián)苯乙基，1-芴基，(萘-2-基)甲基，萘-1-基，3-(苯基羰基)丙基，4-苯基丁基，4-丁基苯基，2-(4-氯苯基羰基)苯基，3-甲氧基苯基，N-甲基吡咯-2-基，2，3-二甲氧基苯基，3-丁基-2-吡啶基，2-環(huán)戊基乙基，3-氧丁基，2-苯并吡咯基，喹啉-2-基，3-吲哚基，(2-甲基吲哚-3-基)甲基，3-(吲哚-3-基)丙基，(吲哚-3-基)甲基，(5-溴吲哚-3-基)甲基，3-氯苯基，3-氨基吡唑-4-基，2-(吲哚-3-基)-1-羥乙基，3-氟苯基，1-苯基-1-羥基甲基，2-苯基苯基，2-苯氧基苯基，苯硫-2-基，或者異丙基。
86.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括急慢性免疫及自身免疫系統(tǒng)疾病的組中。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，移植物抗宿主疾病，皮膚硬化癥，糖尿病和突眼性甲狀腺腫的組中。
88.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是傳染病。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括敗血綜合癥，惡病質(zhì)，由于急性或者慢性的細(xì)菌感染引起的循環(huán)性虛脫和休克，急性和慢性的寄生生物、細(xì)菌、病毒和真菌感染的疾病的組中。
90.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是一種炎性疾病。
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括慢性的炎性疾病和血管炎性疾病的組中。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括肉樣瘤病，慢性的腸炎，潰瘍性大腸炎，節(jié)段性回腸炎，彌漫性血管內(nèi)凝血，動(dòng)脈硬化癥以及川崎(Kawasaki’s)疾病的組中。
93.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是一種神經(jīng)退行性疾病。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括多發(fā)性硬化，急性橫貫性脊髓炎，脊髓系統(tǒng)損傷，基底神經(jīng)節(jié)紊亂或者是小腦紊亂，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢奮紊亂(hyperkinetic movement disorders)例如亨廷頓氏舞蹈病和老年性舞蹈病，藥物引起的運(yùn)動(dòng)紊亂，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢奮紊亂，漸進(jìn)性的supranucleo麻痹，小腦的astructural損傷，脊柱運(yùn)動(dòng)失調(diào)，F(xiàn)riedreich’s ataxia，小腦皮質(zhì)退化，多發(fā)系統(tǒng)退化，Refsum’s disease，abetalipoprotemia，共濟(jì)失調(diào)，毛細(xì)管擴(kuò)張，線粒體多系統(tǒng)紊亂(mitochondrial multisystemdisorder)，多發(fā)性硬化，急性橫貫性脊髓炎，神經(jīng)性的肌肉萎縮，早老性癡呆癥，中年伸舌樣白癡，彌漫性萊維小體病(Diffuse Lewybody disease)，萊維小體類型(Lewy bodytype)的老年癡呆，韋尼克-科爾薩科夫綜合征(Wernicke-Korsakoff syndrome)，慢性酒精中毒，克羅伊茨費(fèi)爾特一雅各病，亞急性硬化性全腦炎，Hallerrorden-Spatz disease，拳擊員癡呆。
95.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是癌癥。
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病選自包括腫瘤壞死α因子分泌腫瘤，白血病和淋巴瘤的組中。
97.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病是酒精引起的肝炎。
98.一種治療腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病患者的方法，該方法包括給患者提供有效劑量的具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物
99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中的化合物呈現(xiàn)正比旋。
100.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中的化合物呈現(xiàn)負(fù)比旋。
101.一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括給患者使用有效劑量的具下述結(jié)構(gòu)式的化合物的步驟
102.一種具有下述的結(jié)構(gòu)式的化合物 和其生理鹽，其中n＝0，1或者2；X是O，CH2，S或者SO2；R1是H或者NH2；R2和R3分別是-H，-OH，被取代或者未被取代的烷基或者烷氧基；R4是-H，或者被取代或者未被取代的烷基；V，W和Z各自分別是N或者CH；以及Y是由下述結(jié)構(gòu)式表示的結(jié)構(gòu) 其中R50和R51各自分別是烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，或與和它們相連的氮原子一起，組成被取代的或者未被取代的雜環(huán)烷基或者未被取代的雜芳基。
103.給病人使用腫瘤壞死因子(TNF-a)進(jìn)行治療的方法，其中包括使用一種有療效的化合物這一步驟，這種化合物即102中所述。
104.一種如下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物 和其生理學(xué)可接受的鹽。
105.一種治療腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給患者使用有效劑量如權(quán)利要求104的化合物的步驟。
106.一種如下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物 和其生理學(xué)可接受的鹽。
107.一種治療腫瘤壞死α因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給患者使用有效劑量如權(quán)利要求106的化合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明揭示了調(diào)節(jié)腫瘤壞死α因子(TNF－α)信號(hào)的化合物，以及使用這些化合物治療患有TNF－α介導(dǎo)的疾病的方法。這些化合物被結(jié)構(gòu)式I、II、III所代表。
文檔編號(hào)A61P7/00GK1441787SQ01812736
公開日2003年9月10日 申請(qǐng)日期2001年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月12日
發(fā)明者斯科特·F·斯內(nèi)東, 約翰·L·凱尼, 布拉得福德·H·海爾思, 弗雷德·維尼可, 喬爽, 莎倫·R·內(nèi)希爾 申請(qǐng)人:基酶有限公司