專利名稱：一種噻嗪噁唑烷酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述一種新化合物，N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫嗎啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺，一種新的用于革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌引起的感染疾病的抗微生物聯(lián)合療法，和特別適用于口服和靜脈給藥的組合物。
背景技術(shù)：
所述噁唑烷酮抗菌劑是一類新合成的抗菌劑，對(duì)多種人類和獸類病原體包括革蘭氏陽性需氧細(xì)菌如抗藥性葡萄球菌和鏈球菌、革蘭氏陰性需氧細(xì)菌如H.influenzae和M.catarrhalis、以及厭氧菌如類桿菌屬和梭菌屬種、和抗酸菌如結(jié)核桿菌和鳥型結(jié)核分支桿菌有廣譜活性。還已知作為一類化合物，噁唑烷酮一般在某種程度上抑制單胺氧化酶(MAO)，此酶負(fù)責(zé)防止內(nèi)生的和飲食胺、酪胺、和其它類交感神經(jīng)胺所致急性血壓升高。因此，需要揭示有最小MAO抑制活性的噁唑烷酮以消除潛在的藥物之間相互作用帶來的有關(guān)副作用。
本發(fā)明提供N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫嗎啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺。該化合物對(duì)革蘭氏陽性的人類和獸類病原體有很強(qiáng)的活性。特別地，它意外地有很弱的MAO抑制活性，表明該化合物能減小或消除潛在的藥物之間的相互作用，因?yàn)閱伟费趸傅膹?qiáng)抑制作用可能導(dǎo)致通常通過此酶代謝的其它化合物的清除率改變。
此外，許多革蘭氏陽性微生物已發(fā)展成對(duì)其它抗生素有明顯的耐藥性。然而，N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫嗎啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺對(duì)于對(duì)其它革蘭氏陽性抗生素有耐藥性的革蘭氏陽性病原體顯示出有效活性。因而，本發(fā)明化合物與其它革蘭氏陽性抗生素聯(lián)合實(shí)現(xiàn)寬適用范圍和協(xié)同作用在醫(yī)療中是有益的。本發(fā)明提供一種通過單獨(dú)地或與其它革蘭氏陽性抗生素組合使用本發(fā)明化合物治療哺乳動(dòng)物的革蘭氏陽性感染的方法。
此外，在醫(yī)療中，醫(yī)生通常不確知所述感染是革蘭氏陽性菌、還是革蘭氏陰性菌、還是兩者引起的。因而，需要聯(lián)合治療以確保覆蓋可能混合感染的所有病原體。本發(fā)明通過本發(fā)明化合物與其它革蘭氏陽性抗生素組合使用提供一種聯(lián)合療法。
本發(fā)明還提供適用于口服和靜脈給藥的組合物。
US5 880 118公開了取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮抗微生物劑。US6968 962公開了有與4-8元雜環(huán)鍵合的C-C鍵的苯基噁唑烷酮。US5 981528公開了抗菌的噁唑烷酮衍生物。PCT/US00/28872公開了linezolid和其它抗菌劑的混合物。
以上參考文獻(xiàn)均未具體地考慮本發(fā)明的化合物、其聯(lián)合療法及其新組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種新的式I的噁唑烷酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 本發(fā)明還提供一種革蘭氏陽性細(xì)菌感染的治療方法，包括單獨(dú)或與其它革蘭氏陽性抗生素組合地給被治療的哺乳動(dòng)物施用藥物有效量的式I化合物。
本發(fā)明還提供一種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌感染的治療方法，包括與至少一種其它革蘭氏陰性抗生素組合地給被治療的哺乳動(dòng)物施用藥物有效量的式I化合物。
本發(fā)明還提供用于治療革蘭氏陽性細(xì)菌感染的組合物，其中所述組合物包含藥物有效量的式I化合物和至少一種其它革蘭氏陽性抗生素。
本發(fā)明還提供用于治療革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌感染的組合物，其中所述組合物包含藥物有效量的式I化合物和至少一種其它革蘭氏陰性抗生素。
本發(fā)明還提供用于治療革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細(xì)菌感染的適合靜脈給藥的含水組合物，其中所述組合物包含藥物有效量的式I化合物和至少一種其它革蘭氏陰性抗生素。
本發(fā)明還提供用于治療革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細(xì)菌感染的適合口服的組合物，其中所述組合物包含藥物有效量的式I化合物和至少一種其它革蘭氏陰性抗生素。
本發(fā)明還提供式I化合物用于制備治療革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細(xì)菌感染的藥物的用途。
發(fā)明詳述定義術(shù)語“抗生素”意指除本發(fā)明化合物以外的抗菌劑。
具體地，它們意指阿米卡星、慶大霉素、大觀霉素、妥布霉素、亞胺培南、美羅匹寧、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢氯、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢羅齊、頭孢氨呋肟、氯拉卡比、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢氨噻、頭孢泊肟、頭孢他定、頭孢布坦、頭孢去甲噻肟、頭孢曲松、頭孢平、阿齊霉素、甲紅霉素、地紅霉素、青霉素G、氯唑西林、雙氯青霉素、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、氨芐西林、磺唑氨芐青霉素、哌拉西林、萘啶酸、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、西洛沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧芐啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、多西環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、四環(huán)素、氨曲南、氯霉素、克林霉素、Quinupristin、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲氧芐啶、和萬古霉素。它們都是已知的?？缮藤徎虬碢HYSICIANS’DESK REFERENCE，the 53thEdition(1999)和US FDA’s Orange book中引用的參考文獻(xiàn)制備。
術(shù)語“革蘭氏陽性抗生素”意指對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌機(jī)體有活性的抗菌劑。
術(shù)語“革蘭氏陰性抗生素”意指對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌機(jī)體有活性的抗菌劑。
制備方法本發(fā)明化合物N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫嗎啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺可按以下所述方法制備。
方法1步驟1 4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫嗎啉的制備使三氟甲磺酸2，6-二氟-4-硝基苯酯(992mg，3.23mmol)溶于無水四氫呋喃(15ml)，然后滴入硫嗎啉(0.487ml，4.85mmol)。然后將所述反應(yīng)混合物在氮?dú)庀录訜嶂粱亓?70℃)16小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在氮?dú)庀聰嚢杞?jīng)過周末(56小時(shí))。此時(shí)，通過薄層色譜法發(fā)現(xiàn)反應(yīng)已結(jié)束。在減壓下使反應(yīng)混合物濃縮產(chǎn)生黃色固體，然后吸收至硅膠(25g)上。然后使所述物質(zhì)在更多的硅膠(75g，用己烷填充)上色譜分離，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫得到535mg(64％)固體形式的題目化合物，mp104-105℃MS(EI)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)260(M+，81)，260(81)，245(24)，213(31)，186(99)，156(18)，140(18)，139(14)，74(15)，56(26)，46(32)。
步驟2 3，5-二氟-4-(4-硫嗎啉基)苯基氨基甲酸芐酯的制備使4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫嗎啉(27.5g，0.106mol)溶于80ml四氫呋喃，然后移至裝有6.0g在水淤漿中的阮內(nèi)鎳催化劑的帕爾容器中。還向所述帕爾容器中加入180ml 30％水/四氫呋喃。然后在所述帕爾振動(dòng)器上使所述反應(yīng)混合物在40psi氫化過夜。反應(yīng)過程中需多次加氫。第二天早晨，薄層色譜法顯示所述反應(yīng)結(jié)束。通過硅藻土濾去催化劑，濾餅用四氫呋喃洗滌。再加入50ml水，用冰浴使所述四氫呋喃/水溶液冷卻至0℃。加入固體碳酸氫鈉(35.5g，.423mol)和氯甲酸芐酯(27.04g，22.6ml，.158mol)后，去掉冰浴，所述反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢杞?jīng)過周末。然后用乙酸乙酯和水稀釋所述反應(yīng)混合物，移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取。發(fā)生相分離，所述有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到暗橙棕色固體。使所述原料溶于二氯甲烷，在硅膠上色譜分離，用二氯甲烷洗脫。使適當(dāng)?shù)酿s分混合，濃縮得到24.23g(63％)固體形式的題目化合物，mp132.5-134.5℃MS(ESI+)m/z 365(M+H)+，MS(ESI-)m/z 363(M-H)-。
步驟3 N-({(5S)-3-[3，5-二氟-4-(4-硫嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺的制備使氨基甲酸芐基3，5-二氟-4-(4-硫嗎啉基)苯酯(4.27g，11.71mmol)與(S)-N-[2-(乙酰氧基)-3-氯丙基]乙酰胺(2eq，4.54g，23.42mmol)一起溶于無水N，N-二甲基甲酰胺。所得溶液用無水甲醇(2eq，0.75g，0.95ml，23.42mmol)處理，然后通過注射泵經(jīng)2小時(shí)加入叔丁醇鋰(1.0M己烷溶液，35.13ml，35.13mmol)。然后將此雙相反應(yīng)混合物在室溫氮?dú)庀聰嚢柽^夜。第二天，用乙酸(2eq，1.41g，1.34ml，23.42mmol)熄滅反應(yīng)，然后加入13ml甲醇從己烷層中萃取所述產(chǎn)物。使所述相分離，己烷層用4∶1甲醇∶水溶液洗三遍。甲醇萃取物與原N，N-二甲基甲酰胺層混合，所述混合層用二氯甲烷和水萃取。然后將所述二氯甲烷層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)品在硅膠上色譜分離，用二氯甲烷及2％和5％甲醇/二氯甲烷溶液洗脫，得到3.43g灰白色固體形式的題目化合物(79％)，mp187-188.5℃MS(ESI+)m/z 372(M+H)+，MS(ESI+)m/z 394(M+Na)+，MS(ESI-)m/z 370(M-H)-。
步驟4 N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫嗎啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺的制備使N-({(5S)-3-[3，5-二氟-4-(4-硫嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺(13.36g，35.97mmol)溶于25％水/丙酮溶液中，然后相繼用4-甲基嗎啉N-氧化物(3eq，12.64g，107.91mmol)和催化量的四氧化鋨(2.8ml)處理。將所述反應(yīng)混合物在室溫氮?dú)庀聰嚢柽^夜。早晨再加入2ml四氧化鋨。幾小時(shí)后再加入2eq 4-甲基嗎啉N-氧化物和2.5ml四氧化鋨。將所述反應(yīng)混合物再在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。第二天早晨，反應(yīng)結(jié)束。將所述反應(yīng)混合物用連二亞硫酸鈉驟冷，然后用二氯甲烷萃取三遍。有機(jī)層用連二亞硫酸鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)品在硅膠上色譜分離，用二氯甲烷洗脫，然后用2％和5％甲醇/二氯甲烷溶液洗脫。使適當(dāng)?shù)酿s分混合，濃縮得到11.99g(83％)白色固體形式的題目化合物，mp187-189.5℃MS(ESI+)m/z 404(M+H)+，MS(ESI+)m/z 426(M+Na)+，MS(ESI-)m/z 402(M-H)-。
方法2步驟1 4-(2，6-二氟苯基)硫嗎啉1，1-二氧化物的制備將氯化鋁(310g，2.3mol)加入氯苯(2.51)中得到混濁的綠色懸浮液。通過漏斗加入乙烯砜(230ml，2.3mol)。通過漏斗加入2，6-二氟苯胺(250ml，2.3mol)。將所述淡棕色溶液加熱至110℃。結(jié)束時(shí)，去掉所述加熱裝置，使所述黑色溶液自冷至70℃。在二氯甲烷(4L)和冰水(5L)中使反應(yīng)混合物驟冷。水相用二氯甲烷萃取。使混合的有機(jī)層濃縮，加入支化辛烷(3L)，然后冷卻至0℃30分鐘。濾出固體，用支化辛烷(2×500ml)洗滌。使所述黑色固體溶于二氯甲烷(3L)，然后加載至SiO2填料柱(1.8kg)上。用二氯甲烷(16L)洗脫該柱直至透明。使所述二氯甲烷溶液濃縮得到淡棕色固體(387g，68％收率)。使所述固體溶于熱乙酸乙酯(3L)，然后加入己烷(900ml)。使該黑色溶液自冷至室溫過夜。濾出淡琥珀色針狀晶體，用己烷(4×250ml)洗滌。使該固體在真空中于50℃干燥過夜，得到314g題目化合物(55％第一產(chǎn)量的重結(jié)晶收率)。
1H NMR(CDCl3)(δ)7.08(m，1H)，6.91(m，2H)，3.67(m，4H)，3.18(m，4H)。
步驟2 4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫嗎啉1，1-二氧化物的制備在室溫下經(jīng)30分鐘將硝酸(225ml，約6mol，發(fā)煙，90％)加入例1產(chǎn)物(300g，1.21mol)的乙酸(3L)懸浮液中。幾分鐘內(nèi)形成黃色沉淀，并隨時(shí)間增多。使所述反應(yīng)在室溫保持18小時(shí)，然后倒入6L水中。攪拌2小時(shí)后，過濾所述黃色懸浮液。沉淀用水(1.5L×3)和EtOH(0.5L×2)洗滌，在烘箱中于50℃下干燥過夜，得到333g(94％)固體形式的題目化合物。
1H NMR(DMSO-d6)(δ)8.05(m，2H)，3.69(m，4H)，3.26(m，4H)。
步驟3 4-(1，1-二氧-4-硫嗎啉基)-3，5-二氟苯胺的制備將例2的產(chǎn)物(7.0kg，24mol，1.0eq)加入高壓釜中。使阮內(nèi)鎳(1.4kg)活化并懸浮于4L THF中。將所述漿液加入所述高壓釜，然后加入THF(66L)。在40℃和40psi H2下加熱該混合物直至結(jié)束。將所述混合物過濾，濾液直接在下一步驟中使用。使一小部分濾液濃縮，在異丙醇中重結(jié)晶，得到題目化合物。
1H NMR(DMSO-d6)(δ)6.17(m，2H)，5.35(s，2H)，3.32(m，4H)，3.15(m，4H)。
步驟4 4-(1，1-二氧-4-硫嗎啉基)-3，5-二氟苯基氨基甲酸異丁酯的制備向裝有例3產(chǎn)物(12.6kg，48mol，1.0eq)的THF溶液的400L玻璃襯里反應(yīng)器中加入47％碳酸鉀溶液(14.1kg，48mol，1.0eq)。將混合物加熱至約45℃。將氯甲酸異丁酯(7.2kg，53mol，1.1eq)加入該混合物中，同時(shí)使反應(yīng)溫度保持在45和55℃之間。在45℃和55℃攪拌反應(yīng)。認(rèn)為結(jié)束后，經(jīng)15分鐘緩慢地加水(45L)使反應(yīng)熄滅。使反應(yīng)混合物冷卻至25℃，相分離。使所述THF溶液換成150L異丙醇和50L水懸浮液。使所述漿液緩慢地冷卻至5℃。然后過濾所述黃色漿液，濾餅用冷異丙醇(2×30L)洗滌。用60℃N2使黃色固體干燥，得到固體形式的題目化合物(14.2kg，82％收率)。
1H NMR(CDCl3)(δ)7.02(m，2H)，6.81(s，1H)，3.95(d，2H)，3.60(m，4H)，3.17(m，4H)，1.97(m，1H)，0.94(d，6H)。
步驟5 N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫嗎啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺的制備在干燥的、氮?dú)獯祾叩?00L玻璃襯里反應(yīng)器中加入LiOtBu(6.96kg，87mol，3.0eq)、例4的產(chǎn)物(10.50kg，29mol，1.0eq)和支化辛烷(70L)。使?jié){液冷卻至約20℃。然后經(jīng)25分鐘緩慢加入DMF(10L)，將所述漿液攪拌30分鐘。經(jīng)25分鐘緩慢加入甲醇(1.86kg，58mol，2.0eq)。用支化辛烷(1L)漂洗所述襯里，在約15℃下攪拌所述漿液。在干燥的、氮?dú)獯祾叩?00L玻璃襯里反應(yīng)器中加入(S)-N-[2-(乙酰氧基)-3-氯丙基]乙酰胺(11.22kg，58mol，2.0eq)和DMF(9.4L)。(S)-N-[2-(乙酰氧基)-3-氯丙基]乙酰胺為本領(lǐng)域已知，可按Tetrahedron Letters，Vol.37，No.44，pp.7937-7940和WO9924393中所述方法制備。將所述溶液在約25至30℃下攪拌1小時(shí)使固體完全溶解。將此淡黃色溶液經(jīng)1.5小時(shí)緩慢加至所述漿液中，同時(shí)使溫度保持在15和16℃之間。用支化辛烷(20L)漂洗所述襯里。15小時(shí)時(shí)，HPLC檢定顯示約94％轉(zhuǎn)化。經(jīng)30分鐘緩慢加入冰醋酸(3.48kg，58mol，2.0eq)，然后用甲醇(14L)漂洗襯里。將所述兩相溶液攪拌1小時(shí)，然后分離。上面的有機(jī)層再用甲醇(14L)和DW水(4.7L)萃取。分層。向下面混合的水-有機(jī)相中加入CH2Cl2(32L)和DW水(32L)。將所述兩相溶液攪拌，分層。水相再用CH2Cl2(2×11L)萃取兩遍。然后將混合的有機(jī)層在真空下蒸餾至約70L，然后在保持蒸餾和約80L的總體積的同時(shí)緩慢加入n-BuOH(210L)。加完后，使所述漿液濃縮至約58L的最終體積，冷卻至約40℃。將異丙醇(53L)經(jīng)30分鐘緩慢加至所述漿液中，然后經(jīng)2小時(shí)緩慢冷卻至0℃。攪拌30分鐘后，濾出固體，濾餅用冷異丙醇洗三遍(3×53L)。用60℃N2使所述黃色固體干燥，得到固體形式的題目化合物(9.3kg，79％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)1.83(s，3H)，3.20-3.24(m，4H)，3.40(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47-3.51(m，4H)，3.70(dd，J＝9.0Hz，J＝7.9Hz，1H)，4.09(t，J＝9.0Hz，1H)，4.69-4.78(m，1H)，7.29(s，1H)，7.32(s，1H)，8.21(t，J＝5.6Hz，1H)。
活性數(shù)據(jù)本發(fā)明化合物的體外活性可通過標(biāo)準(zhǔn)測試方法評(píng)定，如通過瓊脂稀釋測定最小抑制濃度(MIC)，如“Approved Standard.Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria ThatGrow Aerobically”，3rd.ed.，published 1993 by the NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards，Villanova，Pennsylvania，USA中所述。本發(fā)明化合物對(duì)金黃色葡萄球菌的活性示于表1中。
抑制MAO-A的能力弱或沒有抑制能力的噁唑烷酮有可能減小或消除潛在的藥物之間的相互作用。用以下方法測試本發(fā)明化合物的MAO抑制活性。
人類MAO-A的酶測定法依靠所述酶生成有色的反應(yīng)產(chǎn)物。在421nm下通過分光光度計(jì)檢測該產(chǎn)物。所述顯色物質(zhì)是1-甲基-4-(1-甲基-2-吡咯基)-1，2，3，6-四氫吡啶。使膜束縛的人類胎盤MAO-A溶解和提純，以濃溶液(5nmol/ml)形式使用。參見Flaherty P，Castagnoli K，Wang Y-X，Castagnoli Jr.N.，J Med Chem.Vol.39，p.4756，(1996)。
儲(chǔ)液-將磷酸鈉配制成50mM儲(chǔ)液，在37℃下pH7.3。在DMSO中制備測試化合物的儲(chǔ)液(50mM)。在DMSO中進(jìn)行所述50mM儲(chǔ)液的系列稀釋形成在20至0.3125mM范圍內(nèi)的儲(chǔ)液。然后使這些儲(chǔ)液冷凍直至需要。測定時(shí)將所述儲(chǔ)液1/100稀釋至最終酶測定體積。在所述50mM磷酸鹽緩沖劑中制備所述顯色物質(zhì)的10mM儲(chǔ)液，分成等分試樣，然后冷凍直至使用。
酶測定-初速測定在SPECTRAmax 250小板分光光度計(jì)(Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA.)中進(jìn)行。所述分析溶液的最終組成為0.05M磷酸鈉，pH7.3，80mM物質(zhì)，在高達(dá)500mM范圍內(nèi)的抑制劑濃度，1％DMSO，和足以在421nm下產(chǎn)生0.0015-0.002/min的吸光度變化的酶。所述反應(yīng)在37℃下進(jìn)行。通過記錄421nm下吸光度的增加跟蹤所述反應(yīng)。開始反應(yīng)之前使抑制劑在所述反應(yīng)混合物中與所述MAO-A一起預(yù)保溫15分鐘。用以下方程式由所述初速確定Ki值。參見Segel，I.H.，Enzyme Kinetics.Vol.957，p.105，(1975).Wiley Interscience.NY.，NY。％Inh.＝100*[I]/([I]+Ki(1+[S]/Km(s))。結(jié)果也示于表1中。
表1(式I化合物與linezolid的對(duì)比)
1MIC90＝抑制所述隔離種群的90％所需最小抑制濃度(數(shù)值越低越好)。2Ki針對(duì)人類單胺氧化酶A(數(shù)值越高越好)。
藥物鹽式I化合物可以其天然形式或以鹽的形式使用。要求形成穩(wěn)定無毒的酸或堿式鹽的情況下，所述化合物以藥學(xué)上可接受的鹽形式給藥可以是適合的。藥學(xué)上可接受的鹽的例子是與形成生理接受的陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、etoglutarate、和甘油磷酸鹽。也可形成適合的無機(jī)鹽，包括鹽酸化物、氫溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽、和碳酸鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽可用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如使足夠堿性的化合物如胺與適合的酸反應(yīng)提供生理上可接受的陰離子。也可制備羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
單獨(dú)/聯(lián)合療法的劑量抵抗革蘭氏陽性菌所致感染疾病中，可單獨(dú)地或與其它對(duì)革蘭氏陽性菌有活性的抗生素組合地使用式I化合物。一些革蘭氏陽性抗生素可能也對(duì)革蘭氏陰性菌有活性。
此革蘭氏陽性抗生素的例子列于表2中。
表2在聯(lián)合療法中可與式I化合物組合使用的革蘭氏陽性抗生素
抵抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌所致感染疾病中，可與其它對(duì)革蘭氏陰性菌有活性的抗生素組合地使用式I化合物。此革蘭氏陰性抗生素的例子列于表3中。一些革蘭氏陰性抗生素可能也對(duì)革蘭氏陽性菌有活性。
表3在聯(lián)合療法中可與式I化合物組合使用的革蘭氏陰性抗生素
表2和3中，術(shù)語“低劑量”意指推薦用于本發(fā)明聯(lián)合療法的低劑量。根據(jù)每個(gè)被治療患者的需要和細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度，甚至可調(diào)至更低。與本發(fā)明式I化合物組合時(shí)可能的最小劑量可為0.1mg。術(shù)語“高劑量”意指所述聯(lián)合療法中推薦的最高劑量。以下可按US FDA標(biāo)準(zhǔn)改變。術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)劑量”意指推薦用于本發(fā)明聯(lián)合療法的標(biāo)準(zhǔn)劑量。根據(jù)每個(gè)被治療患者的需要和細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度，甚至可調(diào)至更低。一種抗生素可有多于一個(gè)推薦劑量范圍。
一般地，本發(fā)明式I化合物的有效抗菌劑量(單獨(dú)地或與其它抗生素組合給藥)將在約0.1至約400、更優(yōu)選約1.0至約50mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。應(yīng)理解所述活性組分的劑量可隨每個(gè)被治療患者的需要和細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度改變。
所要求的劑量可方便地以單次劑量給出或分成以適當(dāng)間隔給藥的多次劑量，例如每天二、三、四或更多次的亞劑量。所述亞劑量本身可進(jìn)一步分成例如不確定間隔地不連續(xù)給藥；如從吸藥器多次吸入或在眼睛中加入多滴。
還應(yīng)理解所述首次給藥劑量可增加超過所述上限以迅速達(dá)到要求的血漿濃度。另一方面，所述首次劑量可小于最佳量，根據(jù)具體情況在治療過程中可逐漸增加日劑量。
對(duì)于聯(lián)合療法而言，式I化合物可與其它抗生素同時(shí)或相伴地給藥。術(shù)語“同時(shí)地”意指被治療患者在服用一種藥物的約5分鐘內(nèi)服用另一種藥物。術(shù)語“相伴地”意指被治療患者在服用一種藥物的相同治療周期內(nèi)服用另一種藥物。所述相同治療周期優(yōu)選在12小時(shí)和最高48小時(shí)內(nèi)。
對(duì)于聯(lián)合療法而言，式I化合物和一或多種其它抗生素可以相同的物理形式或分別地給藥，即它們可相同的運(yùn)送載體中或在不同的運(yùn)送載體中給藥。
對(duì)于聯(lián)合療法而言，某些抗生素可進(jìn)一步與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑一起使用。例如，亞胺硫霉素與西拉司丁一起使用，氨芐西林與舒巴坦一起使用，哌拉西林與唑巴克坦一起使用。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與阿米卡星。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與慶大霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與大觀霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與妥布霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與亞胺硫霉素/西拉司丁。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與美羅匹寧。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢羥氨芐。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢唑啉。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢氨芐。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢氯。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢替坦。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢西丁。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢羅齊。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢氨呋肟。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與氯拉卡比。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢地尼。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢克肟。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢哌酮。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢氨噻。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢泊肟。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢他定。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢布坦。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢去甲噻肟。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢曲松。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與頭孢平。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與阿齊霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與甲紅霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與地紅霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與青霉素G。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與氯唑西林。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與雙氯青霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與萘夫西林。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與苯唑西林。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與阿莫西林。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與羥氨芐西林/克拉維酸。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與氨芐西林。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與氨芐西林/舒巴坦。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與磺唑氨芐青霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與哌拉西林。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與哌拉西林/唑巴克坦。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與羧噻吩青霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與羧噻吩青霉素/克拉維酸鹽。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與萘啶酸。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與環(huán)丙沙星。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與依諾沙星。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與洛美沙星。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與諾氟沙星。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與氧氟沙星。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與左氟沙星。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與西洛沙星。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與Alatrofloxacin。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與Gatifloxacin。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與Moxifloxacin。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與甲氧芐啶/磺胺甲噁唑。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與磺胺異噁唑。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與磺胺甲噁唑。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與多西環(huán)素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與二甲胺四環(huán)素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與四環(huán)素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與氨曲南。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與氯霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與克林霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與Quinupristin/dalfopristin。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與磷霉素。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與甲硝唑。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與呋喃妥因。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與利福平。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與甲氧芐啶。
具體地，本發(fā)明聯(lián)合療法是本發(fā)明式I化合物與萬古霉素。
給藥途徑用于治療或抵抗哺乳動(dòng)物(即人類和動(dòng)物)的細(xì)菌感染的治療應(yīng)用中，單獨(dú)或與其它抗生素組合的式I化合物可口服、腸道外、局部、直腸、或鼻內(nèi)給藥。
腸道外給藥包括注射產(chǎn)生全身效應(yīng)或直接注射至受害區(qū)。腸道外給藥的例子是皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、心室內(nèi)、和普通灌輸技術(shù)。
局部給藥包括易接近地通過局部施用治療感染區(qū)域或組織，例如眼、耳(包括外和中耳感染)、鞘、開放和縫合或閉合的傷口或皮膚。還包括經(jīng)皮傳送產(chǎn)生全身效應(yīng)。
直腸給藥包括栓劑形式。
鼻內(nèi)給藥包括鼻氣霧劑或吸入用法。
優(yōu)選的給藥途徑是口服和靜脈內(nèi)。
單獨(dú)或與其它抗生素組合的式I化合物的藥物組合物可通過本領(lǐng)域公知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、溶解、顆?；?、制成糖衣丸、研磨、乳化、包膠囊、夾持、凍結(jié)真空干燥處理或噴霧干燥。
按本發(fā)明使用的藥物組合物可按常規(guī)方式用一或多種生理上可接受的載體包括藥學(xué)上可使用的利于將所述活性化合物加工成制劑的賦形劑和輔助物配制。適合的配方取決于所選給藥途徑。
對(duì)于口服而言，可通過所述活性化合物與本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的載體混合配制所述化合物。此載體可將本發(fā)明化合物配制成用于患者口服攝入的片劑、丸劑、錠劑、糖衣丸、膠囊、液體、溶液、乳液、凝膠、糖漿、淤漿、懸浮液等。載體可以是還可起稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑、和包膠劑。此載體或賦形劑的例子包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、明膠、纖維質(zhì)、低熔點(diǎn)蠟、可可油或粉、聚合物如聚乙二醇和其它藥物可接受的物質(zhì)。
糖衣丸的芯配有適合的涂層。為此，可使用濃縮的糖溶液，所述糖溶液可任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羰乙烯凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆用溶液、和適用的有機(jī)溶劑和溶劑混合物。為鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合可在片劑或糖衣丸的涂層中加入染料或顏料。
可口服的藥物組合物包括由明膠制成的推入配合(push-fit)膠囊、以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制成的密封軟膠囊。所述推入配合膠囊可含有與填料如乳糖、粘合劑如淀粉、和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂、和可選的穩(wěn)定劑混合的所述活性成分。在軟膠囊中，所述活性化合物可溶解或懸浮在適合的液體如脂肪油、液體石蠟、液體聚乙二醇、cremophor、capmul、中或長鏈單、二或三甘油酯中。這些配方中可還加入穩(wěn)定劑。
液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳液。例如，可提供本發(fā)明化合物溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇體系的溶液，可選地含有適用的常規(guī)著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
還可配制用于腸道外給藥的所述化合物，例如通過注射、團(tuán)塊注射或連續(xù)灌輸。用于腸道外給藥的制劑可以單位劑量的形式存在，例如在安瓿中或在多劑量的容器中，加有防腐劑。所述組合物可采用在含油或含水載體中的懸浮液、溶液或乳液等形式，可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑等配制材料。
用于注射時(shí)，可在水溶液中配制本發(fā)明化合物，優(yōu)選在生理上相容的緩沖液或生理鹽水緩沖液中。適用的緩沖劑包括正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸。
所述化合物或組合物也可通過灌輸或注射靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥?？稍谒信渲扑龌钚曰衔锘蚱潲}的溶液，可選地與無毒的表面活性劑混合。也可在甘油、液體聚乙二醇、三醋精及其混合物中和在油中配制分散體。在正常的儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防止微生物生長的防腐劑。
適用于注射或灌輸?shù)乃幬飫┬涂砂o菌水溶液或分散體或適合于即席配制可注射或可灌輸?shù)臒o菌溶液或分散體的包含所述活性成分的無菌粉末，可選地包封在脂質(zhì)體中。所有情況下，最終劑型應(yīng)是在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定的無菌流體。所述液體載體或媒介物可以是溶劑或液體分散介質(zhì)，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒的甘油酯、及其適合的混合物?？赏ㄟ^例如形成脂質(zhì)體、在分散體的情況下保持要求的粒度、或利用表面活性劑保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？赏ㄟ^各種抗細(xì)菌和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等防止微生物的作用。許多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，例如糖、緩沖劑或氯化鈉?？赏ㄟ^在組合物中使用延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠導(dǎo)致所述可注射組合物的延長吸收。
可將所述活性化合物以要求的量摻入有需要的以上列舉的各種其它成分的適合溶劑中，然后過濾滅菌，制備無菌的可注射溶液。在用于配制無菌的可注射溶液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的配制方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，產(chǎn)生所述活性成分加所述預(yù)先滅菌過濾的溶液中存在的任何其它所要成分的粉末。
其它腸道外給藥還包括所述活性化合物的水溶性形式例如(但不限于)鹽的水溶液。此外，也可在親脂性載體中制備所述活性化合物的懸浮液。適用的親脂性載體包括脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯和甘油三酯、或諸如脂質(zhì)體等材料。含水的注射懸浮液可含有提高懸浮液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、或糊精?？蛇x地，所述懸浮液可還含有適用的穩(wěn)定劑和/或提高所述化合物的溶解度以配制高度濃縮的溶液的試劑。
所述活性成分還可以是粉末形式的，使用前用適合的載體例如無菌、無熱原的水配制。
對(duì)于栓劑給藥，也可通過所述試劑與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體的適合的非刺激性賦形劑混合配制所述化合物，從而將在直腸內(nèi)熔化而釋放藥物。此材料包括可可油、蜂蠟和其它甘油酯。
對(duì)于吸入給藥，本發(fā)明化合物可方便地通過以溶液、干粉、或膏形式氣霧噴射輸送。所述氣霧劑可使用加壓包裝或噴霧器和適合的推進(jìn)劑。在加壓氣霧劑的情況下，可通過設(shè)置輸送計(jì)量量的閥控制劑量單位。可配制含有動(dòng)力基礎(chǔ)如乳糖或淀粉的用于吸入器的例如明膠膠囊和藥筒。
對(duì)于局部給藥，所述藥物組合物可配制成含有懸浮或溶解于一或多種載體的所述活性組分的適用軟膏。用于本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟和水。所述藥物組合物也可配制成適合的洗劑如含有懸浮或溶解于一或多種藥學(xué)上可接受載體的所述活性組分的懸浮液、乳液或膏。適用的載體包括但不限于礦物油、失水山梨醇單硬脂酸酯、多山醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟醇(cetearyalcohol)、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
對(duì)于眼科和耳炎使用，所述藥物組合物可配制成在等滲的調(diào)節(jié)pH的無菌鹽水中的微粉化懸浮液或優(yōu)選配制成在等滲的調(diào)節(jié)pH的無菌鹽水中的溶液，有或沒有防腐劑如benzylalkonium chloride。對(duì)于眼科應(yīng)用，所述藥物組合物也可配入軟膏如凡士林中。
除上述制劑之外，所述化合物還可配制成貯存制劑。此長效制劑可以是植入物形式的。本發(fā)明化合物可用適合的聚合物、疏水材料、或微溶衍生物如(但不限于)微溶鹽配制用于此給藥途徑。
此外，所述化合物還可用持續(xù)釋放體系輸送。各種持續(xù)釋放材料已經(jīng)確立，為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。持續(xù)釋放膠囊可根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)在24小時(shí)至幾天內(nèi)釋放所述化合物。取決于所述治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)穩(wěn)定性，可采用其它穩(wěn)定蛋白質(zhì)的策略。
式I化合物或其聯(lián)合療法可以水溶液形式靜脈內(nèi)給藥。適用于此IV水溶液的抗生素是阿米卡星、氨曲南(Azetreonam)、慶大霉素、妥布霉素、亞胺培南、美羅匹寧、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢氨呋肟、頭孢哌酮、頭孢氨噻、頭孢他定、頭孢去甲噻肟、頭孢曲松、頭孢平、阿齊霉素、氨芐西林、磺唑氨芐青霉素、哌拉西林、羧噻吩青霉素、環(huán)丙沙星、左氟沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、二甲胺四環(huán)素、氯霉素、克林霉素、甲硝唑、萬古霉素、頭孢唑啉、青霉素G、萘夫西林、氧氟沙星和苯唑西林。
式I化合物的優(yōu)選IV溶液是式I化合物 2.0mg/ml二水合檸檬酸鈉(USP)1.64mg/ml無水檸檬酸(USP)0.85mg/ml一水合右旋糖(USP) 50.24mg/ml鹽酸(10％) 足量至pH4.8(pH4.6-5.0)氫氧化鈉(10％) 足量至pH4.8(pH4.6-5.0)注射用水(USP) 足量至1.0ml式I化合物的IV溶液如下配制將注射用水加熱至60℃。然后加入檸檬酸鈉、檸檬酸和右旋糖，攪拌直至溶解。將式I化合物的水漿加至上述混合物中，攪拌至溶解。在攪拌下使混合物冷卻至25℃。測量pH，需要時(shí)調(diào)節(jié)pH。需要時(shí)用注射用水使所述混合物達(dá)到體積。過濾所述混合物，填充至灌輸容器中，加蓋，最終濕熱滅菌。
用于IV給藥的水溶液可放在選自袋、瓶、小瓶、大容積腸道外、小容積腸道外、預(yù)充液注射器和片匣的容器中。意識(shí)到小瓶是一種瓶。但本領(lǐng)域技術(shù)人員用術(shù)語“瓶”意指較大的瓶，而用“小瓶”意指較小的瓶。優(yōu)選所述容器是袋、瓶、小瓶或預(yù)充液注射器。更優(yōu)選所述容器是袋或瓶。最優(yōu)選所述容器是袋。容器的形狀和/或尺寸不重要。優(yōu)選所述容器是足以容納25至2000ml IV溶液的袋。優(yōu)選所述式I化合物混合物以100、200或300ml溶液的量放入袋中，但更小或更大的體積也可接受。
本領(lǐng)域技術(shù)人員公知IV溶液必須是無菌的。雖然有許多方法使IV溶液滅菌，但優(yōu)選最終使式I化合物的IV溶液濕熱或蒸汽滅菌。使用術(shù)語最終“濕熱滅菌”時(shí)，意指并包括蒸汽滅菌法。
使IV溶液最終濕熱滅菌時(shí)，將所述溶液放在容器中，(1)儲(chǔ)存在該容器中然后從中移至最終給藥的容器中，或者(2)儲(chǔ)存在該容器中然后由該容器中給藥將所述IV溶液輸送給患者。因而，式I化合物不與要在其中最終濕熱滅菌和儲(chǔ)存/儲(chǔ)存-給藥的容器反應(yīng)是必要的。
已發(fā)現(xiàn)所述容器-溶液接觸表面由至少50％聚烯烴制成時(shí)，在最終濕熱滅菌期間和之后式I化合物的損失明顯減少。所述容器-溶液接觸表面材料主要是聚烯烴是必要的；所述容器的剩余部分可由聚烯烴或其它材料制成。優(yōu)選所述容器-溶液接觸表面由約50至約100％聚烯烴制成。更優(yōu)選所述容器-溶液接觸表面由約70至約90％聚烯烴制成。更優(yōu)選所述容器-溶液接觸表面由約80％聚烯烴制成。甚至更優(yōu)選所述容器-溶液接觸表面由聚烯烴制成。
聚烯烴包括例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異戊二烯和聚戊烯及其共聚物和混合物。優(yōu)選所述聚烯烴選自聚乙烯和聚丙烯。更優(yōu)選所述聚烯烴是聚丙烯或聚丙烯和聚乙烯的混合物。
所述含水的藥物組合物的確切給藥劑量和頻率取決于式I化合物和所用抗菌劑的特定組合、被治療情況、被治療情況的嚴(yán)重程度、患者的年齡、體重、身體狀況、所述個(gè)體可采用的其它療法，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，可通過測量患者血液中所述抗菌劑的血液含量或濃度和/或患者對(duì)被治療情況的反應(yīng)更精確地確定。
定義所有溫度均為攝氏度。
生理鹽水意指0.9％氯化鈉水溶液。
使用溶劑對(duì)時(shí)，所用溶劑的比例為體積/體積(v/v)。
使用固體在溶劑中的溶解度時(shí)，固體與溶劑之比為重量/體積(wt/v)。
足量至(qsad)意指加入足量的所述物質(zhì)使最終組合物達(dá)到規(guī)定體積。
實(shí)施例在沒有其它細(xì)節(jié)的情況下，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可用上述描述最充分地實(shí)施本發(fā)明。以下詳細(xì)的實(shí)施例描述如何制備各種化合物和/或執(zhí)行本發(fā)明的各種方法，必須解釋為只是說明性的，不以任何方式限制前面的公開。本領(lǐng)域技術(shù)人員將迅速地認(rèn)識(shí)到關(guān)于反應(yīng)物及反應(yīng)條件和技術(shù)的適當(dāng)改變。
制劑1式I化合物的無菌溶液式I化合物 2.0mg/ml二水合檸檬酸鈉(USP) 1.64mg/ml無水檸檬酸(USP) 0.85mg/ml一水合右旋糖(USP) 50.24mg/ml鹽酸(10％) 足量至pH4.8(pH4.6-5.0)氫氧化鈉(10％) 足量至pH4.8(pH4.6-5.0)注射用水(USP) 足量至1.0ml實(shí)施例1式I化合物和硫酸雙生霉素使式I化合物的無菌溶液(制劑1)與商購的慶大霉素濃縮物混合。一混合物儲(chǔ)存在4℃下，另一混合物儲(chǔ)存在23℃下。在1、3、5和7天時(shí)采集混合物樣品。測試所述樣品的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。兩溫度下樣品的結(jié)果表明在4℃下經(jīng)過7天和在23℃下經(jīng)過5天時(shí)有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性?？梢缘贸鼋Y(jié)論式I化合物和商購慶大霉素濃縮物的混合物可用于人類使用。
實(shí)施例2式I化合物和硫酸妥布霉素按實(shí)施例1的方法并進(jìn)行非決定性的改變，使式I化合物的無菌溶液(制劑1)與商購?fù)撞济顾貪饪s物混合。兩溫度下樣品的結(jié)果表明在4℃下經(jīng)過7天和在23℃下經(jīng)過1天時(shí)有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性?？梢缘贸鼋Y(jié)論式I化合物和商購?fù)撞济顾貪饪s物的混合物可用于人類使用。
實(shí)施例3式I化合物和氨曲南按實(shí)施例1的方法并進(jìn)行非決定性的改變，使式I化合物的無菌溶液(制劑1)與商購再造氨曲南混合。兩溫度下樣品的結(jié)果表明在4℃下經(jīng)過7天和在23℃下經(jīng)過7天時(shí)有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性?？梢缘贸鼋Y(jié)論式I化合物和商購再生氨曲南的混合物可用于人類使用。
實(shí)施例4式I化合物和頭孢唑啉鈉按實(shí)施例1的方法并進(jìn)行非決定性的改變，使式I化合物的無菌溶液(制劑1)與商購再造頭孢唑啉混合。兩溫度下樣品的結(jié)果表明在4℃下經(jīng)過7天和在23℃下經(jīng)過3天時(shí)有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性?？梢缘贸鼋Y(jié)論式I化合物和商購頭孢唑啉濃縮物的混合物可用于人類使用。
實(shí)施例5式I化合物和頭孢他定按實(shí)施例1的方法并進(jìn)行非決定性的改變，使式I化合物的無菌溶液(制劑1)與商購再造頭孢他定混合。兩溫度下樣品的結(jié)果表明在4℃下經(jīng)過7天和在23℃下經(jīng)過1天時(shí)有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。可以得出結(jié)論式I化合物和商購頭孢他定濃縮物的混合物可用于人類使用。
實(shí)施例6式I化合物和哌拉西林鈉按實(shí)施例1的方法并進(jìn)行非決定性的改變，使式I化合物的無菌溶液(制劑1)與商購再造頭哌拉西林混合。兩溫度下樣品的結(jié)果表明在4℃下經(jīng)過7天和在23℃下經(jīng)過3天時(shí)有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。可以得出結(jié)論式I化合物和商購哌拉西林濃縮物的混合物可用于人類使用。
實(shí)施例7式I化合物和環(huán)丙沙星按實(shí)施例1的方法并進(jìn)行非決定性的改變，使式I化合物的無菌溶液(制劑1)與商購環(huán)丙沙星濃縮物混合。樣品的結(jié)果表明在23℃下經(jīng)過7天時(shí)有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性?？梢缘贸鼋Y(jié)論式I化合物和商購環(huán)丙沙星濃縮物的混合物可用于人類使用。
實(shí)施例8式I化合物和氧氟沙星按實(shí)施例1的方法并進(jìn)行非決定性的改變，使式I化合物的無菌溶液(制劑1)與商購氧氟沙星濃縮物混合。兩溫度下樣品的結(jié)果表明在4℃下經(jīng)過7天和在23℃下經(jīng)過7天時(shí)有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。可以得出結(jié)論式I化合物和商購氧氟沙星濃縮物的混合物可用于人類使用。
實(shí)施例9式I化合物和左氟沙星按實(shí)施例1的方法并進(jìn)行非決定性的改變，使式I化合物的無菌溶液(制劑1)與商購左氟沙星濃縮物混合。兩溫度下樣品的結(jié)果表明在4℃下經(jīng)過7天和在23℃下經(jīng)過7天時(shí)有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。可以得出結(jié)論式I化合物和商購左氟沙星濃縮物的混合物可用于人類使用。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫嗎啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺。
3.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染的藥物的用途。
4.權(quán)利要求2的用途，其中權(quán)利要求1的化合物經(jīng)腸道外、局部、直腸、或鼻內(nèi)給藥。
5.權(quán)利要求2的用途，其中口服權(quán)利要求1的化合物。
6.權(quán)利要求4的用途，其中腸道外給藥是皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、心室內(nèi)注射。
7.權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物的給藥劑量為約0.1至約100mg/kg體重/天。
8.權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物的給藥劑量為約1至約50mg/kg體重/天。
9.權(quán)利要求3的用途，其中所述感染是皮膚感染。
10.權(quán)利要求3的用途，其中所述感染是眼睛感染。
11.權(quán)利要求3的用途，其中所述哺乳動(dòng)物是人類。
12.權(quán)利要求3的用途，其中所述哺乳動(dòng)物是動(dòng)物。
13.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
14.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的用于IV給藥的含水藥物組合物。
15.權(quán)利要求14的含水藥物組合物，其中所述含水組合物是一種溶液。
16.權(quán)利要求15的含水藥物組合物，其中所述溶液是無菌的。
17.權(quán)利要求14的含水藥物組合物，其中所述IV藥物組合物在容器中，所述容器-溶液接觸表面材料由至少50％聚烯烴制成。
18.權(quán)利要求17的含水藥物組合物，其中所述容器是袋、瓶、小瓶、大容積腸道外、小容積腸道外、預(yù)充液注射器或片匣。
19.權(quán)利要求18的含水藥物組合物，其中所述容器是袋、瓶、小瓶、或預(yù)充液注射器。
20.權(quán)利要求17的含水藥物組合物，其中所述容器-溶液接觸表面由聚烯烴或主要由聚烯烴制成。
21.權(quán)利要求20的含水藥物組合物，其中所述容器-溶液接觸表面由約50至約100％聚烯烴制成。
22.權(quán)利要求20的含水藥物組合物，其中所述容器-溶液接觸表面由約70至約90％聚烯烴制成。
23.權(quán)利要求20的含水藥物組合物，其中所述容器-溶液接觸表面由聚烯烴制成。
24.權(quán)利要求23的含水藥物組合物，其中所述聚烯烴選自聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異戊二烯和聚戊烯及其共聚物和混合物。
25.(a)藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥物有效的鹽；和(b)藥物有效量的至少一種抗生素或其藥物有效的鹽用于治療哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染的用途。
26.權(quán)利要求25的用途，其中所述抗生素是阿米卡星、慶大霉素、大觀霉素、妥布霉素、亞胺培南、美羅匹寧、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢氯、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢羅齊、頭孢氨呋肟、氯拉卡比、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢氨噻、頭孢泊肟、頭孢他定、頭孢布坦、頭孢去甲噻肟、頭孢曲松、頭孢平、阿齊霉素、甲紅霉素、地紅霉素、青霉素G、氯唑西林、雙氯青霉素、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、氨芐西林、磺唑氨芐青霉素、哌拉西林、萘啶酸、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、西洛沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧芐啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、多西環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、四環(huán)素、氨曲南、氯霉素、克林霉素、Quinupristin、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲氧芐啶、或萬古霉素。
27.一種用于治療哺乳動(dòng)物中由革蘭氏陽性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染的用途，包括給所述哺乳動(dòng)物施用(a)藥物有效量的權(quán)利要求1中所示式I化合物或其藥物有效的鹽；和(b)藥物有效量的至少一種抗生素或其藥物有效的鹽。
28.權(quán)利要求27的用途，其中所述抗生素是阿米卡星、慶大霉素、大觀霉素、妥布霉素、亞胺培南、美羅匹寧、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢氯、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢羅齊、頭孢氨呋肟、氯拉卡比、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢氨噻、頭孢泊肟、頭孢他定、頭孢布坦、頭孢去甲噻肟、頭孢曲松、頭孢平、阿齊霉素、甲紅霉素、地紅霉素、青霉素G、氯唑西林、雙氯青霉素、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、氨芐西林、磺唑氨芐青霉素、哌拉西林、萘啶酸、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、西洛沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧芐啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、多西環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、四環(huán)素、氨曲南、氯霉素、克林霉素、Quinupristin、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲氧芐啶、或萬古霉素。
29.一種用于治療哺乳動(dòng)物中由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染的用途，包括給所述哺乳動(dòng)物施用(a)藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥物有效的鹽；和(b)藥物有效量的一或多種抗生素或其藥物有效的鹽。
30.權(quán)利要求29的用途，其中所述抗生素是阿米卡星、慶大霉素、大觀霉素、妥布霉素、亞胺培南、美羅匹寧、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢氯、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢羅齊、頭孢氨呋肟、氯拉卡比、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢氨噻、頭孢泊肟、頭孢他定、頭孢布坦、頭孢去甲噻肟、頭孢曲松、頭孢平、阿齊霉素、甲紅霉素、地紅霉素、青霉素G、氯唑西林、雙氯青霉素、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、氨芐西林、磺唑氨芐青霉素、哌拉西林、萘啶酸、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、西洛沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧芐啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、多西環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、四環(huán)素、氨曲南、氯霉素、克林霉素、Quinupristin、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲氧芐啶、或萬古霉素。
31.權(quán)利要求25-30之任一的用途，其中權(quán)利要求1的化合物和所述其它抗生素經(jīng)腸道外、局部、直腸、或鼻內(nèi)給藥。
32.權(quán)利要求25-30之任一的用途，其中口服權(quán)利要求1的化合物和所述其它抗生素。
33.權(quán)利要求31的用途，其中腸道外給藥是皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、心室內(nèi)注射。
34.權(quán)利要求25-30之任一的用途，其中所述感染是皮膚感染。
35.權(quán)利要求25-30之任一的用途，其中所述哺乳動(dòng)物是人類。
36.權(quán)利要求25-30之任一的用途，其中所述哺乳動(dòng)物是動(dòng)物。
37.權(quán)利要求31的用途，其中所述式I化合物和所述抗生素相伴給藥。
38.權(quán)利要求31的用途，其中所述式I化合物和所述抗生素同時(shí)給藥。
39.一種組合物，包括(a)藥物有效量的權(quán)利要求1中所示式I化合物或其藥物有效的鹽；(b)藥物有效量的一或多種抗生素或其藥物有效的鹽；和(c)藥學(xué)上可接受的載體。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述抗生素是阿米卡星、慶大霉素、大觀霉素、妥布霉素、亞胺培南、美羅匹寧、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢氯、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢羅齊、頭孢氨呋肟、氯拉卡比、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢氨噻、頭孢泊肟、頭孢他定、頭孢布坦、頭孢去甲噻肟、頭孢曲松、頭孢平、阿齊霉素、甲紅霉素、地紅霉素、青霉素G、氯唑西林、雙氯青霉素、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、氨芐西林、磺唑氨芐青霉素、哌拉西林、萘啶酸、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、西洛沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧芐啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、多西環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、四環(huán)素、氨曲南、氯霉素、克林霉素、Quinupristin、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲氧芐啶、或萬古霉素。
41.一種用于IV給藥的含水藥物組合物，包括(a)藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥物有效的鹽；和(b)藥物有效量的選自阿米卡星、氨曲南、慶大霉素、妥布霉素、亞胺培南、美羅匹寧、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢氨呋肟、頭孢哌酮、頭孢氨噻、頭孢他定、頭孢去甲噻肟、頭孢曲松、頭孢平、阿齊霉素、氨芐西林、磺唑氨芐青霉素、哌拉西林、羧噻吩青霉素、環(huán)丙沙星、左氟沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、二甲胺四環(huán)素、氯霉素、克林霉素、甲硝唑、萬古霉素、頭孢唑啉、青霉素G、萘夫西林、氧氟沙星和苯唑西林的至少一種抗生素。
42.權(quán)利要求41的含水藥物組合物，其中所述含水組合物是一種溶液。
43.權(quán)利要求41的含水藥物組合物，其中所述溶液是無菌的。
44.權(quán)利要求41的含水藥物組合物，其中所述IV藥物組合物在容器中，所述容器-溶液接觸表面材料由至少50％聚烯烴制成。
45.權(quán)利要求44的含水藥物組合物，其中所述容器是袋、瓶、小瓶、大容積腸道外、小容積腸道外、預(yù)充液注射器或片匣。
46.權(quán)利要求45的含水藥物組合物，其中所述容器是袋、瓶、小瓶、或預(yù)充液注射器。
47.權(quán)利要求44的含水藥物組合物，其中所述容器-溶液接觸表面由聚烯烴或主要由聚烯烴制成。
48.權(quán)利要求44的含水藥物組合物，其中所述容器-溶液接觸表面由約50至約100％聚烯烴制成。
49.權(quán)利要求44的含水藥物組合物，其中所述容器-溶液接觸表面由約70至約90％聚烯烴制成。
50.權(quán)利要求44的含水藥物組合物，其中所述容器-溶液接觸表面由聚烯烴制成。
51.權(quán)利要求50的含水藥物組合物，其中所述聚烯烴選自聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異戊二烯和聚戊烯及其共聚物和混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種適合用作抗微生物劑的噻嗪噁唑烷酮。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1430618SQ01809867
公開日2003年7月16日 申請日期2001年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月16日
發(fā)明者M·R·巴巴其恩, G·E·祖?zhèn)惪?申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司