專利名稱：最終滅菌的局部貼劑制劑的生產(chǎn)方法
引言發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明的領(lǐng)域是經(jīng)皮藥物遞送，特別是經(jīng)皮藥物遞送用局部貼劑制劑的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮遞送設(shè)備例如局部貼劑、傷口敷料等用來給予各種各樣的治療劑，例如藥物活性劑。這些設(shè)備一般施用到皮膚表面，讓其中所含的治療活性劑經(jīng)由通過皮膚的吸收而遞送到全身循環(huán)系統(tǒng)中。與經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥相比，治療劑經(jīng)皮遞送的優(yōu)點包括提高生物有效性(避免首先通過肝代謝)、和更加受控(例如持久、連續(xù))的遞送、經(jīng)皮遞送用局部制劑，例如局部貼劑制劑，典型地含有一種溶解或分散于涂布或鋪展到纖維材料上的水基粘性凝膠組合物中的活性劑。
經(jīng)皮遞送用無菌局部貼劑制劑目前在商業(yè)上是用潔凈室制作法從滅菌的部件生產(chǎn)的。該工藝要求專門設(shè)計的設(shè)施、專用設(shè)備、特種材料(例如Tyvek_)制成的潔凈室人員防護服、以及空氣質(zhì)量、壓力、溫度和濕度等的嚴格環(huán)境控制與維護。因此，潔凈室制作法是昂貴的。
因此，經(jīng)皮遞送用最終滅菌局部貼劑制劑生產(chǎn)方法的開發(fā)在藥物遞送方面會有很大效益。
相關(guān)文獻有意義的專利包括下列6,030,554；6,028,242；5,782,914；5,730,933；5,496,302；5,011,660和4,652,763。也參閱美國專利No.5,827,529；5,480,649；5,242,951；5,116,621和5,082,663。
發(fā)明概要提供最終滅菌局部貼劑制劑的生產(chǎn)方法。在本發(fā)明方法中，讓一種局部貼劑制劑在電子束輻射、優(yōu)選低水平電子束輻射中暴露一段足以使該局部貼劑制劑最終滅菌的時間。也提供的是用本發(fā)明方法生產(chǎn)的最終滅菌局部貼劑制劑，以及該制劑的使用方法。
具體實施方案說明提供最終滅菌局部貼劑制劑的生產(chǎn)方法。在本發(fā)明方法中，讓一種局部貼劑制劑在電子束輻射、優(yōu)選低水平電子束輻射中暴露一段足以使該局部貼劑制劑最終滅菌的時間。也提供的是用本發(fā)明方法生產(chǎn)的最終滅菌局部貼劑制劑，以及該制劑的使用方法。在進一步公開本發(fā)明發(fā)明時，首先要更詳細地描述本發(fā)明局部貼劑的生產(chǎn)方法和該貼劑本身，隨后評論該局部貼劑的代表性使用方法。
在進一步描述本發(fā)明發(fā)明之前，要理解的是，本發(fā)明不限于以下所述的本發(fā)明具體實施方案，因為該具體實施方案可以做各種變更，且仍落入所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。也要理解的是，所采用的術(shù)語僅用于描述具體實施方案之目的，而無意具限制性。相反，本發(fā)明的范圍將由所附權(quán)利要求書確定。
在本說明書和所附權(quán)利要求書中，單一參考文獻包括復(fù)數(shù)，除非上下文另有明確說明。除非另有定義，否則這里使用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語均具有與本發(fā)明所屬行業(yè)內(nèi)有一般技能的人員通常理解的相同含義。
最終滅菌局部貼劑制劑的生產(chǎn)方法如以上所概述的，本發(fā)明提供最終滅菌局部貼劑制劑的生產(chǎn)方法。本發(fā)明方法適用于各種各樣不同類型局部貼劑制劑的最終滅菌。所謂局部貼劑制劑，系指一種在局部遞送載體即適合施用于動物皮膚表面(或表皮表面)的載體中包括活性成分的組合物。各種各樣不同的局部貼劑制劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。以下提供可按照本發(fā)明方法進行最終滅菌的代表性局部貼劑制劑。在很多實施方案中，該局部貼劑制劑存在于一種密封包裝手段中，即它是密封的，如以下更詳細地描述的那樣。
本發(fā)明方法的一個特色是，讓在很多實施方案中密封于一種包裝手段中的局部貼劑制劑在電子束輻射中暴露一段足以使該組合物最終滅菌的時間，同時保持其中存在的活性劑的活性。該局部貼劑制劑可以利用任何方便的方案和設(shè)備暴露于電子束輻射，其中，用于使有關(guān)組合物暴露于電子束輻射的代表性方案和設(shè)備公開于美國專利No.6,030,554；No.6,028,242；No.5,989,498；和No.5,807,491；這些專利的公開文書列為本文參考文獻。在很多實施方案中，使該局部貼劑組合物暴露于低水平電子束輻射。所謂低水平電子束輻射，系指強度范圍為約5～19kGy、在很多實施方案中為約8～15kGy的電子束輻射。
在實施本發(fā)明方法時，讓該局部貼劑制劑在電子束輻射中暴露一段足以使該局部貼劑制劑最終滅菌又不對該制劑的性能產(chǎn)生不可接受程度上的有害影響的時間。一般地說，該局部貼劑制劑暴露于該電子束輻射的時間段是至少約1分鐘、通常至少約1～2分鐘、且更通常為至少約2分鐘，其中，該時間段可以長達3分鐘或更長但通常不超過約5分鐘、更通常不超過約3分鐘。在很多實施方案中，該時間段范圍是約1～3分鐘、通常約1～2分鐘。
以上所述工藝產(chǎn)生一種最終滅菌局部貼劑制劑。所謂“最終(terminally)滅菌”系指該局部貼劑制劑基本上沒有(如果不是完全沒有的話)可存活微生物，其中，所謂“基本上沒有”系指在上述處處理之后該貼劑制劑中存在的可存活微生物數(shù)量不超過約100個、通常不超過約10個、更通常不超過約5個，而所謂“完全沒有”系指該局部貼劑制劑中不存在活微生物。因此，本發(fā)明貼劑是基本上沒有(如果不是完全沒有的話)選自下列組成的一組的微生物的金黃色釀膿葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；綠膿假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)；大腸埃希氏桿菌(Escherichia coli)；白色念珠菌(Candida albicans)；黑曲霉(Aspergillus niger)等。
本發(fā)明方法適用于種類繁多的局部貼劑制劑的滅菌?？梢圆捎帽景l(fā)明滅菌方法的不同類型局部貼劑制劑的實例包括美國專利No.5,827,529；No.5,480,646；No.5,242,951；No.5,116,621；和No.5,082,663中描述的那些；這些專利的公開文書列為本文參考文獻。
可以按照本發(fā)明方法進行最終滅菌的、以上提到的至少一些專利中所述的代表性局部貼劑制劑是由存在于一種支持物上的活性劑保持層構(gòu)成的，其中，該活性劑保持層是由一種或多種存在于例如溶解于或分散于一種粘合性凝膠基劑中的活性劑構(gòu)成的，其中，該粘合性凝膠基劑是由水溶性高分子量物質(zhì)、水和保水劑構(gòu)成的。
水溶性高分子量物質(zhì)包括水溶性聚合物，其中，有益的聚合物包括但不限于明膠、淀粉、瓊脂、甘露聚糖、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、糊精、甲基纖維素、甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯膠、西黃蓍膠、梧桐膠、和淀粉丙烯酸鹽共聚物。這些的金屬鹽，以及借助于有機交聯(lián)劑或無機交聯(lián)劑使這些交聯(lián)的產(chǎn)物，也是有益的。這些水溶性聚合物可以用來顯現(xiàn)出該粘合性凝膠組合物中使用的其它起始原料的性質(zhì)和特征，而且實際上可以單獨使用或2種以上組合使用。該粘合性凝膠基劑中存在的水溶性高分子量物質(zhì)的含量范圍一般是約0.5～50重量％、通常是約5～25重量％。
該凝膠粘合劑中存在的水量是足以賦予該凝膠粘合劑以所希望的物理性能的，而且一般范圍為約10～70重量％、通常約20～50重量％。
本發(fā)明粘合性凝膠組合物的保水劑或持水劑是至少能減少該粘合性凝膠基劑中所含的水的揮發(fā)的任何一種藥劑，從而使該粘合性凝膠基劑中的水含量在該制劑的貯存和使用期間保持至少基本上恒定(如果不是恒定)的水平。在本發(fā)明組合物中可以采用一種或多種保水劑，其中，該粘合性凝膠基劑中存在的保水劑含量范圍一般是約1～70重量％、優(yōu)選是10～60重量％。適用保水劑或持水劑的實例包括但不限于一種或多種類型的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、丙二醇、1，3-丁二醇、和乙二醇等。
進而，除以上所述成分外，需要時也可以適當(dāng)配混局部水溶性貼劑制劑中常用的各種添加劑，包括無機物質(zhì)例如高嶺土、膨潤土、和二氧化鈦；防腐劑例如對羥基苯甲酸；陰離子型、陽離子型、和非離子型表面活性劑；金屬鋁交聯(lián)劑例如氯化鋁、干燥氫氧化鋁凝膠、和氨基乙酸二羥基鋁；油類例如霍霍巴油和蓖麻油；增溶劑例如克羅他米通；螯合劑例如EDTA；pH調(diào)節(jié)劑例如蘋果酸、酒石酸、和二異丙醇胺；醇類例如乙醇；保濕劑例如透明質(zhì)酸、蘆薈提取物、和尿素；及其它香味劑和著色劑。
在本發(fā)明局部貼劑制劑中，在以上所述的粘合性凝膠基劑中，可以存在一組各異的活性劑或成分。因該活性劑的性質(zhì)而異，該組合物中存在的活性劑含量范圍一般是約0.2～10％、通常是約0.2～5％、更通常是約0.5～5％。有意義的代表性特定活性劑包括但不限于dl-樟腦、辣椒辣素、桉樹油、諾香草胺、水楊酸甲酯、水楊酸二醇酯、甘草酸二鉀、1-薄荷醇、和乙酸生育酚酯；非甾類抗炎藥例如酮苯丙酸、氟比洛芬、聯(lián)苯乙酸、和雙氯芬酸的鹽和衍生物；以及局部麻醉劑例如利多卡因、丁卡因、和塞魯卡因。
在很多實施方案中，該組合物中存在的活性劑就是一種局部麻醉藥。盡管在本發(fā)明組合物中可以存在兩種或更多種局部麻醉劑，但一般地說，本發(fā)明組合物將包含一種單一局部麻醉劑。有益的局部麻醉藥是那些當(dāng)以局部配方給藥時能迅速穿透角質(zhì)化皮膚表面者。在很多實施方案中，有益的局部麻醉藥具有能與經(jīng)由角質(zhì)化皮膚表面遞送兼容的分子量和熔點。一般來說，該局部麻醉劑的分子量不會超過約300道爾頓，更通常不會超過約250道爾頓。該局部麻醉藥的熔點將低于約100℃。在很多實施方案中，該局部麻醉藥將是一種包含一種由一個鍵或經(jīng)由一個連接基團與一個芳香族基團連接的仲胺或叔胺的化合物。該局部麻醉藥一般將是一種有約9～20個碳原子的烷?；衔?。由于該組合物是局部施用的，因而該局部麻醉藥一般將作為一種游離堿存在于該組合物中，以促進該活性劑穿透皮膚表面。為數(shù)眾多的局部麻醉藥是技術(shù)上已知的，其中很多適合于局部施用。適合的局部麻醉藥包括利多卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、氨基苯甲酸乙酯、福莫卡因、羥普魯卡因、對氨基苯甲酸異丁酯、納依卡因、奧他卡因、對乙氧卡因、匹多卡因、丙胺卡因、普魯卡因、利索卡因、托利卡因、三甲卡因、丁卡因、塞魯卡因、氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)；等。
如以上所述，含有一種或多種活性成分的粘合性凝膠組合物典型地存在于一種支持物上。該支持物一般由一種可撓曲材料制成，該材料能適合人體移動而且包括例如各種非織造織物、織造織物、斯潘德克斯、法蘭絨、或這些材料與聚乙烯薄膜、聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜、聚氯乙烯薄膜、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物薄膜、聚氨酯薄膜等的層壓體。
在很多實施方案中，要滅菌的局部制劑或貼劑，如以上所述，在暴露于電子束輻射之前存在于一種密封包裝中。一般地說，該密封包裝是從一種包裝材料制作的，該材料包括一個用能防止水分、氧氣及其藥劑通過的材料制成的層，即該包裝包容于一種水分/氧氣阻透材料之中?？梢圆捎萌魏我环N適用阻透材料，其中，有益的阻透材料包括金屬層例如鋁，其中，在很多實施方案中該阻透層是鋁層，這個阻透層具有足以提供阻透功能的厚度，其中，該厚度的范圍典型地是約5～15、通常約6～10μm。在很多實施方案中，該包裝是該阻透層與一個或多個附加層例如聚合物層、紙層等的組合的一種層壓體?？梢耘c本發(fā)明貼劑制劑一起使用的一種代表性含鋁包裝由大日本印刷公司(日本京都)銷售。
可以按照本發(fā)明方法進行最終滅菌的局部貼劑制劑可以用任何一種方便的方案制作。此類貼劑的一種方便的制作方案包括通過以上所述各成分的均勻混合制備一種凝膠粘合性糊狀物，然后把該糊狀物涂布到支持物上，隨后把所得到的產(chǎn)品切割成規(guī)定尺寸以得到所希望的局部貼劑制劑。然后，把所得到的局部貼劑制劑，像以上所述那樣用一種含有一個鋁層的包裝材料進行熱封，典型地是若干片封入一個包裝中，以得到密封的局部貼劑。關(guān)于該制作方案的更詳細描述，見美國專利No.5,827,529；該專利的公開文書列為本文參考文獻。
最終滅菌的局部貼劑制劑本發(fā)明也提供的是最終滅菌的貼劑制劑，其中，在很多實施方案中該貼劑制劑是最終滅菌的有包裝貼劑制劑，即如以上所述用一種包裝例如一種含有鋁箔的包裝或口袋密封的貼劑制劑。由于本發(fā)明方法中所采用的工藝，本發(fā)明局部制劑的特征在于存在不可存活微生物且基本上無可存活的微生物，其中，在某些實施方案中本發(fā)明最終滅菌局部貼劑制劑不包括可存活微生物。在本發(fā)明最終滅菌局部貼劑制劑含有一些可存活微生物的情況下，它們將不會含有如此之多以致無法稱之為最終滅菌的生物。因此，在這些實施方案中，微生物數(shù)目不會超過約100個、通常不會超過約10個、更通常不會超過約1～10個。由于本發(fā)明組合物是從非滅菌部件制備、然后進行最終滅菌，與在潔凈室條件和方案下制備的制劑正相反，因而本發(fā)明組合物中存在的不可存活或輻射殺滅的微生物的數(shù)目是重要的，其范圍可以是約1～100、通常約1～50、更通常約1～10。
貼劑制劑的使用方法本發(fā)明最終滅菌的貼劑制劑在活性劑向宿主局部遞送方面找到了用途，其中，所謂局部遞送系指經(jīng)由通過皮膚吸收的遞送。在使用本發(fā)明最終滅菌的局部貼劑制劑使一種活性劑局部給予到皮膚上時，把該局部制劑施用到皮膚表面上并在施用部位保持一段足以使所希望含量的活性劑遞送到宿主中的時間，其中，該時間段范圍典型地是約1小時～24小時、通常約1小時～12小時。
成套藥盒(Kits)也提供成套藥盒，其中，本發(fā)明成套藥盒至少包括如以上所述的一種或多種最終滅菌的局部貼劑制劑。該成套藥盒中的本發(fā)明局部貼劑制劑可以存在于如上所述的一種包裝中。本發(fā)明成套藥盒一般也包括關(guān)于如何使用該貼劑給宿主遞送活性劑的說明書。這些說明書一般記載于一種適當(dāng)記錄介質(zhì)上。例如，這些說明書可以印刷在一種基材例如紙或塑料等上。因此，這些說明書可以作為包裝插入物存在于成套藥盒中、成套藥盒或其部件(即與包裝或亞包裝有關(guān)的部件)的容器的標(biāo)記中等。在其它實施方案中，該說明書是作為存在于一種適用計算機可讀儲存媒體例如CD-ROM、軟盤等上的一種電子儲存數(shù)據(jù)文件而存在的。
以下實施例和比較例的提供是說明性的而不是限制性的。
實驗I.實施例的組合物表1實施例1～6的組合物
單位全部是重量％II.實施例實施例1制備一種水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑，其中，配混了非甾類抗炎藥吲哚美辛作為活性成分。將所有成分一起共混，產(chǎn)生一種均勻糊狀物。該糊狀物以1200kg/m2的含量鋪展到一種PET-無紡布上，然后，所得到的產(chǎn)品上覆蓋一張PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，把這些片材包裝成每包2片。然后，所得到的密封包裝產(chǎn)品用一種12kGy電子束照射2分鐘，從而使之滅菌。
實施例2制備一種水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑，其中，配混了非甾類抗炎藥聯(lián)苯乙酸作為活性成分。將所有成分一起共混，產(chǎn)生一種均勻糊狀物。該糊狀物以1200kg/m2的含量鋪展到一種PET-無紡布上，然后，所得到的產(chǎn)品上覆蓋一張PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，把這些片材包裝成每包2片。然后，所得到的密封包裝產(chǎn)品用一種12kGy電子束照射2分鐘，從而使之滅菌。
實施例3制備一種水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑，其中，配混了局部麻醉藥利多卡因作為活性成分。將所有成分一起共混，產(chǎn)生一種均勻糊狀物。該糊狀物以1200kg/m2的含量鋪展到一種PET-無紡布上，然后，所得到的產(chǎn)品上覆蓋一張PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，把這些片材包裝成每包2片。然后，所得到的密封包裝產(chǎn)品用一種12kGy電子束照射2分鐘，從而使之滅菌。
實施例4制備一種抗炎鎮(zhèn)痛水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑，其中，配混了水楊酸二醇酯、1-薄荷醇、dl-樟腦、和乙酸生育酚酯作為活性成分。將所有成分一起共混，產(chǎn)生一種均勻糊狀物。該糊狀物以1200kg/m2的含量鋪展到一種PET-無紡布上，然后，所得到的產(chǎn)品上覆蓋一張PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，把這些片材包裝成每包2片。然后，所得到的密封包裝產(chǎn)品用一種12kGy電子束照射2分鐘，從而使之滅菌。
實施例5制備一種水溶性保濕的局部貼劑制劑，其中，配混了透明質(zhì)酸和乙酸生育酚酯作為活性成分。將所有成分一起共混，產(chǎn)生一種均勻糊狀物。該糊狀物以1200kg/m2的含量鋪展到一種PET-無紡布上，然后，所得到的產(chǎn)品上覆蓋一張PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，把這些片材包裝成每包2片。然后，所得到的密封包裝產(chǎn)品用一種12kGy電子束照射2分鐘，從而使之滅菌。
實施例6一種安慰劑。將所有成分一起共混，產(chǎn)生一種均勻糊狀物。該糊狀物以1200kg/m2的含量鋪展到一種PET-無紡布上，然后，所得到的產(chǎn)品上覆蓋一張PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，把這些片材包裝成每包2片。然后，所得到的密封包裝產(chǎn)品用一種12kGy電子束照射2分鐘，從而使之滅菌。
III.比較例比較例1按照實施例1的水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑，尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
比較例2按照實施例2的水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑，尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
比較例3按照實施例3的水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑，尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
比較例4按照實施例4的水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑，尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
比較例5按照實施例5的水溶性保水局部貼劑制劑，尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
比較例6按照實施例6的安慰劑，尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
比較例7向按照實施例1的水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑中以0.2％的含量添加對羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑，所得到的產(chǎn)品借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，包裝成每包2片。所得到的產(chǎn)品尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
比較例8向按照實施例2的水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑中以0.2％的含量添加對羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑，所得到的產(chǎn)品借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，包裝成每包2片。所得到的產(chǎn)品尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
比較例9向按照實施例3的水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑中以0.2％的含量添加對羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑，所得到的產(chǎn)品借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，包裝成每包2片。所得到的產(chǎn)品尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
比較例10向按照實施例4的水溶性聚合物凝膠局部貼劑制劑中以0.2％的含量添加對羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑，所得到的產(chǎn)品借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，包裝成每包2片。所得到的產(chǎn)品尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
比較例11向按照實施例5的水溶性保水局部貼劑制劑中以0.2％的含量添加對羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑，所得到的產(chǎn)品借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，包裝成每包2片。所得到的產(chǎn)品尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
比較例12向按照實施例6的安慰劑中以0.2％的含量添加對羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑，所得到的產(chǎn)品借助于用一種含有鋁層的包裝材料熱封，包裝成每包2片。所得到的產(chǎn)品尚未接受借助于電子束照射的滅菌。
IV.結(jié)果表2實施例1～6和比較例1～6的組合物中微生物水平的比較結(jié)果
+有低水平微生物存在-完全滅菌如表2中所示，用電子束照射的滅菌是完全的，表明即使以12kGy照射2分鐘也可以得到充分的滅菌效果。
制備上述實施例1～6和比較例7～12，且每一種均貯存于一個保持40℃的房間中。這些實施例和比較例在1周后、1月后、3月后、和6月后比較其制劑變色和異味(表3)。對于實施例1和比較例7、以及對于實施例3和比較例9，也測定并比較了活性成分的含量(表4)。
所顯示的值代表實施例與比較例之間的差異，并代表10位比較各該實例的健康個體感受到的感官差異。
表3變色和異味的比較結(jié)果
3+頗大差異2+有差異+輕微差異-無差異如表3中所示，接受電子束照射滅菌的局部貼劑制劑實際上顯示出與未接受電子束照射滅菌的局部貼劑制劑相同的外部特征。因此，長時間貯存導(dǎo)致例如由于電子照射引起的水溶性聚合物凝膠的極微小分解。
所顯示的結(jié)果全部是通過以n＝3進行比較而得到的，而且是其平均值。
表4實施例1與比較例7、以及實施例3與比較例9的活性成分測定和比較的結(jié)果
單位是mg/活性成分/g組合物。
表4顯示，只要涉及活性成分的穩(wěn)定性，就實際上沒有任何分解是由電子束照射引起的，而且穩(wěn)定性良好地在±10％范圍內(nèi)。
V.穩(wěn)定性A.引言三小批利多卡因局部貼劑(5％，如以上實施例3中所述)(批號2024)分別接受0.5兆拉德(或5.0kGy)、0.9～1.0兆拉德(或9～10kGy)、和1.3～1.4兆拉德(13～14kGy)的低電子束照射劑量。
這三個穩(wěn)定性批號記錄如下穩(wěn)定性批號 照射劑量001-9A 0.5兆拉德001-9B 0.9～1.0兆拉德001-9C 1.3～1.4兆拉德
B.特定批號1.穩(wěn)定性#001-9A，接受5.0kGy(千戈瑞)或0.5兆拉德電子束照射
2.穩(wěn)定性#001-9B，接受9～10kGy(千戈瑞)或0.9～1.0mrad(兆拉德)電子束照射
3.穩(wěn)定性#001-9C，接受13～14kGy(千戈瑞)或1.3～1.4mrad(兆拉德)電子束照射
C.結(jié)果接受劑量為0.5～1.4兆拉德的電子束輻射的利多卡因貼劑5％在加速條件(6個月，40℃，75％相對濕度)下貯存顯示出對該產(chǎn)品的穩(wěn)定性和無菌性沒有影響。
從以上結(jié)果和討論顯而易見，本發(fā)明提供了使用電子束輻射(即使以低水平照射)的局部貼劑制劑的有效、完全滅菌，從而產(chǎn)生一種穩(wěn)定的、最終滅菌的局部貼劑制劑。因此，本發(fā)明提供一種最終滅菌局部貼劑的更方便生產(chǎn)方法。進而，本發(fā)明最終滅菌貼劑制劑因其最終無菌性而具有范圍廣泛的多種多樣應(yīng)用，其中，這樣的應(yīng)用包括施用于開放性創(chuàng)傷上等。因此，本發(fā)明代表對該行業(yè)的一種顯著貢獻。
本說明書中引用的出版物和專利全部列為本文參考文獻，如同特定地和個別地指出每一份出版物或?qū)＠袨閰⒖嘉墨I一樣。任何出版物的引用均指其備案日期之前的公開，而不應(yīng)理解為承認本發(fā)明無權(quán)用先有發(fā)明來稱呼此類出版物。
盡管為了清晰地理解之目的，借助于舉列說明和實施例在某種程度上詳細地描述了以上的發(fā)明，但對于本行業(yè)內(nèi)有普通技能的人員來說，顯而易見的是，就本發(fā)明的內(nèi)容而言，在不背離所附權(quán)利要求的精神或范圍的情況下，可以對它做某些改變和修飾。
權(quán)利要求
1.一種最終滅菌局部貼劑制劑的生產(chǎn)方法，所述方法包含使一種局部貼劑制劑在電子束輻射中暴露一段足以使所述局部貼劑制劑最終滅菌的時間；從而產(chǎn)生一種最終滅菌的局部貼劑制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，所述局部貼劑制劑是用一種含有一個鋁層的包裝材料密封的。
3.權(quán)利要求2的方法，其中，所述密封局部貼劑制劑是用下列步驟生產(chǎn)的(a)提供一種局部貼劑制劑；(b)用一種包含一個鋁層的包裝材料包裝所述局部貼劑制劑；和(c)將所述包裝的局部貼劑制劑密封。
4.權(quán)利要求1的方法，其中，所述電子束輻射是一種低水平電子束輻射。
5.權(quán)利要求4的方法，其中，所述低水平電子束輻射是約5～19kGy。
6.權(quán)利要求4的方法，其中，所述低水平電子束輻射是約8～15kGy。
7.權(quán)利要求1的方法，其中，讓所述制劑暴露一段范圍為約40～80秒的時間。
8.一種密封、最終滅菌的局部貼劑制劑的生產(chǎn)方法，所述方法包含(a)用包含下列步驟的方法生產(chǎn)一種密封的局部貼劑制劑(i)提供一種局部貼劑制劑；(ii)用一種包含一個鋁層的包裝材料包裝所述局部貼劑制劑；和(iii)將所述包裝的局部貼劑制劑密封；和(b)使所述密封的局部貼劑制劑在低水平電子束輻射中暴露一段足以使所述局部貼劑制劑最終滅菌的時間；從而產(chǎn)生一種密封、最終滅菌的局部貼劑制劑。
9.權(quán)利要求8的方法，其中，所述低水平電子束輻射是約5～19kGy。
10.權(quán)利要求8的方法，其中，所述低水平電子束輻射是約8～15kGy。
11.權(quán)利要求8的方法，其中，讓所述制劑暴露一段范圍為約40～80秒的時間。
12.按照權(quán)利要求1的方法生產(chǎn)的一種最終滅菌局部貼劑制劑。
13.一種最終滅菌局部貼劑制劑，所述制劑包含一種纖維材料；和一種粘合性凝膠組合物；其中，所述制劑含有不可存活微生物。
14.權(quán)利要求13的制劑，其中，所述粘合性凝膠組合物包含一種活性劑；一種水溶性聚合物凝膠；水；和一種持水劑。
15.權(quán)利要求14的制劑，其中，所述活性劑是一種局部麻醉劑。
16.權(quán)利要求13的制劑，其中，所述制劑是用包裝材料密封的。
17.權(quán)利要求16的制劑，其中，所述包裝材料包含一個鋁層。
18.權(quán)利要求14的制劑，其中，所述不可存活微生物是經(jīng)電子束照射的微生物。
19.給某一對象遞送一種活性劑的方法，所述方法包含把一種包含一種活性劑的最終滅菌局部貼劑制劑施用于所述對象的皮膚表面；從而將所述活性成分遞送給某一對象。
20.權(quán)利要求19的方法，其中，所述制劑是權(quán)利要求14的制劑。
21.一種用于使一種活性劑經(jīng)皮遞送給有其需要的某一對象的成套藥盒，所述成套藥盒包含(a)一種包含一種活性劑的最終滅菌局部貼劑制劑；和(b)實施權(quán)利要求19的方法的所述制劑使用說明書。
全文摘要
提供最終滅菌的局部貼劑制劑的生產(chǎn)方法。在本發(fā)明方法中，讓一種局部貼劑制劑在電子束輻射、優(yōu)選低水平電子束輻射中暴露一段足以使該局部貼劑制劑最終滅菌的時間。也提供的是用本發(fā)明方法生產(chǎn)的最終滅菌局部貼劑制劑和該制劑的使用方法。
文檔編號A61K31/167GK1431964SQ01809790
公開日2003年7月23日 申請日期2001年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月23日
發(fā)明者首藤十太郎, T·X·杜安, L·卡德維爾 申請人:帝國制藥美國公司