專利名稱：提供抗雄激素作用和抗雌激素作用的比卡魯胺和他莫昔芬的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含4′-氰基-α′，α，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-苯甲胺和他昔莫芬的藥學(xué)產(chǎn)品，日劑量或劑量方案。本發(fā)明還涉及一種為病人提供抗雄激素作用和抗雌激素作用的方法，其中所提供的抗雌激素作用基本上不會造成循環(huán)雄激素水平的額外增加。此外，本發(fā)明涉及4′氰基-α′，α，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-苯甲胺和他莫昔芬在用于此目的的藥學(xué)產(chǎn)品的制造中的應(yīng)用。
本發(fā)明的背景技術(shù)比卡魯胺，一種非甾體抗雄激素藥，是4′-氰基-α′，α，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-苯甲胺的消旋體并且通過AstraZeneca的商品名CASODEXTM而已知。EP-100172公開了作為列在實(shí)施例6的表中第8個(gè)化合物的4′-氰基-α′，α，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-苯甲胺(在EP-100172中的名稱為4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-對-氟苯基磺?；?2-羥基-2-甲基丙?；?苯胺)。其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)如式I所示 4′-氰基α′，α，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-苯甲胺可以以不同的R-和S-對映異構(gòu)體的形式存在。R-對映異構(gòu)體是(-)異構(gòu)體并且是在體內(nèi)具有藥理活性的化合物。對映異構(gòu)體的詳細(xì)情況，可以參考Tucker和Chesterton，J.Med.Chem.31，pp885-887(1988)。EP-100172公開了(沒有實(shí)例支持)包含4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-對-氟苯基磺酰基-2-羥基-2-甲基丙?；?苯胺的藥物組合物與“一種或幾種選自抗雌激素的藥物，例如他昔莫芬；芳香酶抑制劑，例如睪內(nèi)酯或氨基導(dǎo)眠能；孕激素，例如醋酸甲羥孕酮；促性腺激素分泌抑制劑，例如炔睪醇；LH-RH-類似物，例如布舍瑞林；細(xì)胞毒性物質(zhì)，例如環(huán)磷酰胺；抗生素，例如青霉素或土霉素；和抗炎藥物，例如，尤其是局部應(yīng)用時(shí)，氟輕松”合用。
他昔莫芬，一種抗雌性激素藥物，通過AstraZeneca的商品名NOLVADEXTM而已知。他莫昔芬是1-(對-β-二甲基氨基乙氧基苯基)-1，2-二苯基丁-1-烯，它在US-4,536,516中被公開。其另外一個(gè)名稱是(Z)-2-[對-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基乙基二甲基胺。其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)如式II所示 比卡魯胺能可與促性腺激素分泌抑制劑結(jié)合用于治療前列腺癌，其中所說的促性腺激素分泌抑制劑例如促黃體生成激素釋放激素(LHRH)激動劑如性瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林或曲普瑞林。B J A Fuxr等人，Urology，1996，47(Suppl.1A)，13-25，和G J C Kolvenbag等人，Urology，1996，47(Suppl.1A)，70-79，對比卡魯胺作為抗雄激素的性質(zhì)和應(yīng)用進(jìn)行了綜述。
已經(jīng)注意到用比卡魯胺單獨(dú)給藥對人進(jìn)行治療會引起血液循環(huán)中的睪酮數(shù)量增加。Blackledge等人，(Urology，1996，47，Suppl.1A)，第44-47頁)公開了總睪酮的基礎(chǔ)水平的約兩倍。認(rèn)為當(dāng)有足夠的抗雄性激素能夠進(jìn)入CNS并阻斷丘腦下部的雄激素受體時(shí)，就會發(fā)生睪酮水平的這種增加。隨后的雄激素反饋不足又引起丘腦下部LHRH的額外釋放，這又引起腦垂體黃體生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的釋放以及睪丸睪酮的釋放。在脂肪及其它組織中的芳香酶將睪酮增加的濃度中的一些轉(zhuǎn)化成雌二醇，這就導(dǎo)致了血液中雌激素濃度的增加。C Mahler等人，Clinical Pharmacokinetics，1998，34(5)，第405-417頁對此進(jìn)行了進(jìn)一步的討論。
這就產(chǎn)生了一種不良作用。即循環(huán)雌激素水平的增加可引起一種或多種男性乳房發(fā)育、胸部觸痛、熱潮紅、陽痿和性欲下降的副作用。就男性乳房發(fā)育的討論可見C J Tyrrell，Prostate and ProstaticDiseases，1999，2(4)第167-171頁。
正如上面所解釋的那樣，睪酮和LH水平趨向于增加。Mahler等人解釋說增加雌激素水平會逐漸激活正常反饋機(jī)制，并且因此LH和睪酮的增加是有限的。在現(xiàn)有技術(shù)中廣泛認(rèn)為雌激素水平在控制LH分泌中是十分重要的，并且通過這種方式睪酮分泌，這一點(diǎn)正如Mahler等人所提出的。大量出版物清楚表明給男性和雄性動物服用抗雌激素藥物會減少雌激素對下丘腦-垂體軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，從而?dǎo)致黃體生成激素(LH)分泌增加。這又使得睪丸產(chǎn)生數(shù)量增多的睪酮。在這方面，參考文獻(xiàn)參見F H Comhaire等人，Human Reproduction，1995，10(7)，第1740-1744頁，其中報(bào)道成年男性攝取他莫昔芬以增加睪酮和LH。
JJ Spijkstra等人，J.Clinical Endocrinology and Metabolism，1988，66(2)，第355-360頁，報(bào)道了用13名正常男性進(jìn)行的在服用他莫昔芬前和服用6個(gè)星期后的LH分泌研究。在進(jìn)行他昔莫芬給藥后，會觀測到平均血清睪酮、雌二醇、LH水平、LH脈沖頻率和LH脈沖振幅增加。在給男性服用抗雌激素藥物克羅米酚檸檬酸鹽后可得到類似的結(jié)果。Spijkstra等人提出用他昔莫芬所觀測到的結(jié)果是由于對垂體雌激素受體負(fù)反饋的抑制而造成的。
DI Lewis-Jones等人，Andrologia1987，19(1)第86-90頁報(bào)道，給男性服用他昔莫芬會升高LH、雌二醇“和尤其是睪酮......的基礎(chǔ)血清水平。通過服用他昔莫芬而產(chǎn)生的血清中睪酮水平的顯著升高可能是比用其它藥理物質(zhì)如1-甲氫睪酮來升高雄激素水平的方法更成功的方法?！盠 van Bergeijk等人，Horm.Metabol.Res.，1986，第558-564頁，報(bào)道對正常促性腺(normogonadotrophic)精子減少的男性用他昔莫芬治療三個(gè)月能刺激基礎(chǔ)LH、FSH和睪酮水平。他們提出雌激素在促性腺激素釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)中扮演了一個(gè)角色。
因此，在現(xiàn)有技術(shù)中對使用抗雌激素藥物來對抗當(dāng)給男性服用抗雄激素藥物時(shí)觀測到的雌激素水平增加存在著偏見。這是因?yàn)橛捎谙惹按罅康膱?bào)道，會使人們認(rèn)為抗雌激素藥物會產(chǎn)生LH和睪酮的大量增加，這反過來又能預(yù)期的抵消抗雄激素的抗雄激素作用。
因此需要能提供抗雄激素作用并能對抗雌激素水平升高的治療，從而能抑制男性乳房發(fā)育、胸部觸痛、熱潮紅、陽痿和性欲下降的副作用，而基本不造成上述的由于單獨(dú)使用抗雄激素藥物而產(chǎn)生的循環(huán)雄激素水平額外增加。
本發(fā)明概述本發(fā)明通過提供一種給病人服用的能為病人提供抗雄激素作用和抗雌激素作用的藥品滿足了這種需要，該產(chǎn)品包括式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中式I的化合物和他莫昔芬的比例分別為25至350∶0.5至100。他莫昔芬優(yōu)選以其檸檬酸鹽的形式被應(yīng)用。
作為本發(fā)明的一個(gè)結(jié)果，所提供的抗雌激素作用基本不造成循環(huán)雄激素水平的額外增加。這時(shí)，我們希望病人的雄激素水平(例如，用血液中的總或游離睪酮表示)的增加基本不超過上面所述的當(dāng)給病人只服用抗雄激素藥物時(shí)常常觀測到的水平。
本發(fā)明還提供了一種給病人服藥以給病人提供抗雄激素作用和抗雌激素作用的每日給藥劑量，該劑量包括式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和0.5至100mg的他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物。
此外，本發(fā)明提供了達(dá)到該目的的劑量方案，該方案包括給病人同時(shí)或相繼服用式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物(例如150mg的量)和0.5至100mg的他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種給病人服用為病人提供抗雄激素作用和抗雌激素作用的藥品，該產(chǎn)品包括式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和他莫昔芬檸檬酸鹽。
本發(fā)明的其它方面涉及為了同時(shí)或相繼給藥，式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物在藥品的制造中的應(yīng)用，該藥物用于；(a)給病人提供一種抗雄激素作用和抗雌激素作用，其中所提供的抗雌激素作用基本不造成循環(huán)雄激素水平的額外增加；或(b)給病人提供一種抗雄激素作用并抑制男性乳房發(fā)育、胸部觸痛、熱潮紅、陽痿和性欲下降副作用的發(fā)病率或嚴(yán)重程度的增加，基本不造成循環(huán)雄激素水平的額外增加。
通過“抑制副作用的發(fā)病率或嚴(yán)重程度的增加”，我們希望提供一種比單獨(dú)給藥用抗雄激素藥物時(shí)產(chǎn)生的副作用的發(fā)病率或嚴(yán)重程度更低的副作用發(fā)病率或嚴(yán)重程度，或消除該副作用。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種給病人提供抗雄激素作用的方法，該方法包括給病人同時(shí)或相繼服用式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中該方法進(jìn)一步向病人提供了一種基本不引起循環(huán)雄激素水平額外增加的抗雌激素作用。
本發(fā)明的詳細(xì)描述我們現(xiàn)在令人吃驚的發(fā)現(xiàn)，在病人體內(nèi)既可以產(chǎn)生抗雄激素作用，又可以產(chǎn)生抗雌激素作用，其中所提供的抗雌激素作用基本不引起循環(huán)雄激素水平的額外增加。這一點(diǎn)可以通過給病人服用包含式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物的產(chǎn)品來達(dá)到，其中式I的化合物和他莫昔芬的使用比例分別為25至350(優(yōu)選的該范圍的較低端點(diǎn)為50，優(yōu)選的該范圍的較高端點(diǎn)為300、150或50；在該范圍內(nèi)適宜的值為150或50)0.5至100(優(yōu)選的該范圍的較低端點(diǎn)為1或5，優(yōu)選的該范圍的較高端點(diǎn)為40、20或10；在該范圍內(nèi)適宜的值為20)?！爱a(chǎn)品”的定義指的是式I的化合物和他莫昔芬的混合物(例如，包含這兩種化合物的膠囊或片劑的產(chǎn)品)或包括分開的一定量化合物的試劑盒(例如，一組他莫昔芬片劑和另外一組其它化合物的片劑)。后面的產(chǎn)品可用于將化合物同時(shí)或相繼(即短暫時(shí)間間隔)給予病人，而預(yù)先混合的化合物適用于同時(shí)給藥。諸如每種物質(zhì)的吸收速率、代謝和排泄速率等因素都會影響它們在腫塊部位的存在。當(dāng)醫(yī)生在為了得到有利作用而需要用兩種物質(zhì)結(jié)合給藥進(jìn)行治療時(shí)，他一般會考慮這類因素，并且這一判斷一般是醫(yī)生周知的常用技能。
式I的化合物被用于提供抗雄激素作用，在該作用中這種化合物阻斷了雄激素的活性。他莫昔芬被用于提供抗雌激素作用，在該作用中這種化合物預(yù)防了雌激素活性。
抗雄激素作用能用于治療癌癥，例如前列腺癌。特定實(shí)例是晚期前列腺癌和早期前列腺癌。為了減少病人前列腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)，該抗雄激素作用可被用于預(yù)防。這對于基因傾向于前列腺癌的男性特別有用?？捎靡话愕姆椒ǜ鶕?jù)其患前列腺癌的危險(xiǎn)將病人進(jìn)行分類，其中所說的一般方法例如通過家族史的評估和對特定血液蛋白如前列腺特定抗原(PSA)的超時(shí)測定。對抗雄激素作用的其它應(yīng)用包括前列腺非惡性疾病(例如，良性前列腺增生或肥大)和痤瘡的治療。
抗雌激素作用能用于抑制男性乳房發(fā)育、胸部觸痛、熱潮紅、陽痿、性欲下降、惡心、嘔吐、疲勞和腹瀉的副作用的發(fā)病率或嚴(yán)重程度的增加。在用抗雄激素單獨(dú)治療時(shí)可觀察到該類副作用。優(yōu)選地，該類副作用是男性乳房發(fā)育和胸部觸痛中的一種或兩種。
適合的劑量方案或每天藥物劑量包含式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和0.5至100mg的他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物。優(yōu)選的，該范圍內(nèi)他莫昔芬的較低端點(diǎn)值為1或5mg；優(yōu)選的該范圍的較高端點(diǎn)值為40、20或10mg；該范圍內(nèi)的適宜值為20mg。該劑量或方案優(yōu)選地包含25至350mg的式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。優(yōu)選的，該范圍內(nèi)的較低端點(diǎn)值為50mg；優(yōu)選的該范圍的較高端點(diǎn)值為300、150或50mg；該范圍內(nèi)的適宜值為150或50mg。
對于該方案而言，每一化合物優(yōu)選的被每天給藥。另一種可能的方案是式I的化合物交替給藥并且他莫昔芬也交替(相同或不同)給藥。為此，該方案可包括給藥說明。優(yōu)選地，式I的化合物的劑量被每隔3、4、5、6或7天給藥并且他莫昔芬每隔3、4、5、6或7天給藥(例如，與式I的化合物在同一天)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物由其90至100％的R-對映異構(gòu)體和10至0％的S-對映異構(gòu)體組成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用100％的R-對映異構(gòu)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物由其R和S-對映異構(gòu)體的外消旋混合物組成。
病人可以是男性病人，例如成人，但是也適用于其它哺乳動物(大鼠除外)的治療。
本發(fā)明的產(chǎn)品、劑量和方案可以以適用于口服(例如片劑、膠囊劑、水性或油性混懸液、乳劑或可分散粉末或顆粒)、局部應(yīng)用(例如霜劑、藥膏、凝膠、或水性或油性溶液或混懸液；例如用于經(jīng)皮膏藥中)、非胃腸道給藥(例如靜脈、皮下、肌肉或血管內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶液或混懸液)的形式被應(yīng)用，或以直腸給藥栓劑的形式被應(yīng)用。優(yōu)選的本發(fā)明的組合物以適于口服應(yīng)用的形式被使用，例如片劑或膠囊劑。
本發(fā)明的產(chǎn)品、劑量和方案可以使用一般的現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的可藥用的稀釋劑或載體通過常用的方法獲得。
用于片劑制劑的適宜的可藥用的稀釋劑或載體包括，例如惰性稀釋劑，如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑如明膠或淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑如乙基或丙基對-羥基苯甲酸酯，和抗氧劑，如抗壞血酸。為了改變其崩解及隨后活性物質(zhì)在胃腸道內(nèi)的吸收，或改善其穩(wěn)定性或外觀，該片劑可以是未包衣或包衣的片劑，在兩種情況中都使用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的包衣物質(zhì)和方法。
用于口服的組合物可以是硬明膠膠囊的形式，在這種形式中將活性成分與惰性固體稀釋劑混合，其中所說的惰性稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，用于口服的組合物還或者可以是軟膠囊的形式，在這種形式中活性成分與水或油例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
當(dāng)我們提到提供一種不引起循環(huán)雄激素水平額外增加的抗雌激素作用時(shí)，我們指的是病人的雄激素水平(例如，用血液中的總或游離睪酮表示)基本不高于上面所述的當(dāng)單獨(dú)使用抗雄激素對病人進(jìn)行給藥時(shí)觀察到的最大水平。用下面給出的人的臨床試驗(yàn)進(jìn)行說明。
人的臨床試驗(yàn)用下面的臨床試驗(yàn)來測定CASODEXTM與NOLVADEXTM結(jié)合給藥6星期對健康男性志愿者游離睪酮水平的影響。
方案主要包含標(biāo)準(zhǔn)男性，65歲或65歲以上，在常規(guī)血液學(xué)和生物學(xué)檢驗(yàn)中在臨床沒有表現(xiàn)出顯著異常并且具有在正常限度內(nèi)的內(nèi)分泌和前列腺特定抗原結(jié)果。
主要排除標(biāo)準(zhǔn)以前用CASODEXTM進(jìn)行過臨床試驗(yàn)中；用除對乙酰氨基酚外的任何藥物同時(shí)進(jìn)行治療；曾有過或正存在任何的睪丸異常；曾患有或正患有胃腸道、肝或腎疾病，或具有其它已知能干擾藥物吸收、分布、代謝或排泄的情況；在試驗(yàn)開始前2周內(nèi)患有重大的臨床疾病；確定或懷疑有嚴(yán)重的個(gè)人或家族不良藥物反應(yīng)史或?qū)ASODEXTM或NOLVADEXTM有任何過敏性；在之前3個(gè)月內(nèi)用任何一種已經(jīng)確認(rèn)可能具有肝毒性或肝干擾作用的藥物進(jìn)行過治療。
劑量CASODEXTM以每天150mg的劑量給藥，NOLVADEXTM以每天20mg的劑量給藥。所有的治療都采用片劑形式并每天給藥一次。每天用CASODEXTM加NOLVADEXTM進(jìn)行治療，持續(xù)治療6周，選擇這段治療時(shí)間作為獲得藥物穩(wěn)態(tài)血漿濃度的最小時(shí)間。另一志愿者組只服用CASODEXTM，日劑量為150mg，連續(xù)服藥4周。所有的治療都采用片劑的形式，并且每天服用一次。
主要評估在試驗(yàn)期間測定游離睪酮濃度。
結(jié)果在治療期間游離睪酮濃度的概況見表1(CASODEXTM與NOLVADEXTM合用)，表2是單獨(dú)使用CASODEXTM的情況。
表1用CASODEXTM加NOLVADEXTM進(jìn)行治療后的游離睪酮濃度參數(shù) 第1天 第8天 第22天 第43天 跟蹤檢測睪酮(nmol/l)N 7 7 7 77gmeam 0.045 0.059 0.077 0.0630.056CV 11.970 18.628 34.582 34.303 22.686最小值 0.04-0.05 0.05-0.08 0.04-0.10 0.04-0.090.04-0.07與第1天- 1.301.691.38 1.23的比CV＝變異系數(shù)gmean＝幾何平均值n＝觀測數(shù)在給藥前將第1天的樣本抽出，將其作為基礎(chǔ)測定值。
用CASODEXTM加NOLVADEXTM的治療組沒有志愿者經(jīng)歷過男性乳房發(fā)育。
表2單獨(dú)用CASODEXTM進(jìn)行治療后的游離睪酮濃度參數(shù) 第1天 第29天睪酮(nmol/l)n 7 7gmeam 0.048 0.076CV30.415 26.219最小值 0.03-0.07 0.00-0.12與第1天的比 - 1.58CV＝變異系數(shù) gmean＝幾何平均值 n＝觀測數(shù)在給藥前將第1天的樣本抽出，將其作為基礎(chǔ)測定值。
結(jié)論當(dāng)CASODETM單獨(dú)給藥時(shí)，在治療結(jié)束時(shí)平均睪酮濃度增加58％。用CASODEXTM連續(xù)給藥超過第4周時(shí)，這一數(shù)值會預(yù)期的升高(相當(dāng)于平均總睪酮濃度的約2倍)。在這一方面，可參見由Verhelst，J等人所報(bào)道的試驗(yàn)(“在前列腺癌中服用新型非甾體抗雄激素藥物卡索地的內(nèi)分泌圖線”，Verhelst，J等人，Clin.Endocrinol。(0xf)1994，Oct.，41(4)，第525-30頁)，該試驗(yàn)報(bào)道在用CASODEXTM以每天150mg的劑量單獨(dú)給藥24周后，平均游離睪酮濃度增加57％。
表1表明NOLVADEXTM與CASODEXTM共同給藥在臨床上不產(chǎn)生游離睪酮濃度的額外顯著變化。實(shí)際上，在治療結(jié)束時(shí)平均濃度的增加為38％。
因此，該結(jié)果支持了我們在本發(fā)明中令人吃驚的發(fā)現(xiàn)，即他莫昔芬并不抵消式I化合物的抗雄激素藥物的抗雄激素作用，與本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)所作出的前述偏見性的看法相反，使用他莫昔芬并不會造成雄激素水平額外增加超出當(dāng)抗雄激素藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)所預(yù)期的水平。
權(quán)利要求
1.用于給病人給藥以為病人提供抗雄激素作用和抗雌激素作用的藥品，該藥品包含式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中式I的化合物和他莫昔芬的使用比例分別為25至350∶0.5至100。
2.一種給病人給藥以為病人提供抗雄激素作用和抗雌激素作用的每日藥物劑量，該劑量包括式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和0.5至100mg的他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物。
3.一種給病人提供抗雄激素作用和抗雌激素作用的劑量方案，該方案包括給病人同時(shí)或相繼服用式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和0.5至100mg的他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物。
4.如權(quán)利要求2所述的劑量，或如權(quán)利要求3所述的方案，包括25至350mg的式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
5.一種為病人提供抗雄激素作用和抗雄激素作用的劑量方案，該方案包括給病人同時(shí)或相繼服用150mg式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和0.5至100mg的他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物。
6.用于給病人給藥以為病人提供抗雄激素作用和抗雌激素作用的藥品，該藥品包含式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和他莫昔芬檸檬酸鹽。
7.在給病人同時(shí)或相繼給藥的藥品的制造中式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物的的應(yīng)用，該藥品用于為病人提供抗雄激素作用和抗雌激素作用，其中所提供的抗雌激素作用基本不造成循環(huán)雄激素水平的額外增加。
8.在給病人同時(shí)或相繼給藥的藥品的制造中式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物的應(yīng)用，該藥品用于為病人提供抗雄激素作用并抑制男性乳房發(fā)育、胸部觸痛、熱潮紅、陽痿和性欲下降的副作用中至少一種副作用的發(fā)病率或嚴(yán)重程度，基本不造成循環(huán)雄激素水平的額外增加。
9.一種為病人提供抗抗雄激素作用的方法，該方法包括給病人同時(shí)或相繼服用式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和他莫昔芬或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中該方法進(jìn)一步為病人提供了一種基本不造成循環(huán)雄激素水平額外增加的抗雌激素作用。
10.前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品、劑量、方法、應(yīng)用或方案，其中式I的化合物由其90至100％的R-對映異構(gòu)體和其10至0％的S-對映異構(gòu)體組成。
11.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品、劑量、方案、應(yīng)用或方法，其中式I的化合物由其R-和S-對映異構(gòu)體的外消旋混合物組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含4′－氰基－α′，α′，α′－三氟－3－(4－氟苯基磺酰基)－2－羥基－2－甲基丙?；g－苯甲胺(化合物I)和他莫昔芬的藥品、日劑量或劑量方案。該藥品包括25至350∶0.5至100的化合物I和他莫昔芬。本發(fā)明還涉及一種為病人提供抗雄激素作用和抗雌激素作用的方法，其中所提供的抗雌激素作用基本不會造成循環(huán)雄激素的額外增加。
文檔編號A61P15/08GK1431899SQ0180988
公開日2003年7月23日 申請日期2001年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月23日
發(fā)明者B·福爾 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司