專利名稱：制備水溶性或水分散性含聚醚聚合物的方法及其作為藥物配劑或包裝材料中的涂布劑 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備水溶性或水分散性含聚醚聚合物的方法及其作為藥物配劑中的涂布劑、粘合劑和/或成膜賦形劑或作為化妝品、皮膚病和/或衛(wèi)生保健制劑中添加劑的應(yīng)用，并涉及包含這種新聚合物的化妝品、皮膚病、衛(wèi)生保健和/或藥物組合物。
通過環(huán)氧乙烷對帶有活性氫的聚合物如纖維素、聚酰胺等的作用而制備接枝共聚物是已知的。
U.S.說明書2,602,079公開了制備乙烯基酯烷氧基化聚合物的方法。但是其中描述的兩步法是不方便和危險的，并且由于使用溶劑還是不經(jīng)濟的。
DE1077430,DE1094457和DE1081229描述了制備聚乙烯基酯接枝共聚物的方法及其作為水溶性包裝薄膜和作為化妝品中助劑的應(yīng)用。
所引文獻從總體上描述了由聚乙二醇和乙烯基酯(及其它共聚單體)制備接枝共聚物的方法。在這些情況中相應(yīng)的固體聚乙二醇溶解在單體乙烯基酯中(適當時可借助溶劑)，并通過加入自由基引發(fā)劑而聚合。部分混合物進行部分聚合，隨后加入剩余的混合物。
以這種方式進行的方法存在相當多的安全缺陷，例如由于在聚合或進料之前接枝基體、單體和引發(fā)劑的混合。
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種同樣可用于工業(yè)應(yīng)用的安全方法，其中自由基引發(fā)劑的計量性(meterability)良好，即使是在小用量時，并且該方法不具有所述缺點。
我們發(fā)現(xiàn)由制備聚乙烯基酯接枝共聚物的方法可實現(xiàn)此目的，該方法是通過使用自由基引發(fā)劑體系在b)存在下聚合a)和c)而進行的a)脂族C1-C24-羧酸的至少一種乙烯基酯b)在室溫為固態(tài)且具有通式Ⅰ的聚醚c)視需要而存在的至少一種其它單體其中使用液態(tài)聚亞烷基二醇作為自由基引發(fā)劑體系的溶劑聚合可通過常規(guī)聚合方法進行。聚合可間歇或優(yōu)選以進料法(feed process)進行。
在間歇法中聚合過程可如此將含聚醚的化合物b)溶解在a)的至少一種單體和可能的其它共聚單體c)中，加入聚合引發(fā)劑后，聚合混合物至完全。在進料法中，聚合是半連續(xù)進行的開始時混合部分例如10％由含聚醚的化合物b)、a)的至少一種單體、可能的其它共聚單體c)及引發(fā)劑組成的用于聚合的混合物，加熱混合物至聚合溫度，并在引發(fā)聚合后根據(jù)聚合進程加入剩余的用于聚合的混合物。聚合物也可通過下列方法獲得將含聚醚的化合物b)引入到反應(yīng)器中并加熱到聚合溫度，一次全部、分批或者優(yōu)選與引發(fā)劑平行地連續(xù)加入a)的至少一種單體、優(yōu)選其它共聚單體c)和聚合引發(fā)劑，并聚合。
與現(xiàn)有技術(shù)相反，將引發(fā)劑溶解在液態(tài)聚亞烷基二醇中可確保安全的反應(yīng)控制。新方法的另外優(yōu)點是引入另外的接枝基體可改進產(chǎn)品性能，不需要其它的即化學(xué)上不同的溶劑。
根據(jù)本發(fā)明制備的接枝共聚物可用作藥物配料或化妝品中的涂布劑及粘合劑和/或成膜賦形劑。
用于自由基引發(fā)劑的溶劑為在室溫為液態(tài)的聚亞烷基二醇。其分子量為88-1000，優(yōu)選為100-600。聚乙二醇是特別優(yōu)選使用的。
在室溫為固態(tài)的聚醚是指通式Ⅰ的聚醚 其中各變量彼此獨立地具有下列含義R1氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-、R9-NH-C(=O)-、多元醇殘基；R8氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-、R9-NH-C(=O)-；R2-R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R9C1-C24-烷基；R10氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-；A-C(=O)-O-、-C(=O)-B-C(=O)-O-、-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-)-;
B-(CH2)t-、亞芳基，任選可被取代；n 1-8；s 0-500；t 1-12；u 1-5000；v 0-5000；w 0-5000；x 1-5000；y 0-5000；z 0-5000。
一般用作根據(jù)本發(fā)明制備的接枝共聚物的接枝基體b)為選自基于環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷和環(huán)氧丁烷的聚環(huán)氧烷和聚甘油的通式Ⅰ的聚醚。根據(jù)單體單元的性質(zhì)，得到含有下列結(jié)構(gòu)單元的聚合物-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)4-O-、-CH2-CH(CH3)-O-、-CH2-CH(CH2-CH3)-O-、-CH2-CHOR7-CH2-O-；它們既可以是均聚物也可以是共聚物，并且共聚物可以具有無規(guī)分布或者是所謂的嵌段共聚物形式。
根據(jù)接枝度，本發(fā)明所用聚合物包括純接枝共聚物及上述接枝共聚物與式Ⅰ的未接枝聚醚和單體a)及視需要存在的其它單體c)的均聚物或共聚物的混合物。
以烯化氧或甘油為基礎(chǔ)制備的聚醚的終端伯羥基基團、及另外的聚甘油的仲OH基團既可以未被保護的自由形式存在也可以被C1-C24鏈長的醇醚化或被C1-C24鏈長的羧酸酯化、或與異氰酸酯反應(yīng)得到氨基甲酸酯。
對于R1和R8-R10可提到的烷基基團為支化或未支化的C1-C24-烷基鏈，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。
上述可提及烷基基團的優(yōu)選代表為支化或未支化的C1-C12-，特別優(yōu)選C1-C6-烷基鏈。
用作接枝基體的聚醚的分子量范圍為1000-500,000，優(yōu)選為1000-100,000，特別優(yōu)選為1000-20,000，非常特別優(yōu)選為1000-15,000。
使用環(huán)氧乙烷均聚物或環(huán)氧乙烷含量為40-99wt％的共聚物是有利的。因此，在優(yōu)選使用的環(huán)氧乙烷聚合物中環(huán)氧乙烷單元的含量為40-100mol％。適于作為這些共聚物的共聚單體為環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷和/或環(huán)氧異丁烷。適宜的實例為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丁烷的共聚物、及環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷和至少一種環(huán)氧丁烷的共聚物。在共聚物中環(huán)氧乙烷的含量優(yōu)選為40-99mol％，環(huán)氧丙烷的含量為1-60mol％，而在共聚物中環(huán)氧丁烷的含量為1-30mol％。除了直鏈的還可以使用支化均聚物或共聚物作為接枝基體。
而且可以形成這樣的聚合物，其中至少一個，優(yōu)選1-8個，特別優(yōu)選1-5個存在于多元醇中的羥基基體可以醚鍵形式與式Ⅰ中所示的下列聚醚殘基P相連 n=1-8聚合物中的烯化氧單元可無規(guī)分布或以嵌段形式存在。
但是，也可以使用分子量為1500-25,000的聚環(huán)氧烷和脂族C1-C12-，優(yōu)選C1-C6-二羧酸或芳族二羧酸如草酸、琥珀酸、己二酸或?qū)Ρ蕉姿岬木埘プ鳛榻又w，如EP-A-0743962所述。
另外可以使用由光氣化作用制備的聚環(huán)氧烷的聚碳酸酯、或者聚環(huán)氧烷與脂族C1-C12-，優(yōu)選C1-C6-二異氰酸酯或芳族二異氰酸酯如六亞甲基二異氰酸酯或亞苯基二異氰酸酯的聚氨酯作為接枝基體。
上述聚酯、聚碳酸酯或聚氨酯可包含最多500，優(yōu)選最多100個聚環(huán)氧烷單元，聚環(huán)氧烷單元可以由各種烯化氧的均聚物和共聚物組成。
優(yōu)選制備的聚合物是通過使用自由基引發(fā)劑體系在b)存在下聚合a)和c)而得到的a)脂族C1-C24-羧酸的至少一種乙烯基酯b)在室溫為固態(tài)且具有通式Ⅰ的聚醚c)視需要存在的另一種單體其中使用液態(tài)聚亞烷基二醇作為自由基引發(fā)劑體系的溶劑。
通式Ⅰ中各變量彼此獨立地具有下列含義R1氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-、多元醇殘基；R8氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-；R2-R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R9C1-C24-烷基；R10氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-；n 1-8；s 0；u 1-5000；v 0-5000；w 0-5000。
特別優(yōu)選制備的聚合物是通過使用自由基引發(fā)劑體系在b)存在下聚合a)和c)而得到的a)脂族C1-C12-羧酸的至少一種乙烯基酯b)在室溫為固態(tài)且具有通式Ⅰ的平均分子量大于1000的聚醚c)視需要存在的另一種單體其中使用液態(tài)聚亞烷基二醇作為自由基引發(fā)劑體系的溶劑，式Ⅰ中各變量彼此獨立地具有下列含義R1氫、C1-C12-烷基、多元醇殘基；R8氫、C1-C12-烷基；
R2-R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R10氫、C1-C12-烷基；n 1-5；s 0；u 2-2000；v 0-2000；w 0-2000。
特別優(yōu)選制備的聚合物為其中使用自由基引發(fā)劑體系，在室溫時為固態(tài)且具有通式Ⅰ的平均分子量大于1000、優(yōu)選為1000-15,000的聚醚存在下，使脂族C1-C6-羧酸的至少一種乙烯基酯、特別是乙酸乙烯酯與視需要存在的另一種單體反應(yīng)而得到者，其中使用液態(tài)聚亞烷基二醇作為自由基引發(fā)劑體系的溶劑，其中各變量彼此獨立地具有下列含義R1、R8氫、C1-C6-烷基，特別為氫；R2-R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-，特別為-(CH2)2-；R10氫、C1-C6-烷基；n 1；s 0；u 5-500；v 0-500，特別為0；w 0-500，特別為0。
但是，還可以使用室溫時為固態(tài)的硅酮衍生物作為聚醚。
這種含聚醚的硅酮衍生物的優(yōu)選代表為包含下列結(jié)構(gòu)單元者 其中R9=CH3or R10=CH3or R9R11=H,CH3, R13為含有1-40個碳原子并且可包含氨基、羧基或磺酸酯基團的有機基團，或者在e=0的情況下也可為無機酸的陰離子，并且其中R8基團可以相同或不同、且每個可衍生自含有1-20個碳原子的脂族烴，含有3-20個碳原子的脂環(huán)烴，在性質(zhì)上是芳香的或等同于R12，其中 條件是基團R8、R9或R10中至少一個為符合上述定義的含聚環(huán)氧烷的基團，并且f為1-6的整數(shù)，a和b為使聚硅酮嵌段的分子量為300-30,000的整數(shù)，
c和d可為0-50的整數(shù)，條件是c和d的總和大于0，并且e為0或1。
優(yōu)選的基團R9和R12為其中c+d的總和為5-30者。
R8基團優(yōu)選選自下列基團甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基和十八烷基，環(huán)脂族基團，特別是環(huán)己基，芳族基團，特別是苯基或萘基，混合的芳族-脂族基團如芐基或苯基乙基、以及甲苯基和二甲苯基及R12。
特別適宜的R11基團為其中在R11=-(CO)e-R13的情況下，R13為含有1-40個碳原子并且可帶有可進一步離子化基團如NH2、COOH、SO3H的任意烷基、環(huán)烷基或芳基基團的那些。
在e=0的情況下優(yōu)選的無機R13基團為磷酸酯和硫酸酯。
特別優(yōu)選的含聚醚硅酮衍生物為具有下列一般結(jié)構(gòu)者 還可以使用含聚環(huán)氧烷的烯屬不飽和單體如聚環(huán)氧烷(甲基)丙烯酸酯、聚環(huán)氧烷乙烯基醚、聚環(huán)氧烷(甲基)丙烯酰胺、聚環(huán)氧烷烯丙基酰胺或聚環(huán)氧烷乙烯基酰胺的均聚物和共聚物作為聚醚(b)。當然也可以使用這類單體與其它烯屬不飽和單體的共聚物。
但是，聚乙烯亞胺與烯化氧的反應(yīng)產(chǎn)物也可用作含聚醚化合物b)。在這種情況中使用的烯化氧優(yōu)選為環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷及其混合物，特別優(yōu)選環(huán)氧乙烷?？梢允褂玫木垡蚁﹣啺窞閿?shù)均分子量為300-20,000，優(yōu)選500-10,000，非常特別優(yōu)選500-5000的聚合物。所用烯化氧與聚乙烯亞胺的重量比為100∶1-0.1∶1，優(yōu)選為50∶1-0.5∶1，非常特別優(yōu)選為20∶1-0.5∶1。
可提及下列可共聚單體作為在式Ⅰ聚醚存在下進行聚合的組分a)脂族飽和或不飽和C1-C24-羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、異戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、花生酸、山萮酸、二十四酸、蠟酸和蜂花酸的乙烯基酯。
上述C1-C12-羧酸的乙烯基酯是優(yōu)選使用的，特別是C1-C6-羧酸的乙烯基酯，非常特別優(yōu)選乙酸乙烯酯。
當然也可以接枝共聚來自a)的各單體的混合物。
乙烯基酯(a)也可以與含有一種或多種烯屬不飽和可共聚共聚單體(c)的混合物使用，在這種情況下這些另外的單體的含量應(yīng)該嚴格限制在最多為50wt％。0-20wt％的含量是優(yōu)選的。術(shù)語烯屬不飽和單體是指含有至少一個可自由基聚合的碳-碳雙鍵并且可以被一、二、三或四取代的單體。
可另外使用的優(yōu)選烯屬不飽和共聚單體(c)可由下列通式描述X-C(O)CR15=CHR14其中X選自基團-OH,-OM,-OR16,NH2,-NHR16,N(R16)2；M為選自Na+,K+,Mg++,Ca++,Zn++,NH4+，烷基銨、二烷基銨、三烷基銨和四烷基銨的陽離子；R16基團可以是相同或不同的并且選自-H、線性或支鏈C1-C40-烷基基團、N,N-二甲氨基乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、羥丙基、甲氧基丙基或乙氧基丙基。
R15和R14彼此獨立地選自-H、線性或支鏈C1-C8-烷基鏈、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和2-乙氧基乙基。
適宜單體(c)的代表性而非限制性實例為例如丙烯酸或甲基丙烯酸及其鹽、酯和酰胺。鹽可衍生自任意無毒金屬、銨或取代的銨平衡離子。
酯可衍生自線性C1-C40-、支鏈C3-C40-或碳環(huán)C3-C40-醇，衍生自含有2-約8個羥基基團的多元醇如乙二醇、己二醇、甘油和1,2,6-己三醇，衍生自氨基醇或衍生自醇醚如甲氧基乙醇和乙氧基乙醇、(烷基)聚乙二醇、(烷基)聚丙二醇或乙氧基化脂肪醇，例如與1-200個環(huán)氧乙烷單元反應(yīng)的C12-C24-脂肪醇。
同樣適宜的為通式(Ⅲ)的和甲基丙烯酸的丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯及N,N-二烷基氨基烷基丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺 R17=H、含有1-8個碳原子的烷基，R18=H、甲基，R19=含有1-24個碳原子的亞烷基，任選可被烷基取代，R20,R21=C1-C40-烷基基團，Z=g=1時為氮或g=0時為氧。
酰胺可以是未取代的、N-烷基或N-烷基氨基單取代的或N,N-二烷基取代或N,N-二烷基氨基二取代的，其中烷基或烷基氨基衍生自線性C1-C40-、支鏈C3-C40-或碳環(huán)C3-C40-單元。烷基氨基基團可被另外季銨化。
優(yōu)選的式Ⅲ的共聚單體為N,N-二甲基氨基甲基(甲基)丙烯酸酯、N,N-二乙基氨基甲基(甲基)丙烯酸酯、N,N-二甲基氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、N,N-二乙基氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺和N-[3-(二甲基氨基)丙基]丙烯酰胺。
可同樣使用的共聚單體(c)為取代的丙烯酸及其鹽、酯和酰胺，取代基位于處在丙烯酸二或三位置上的碳原子上，并且彼此獨立地選自C1-C4-烷基、-CN、COOH，特別優(yōu)選甲基丙烯酸、乙基丙烯酸和3-氰基丙烯酸。這些取代丙烯酸的鹽、酯和酰胺可如上述丙烯酸的鹽、酯和酰胺選擇。
其它適宜的共聚單體(c)為線性C1-C40、支鏈C3-C40或碳環(huán)C3-C40羧酸的烯丙基酯，乙烯基或烯丙基鹵化物，優(yōu)選乙烯基氯和烯丙基氯，乙烯基醚，優(yōu)選甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚，乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺，乙烯基胺，乙烯基內(nèi)酰胺，優(yōu)選乙烯基吡咯烷酮和乙烯基己內(nèi)酰胺，乙烯基或烯丙基取代的雜環(huán)化合物，優(yōu)選乙烯基吡啶、乙烯基噁唑啉和烯丙基吡啶。
同樣適宜的為通式Ⅳ的N-乙烯基咪唑，其中R22-R24彼此獨立地為氫、C1-C4-烷基或苯基 其它適宜的共聚單體(c)為通式(Ⅴ)的二烯丙基胺 R25=C1-C24-烷基。
另外的適宜共聚單體(c)為偏二氯乙烯；以及含有至少一個碳-碳雙鍵的烴，優(yōu)選苯乙烯、α-甲基苯乙烯、叔丁基苯乙烯、丁二烯、異戊二烯、環(huán)己二烯、乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯、乙烯基甲苯、及這些單體的混合物。
特別適宜的共聚單體(c)為丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸癸酯、乙基丙烯酸甲酯、乙基丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸正丁酯、乙基丙烯酸異丁酯、乙基丙烯酸叔丁酯、乙基丙烯酸2-乙基己酯、乙基丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸硬脂酯、丙烯酸2,3-二羥基丙基酯、甲基丙烯酸2,3-二羥基丙基酯、丙烯酸2-羥基乙基酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸2-羥基乙基酯、乙基丙烯酸2-羥基乙基酯、丙烯酸2-甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸2-甲氧基乙基酯、乙基丙烯酸2-甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸2-乙氧基乙基酯、乙基丙烯酸2-乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸羥丙酯、單丙烯酸甘油酯、單甲基丙烯酸甘油酯、聚亞烷基二醇(甲基)丙烯酸酯、不飽和磺酸如丙烯酰氨基丙磺酸；
丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、N-叔辛基丙烯酰胺、N-十八烷基丙烯酰胺、N-苯基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-十二烷基甲基丙烯酰胺、1-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基乙烯基咪唑、(甲基)丙烯酸N,N-二甲氨基甲基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二乙氨基甲基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二乙氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲氨基丁基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二乙氨基丁基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲氨基己基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲氨基辛基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲氨基十二烷基酯、N-[3-(二甲氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二甲氨基)丙基]丙烯酰胺、N-[3-(二甲氨基)丁基]甲基丙烯酰胺、N-[8-(二甲氨基)辛基]甲基丙烯酰胺、N-[12-(二甲氨基)十二烷基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二乙氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二乙氨基)丙基]丙烯酰胺；馬來酸、富馬酸、馬來酸酐及其單酯、巴豆酸、衣糠酸、二烯丙基二甲基氯化銨、乙烯基醚(例如甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚)、乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺、乙烯基胺；甲基乙烯基酮、馬來酰亞胺、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、乙烯基呋喃、苯乙烯、苯乙烯磺酸酯、烯丙基醇、及其混合物。
其中特別優(yōu)選丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酸、富馬酸、巴豆酸、馬來酸酐及其單酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸硬脂酯、N-叔丁基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、2-羥乙基丙烯酸酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸2-羥乙基酯、甲基丙烯酸羥丙酯、(甲基)丙烯酸亞烷基二醇酯、苯乙烯、不飽和磺酸如丙烯酰氨基丙磺酸、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己內(nèi)酰胺、乙烯基醚(例如甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚)、乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺、乙烯基胺、1-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基乙烯基咪唑、甲基丙烯酸N,N-二甲氨基甲基酯和N-[3-(二甲氨基)丙基]甲基丙烯酰胺；3-甲基-1-乙烯基咪唑氯化物、3-甲基-1-乙烯基咪唑硫酸甲酯、甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙基酯、被氯甲烷、硫酸甲酯或硫酸二乙酯季銨化的N-[3-(二甲氨基)丙基]甲基丙烯酰胺。
帶有一個堿性氮原子的單體還可以下列方式被季銨化適于季銨化的胺為例如烷基基團中含有1-24個碳原子的烷基鹵化物，例如氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、氯乙烷、溴乙烷、氯丙烷、氯己烷、氯十二烷、月桂基氯和芐基鹵化物，特別是芐基氯和芐基溴。另外適宜的季銨化試劑為硫酸二烷基酯，特別是硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。堿性胺的季銨化也可用烯化氧如環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷在酸存在下進行。優(yōu)選的季銨化試劑為氯甲烷、硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。
季銨化反應(yīng)可在聚合之前或聚合之后進行。
另外，可以使用不飽和酸如丙烯酸或甲基丙烯酸與通式(Ⅵ)的季銨化的環(huán)氧氯丙烷的反應(yīng)產(chǎn)物(R26=C1-C40-烷基)。 其實例為例如(甲基)丙烯酰氧基羥基丙基三甲基氯化銨和(甲基)丙烯酰氧基羥基丙基三乙基氯化銨。
堿性單體也可通過用無機酸如硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸或硝酸或者用有機酸如甲酸、乙酸、乳酸或檸檬酸中和而被陽離子化。
除了上述共聚單體，還可以使用所謂的大分子單體如帶有一個或多個可自由基聚合基團的含硅大分子單體、或在例如EP408311中所述的烷基噁唑啉大分子單體作為共聚單體(c)。
還可以在具有交聯(lián)作用或?qū)Ψ肿恿烤哂姓{(diào)節(jié)作用的化合物中使用例如EP558423中所述的含氟單體，可聯(lián)合使用或單獨使用。
可以使用的調(diào)節(jié)劑是技術(shù)人員已知的常規(guī)化合物，例如硫化合物(例如巰基乙醇、2-乙基己基巰基乙酸、巰基乙酸或十二烷基硫醇)、和三溴氯甲烷或其它對所得聚合物分子量具有調(diào)節(jié)作用的化合物。
適當時還可以使用含硫羥的硅酮化合物。
優(yōu)選使用不含硅酮的調(diào)節(jié)劑。
可以使用的交聯(lián)單體為帶有至少兩個烯屬雙鍵的化合物，例如烯屬不飽和羧酸如丙烯酸或甲基丙烯酸與多元醇的酯、至少雙羥基醇的醚如乙烯基醚或烯丙基醚。同樣適宜的為帶有至少兩個雙鍵的直鏈或支鏈、線性或環(huán)狀的脂族或芳族烴，在脂族烴的情況下雙鍵不能是共軛的。同樣適宜的為丙烯酸和甲基丙烯酸的酰胺及至少雙官能團胺的N-烯丙基胺，例如1,2-二氨基乙烷、1,3-二氨基丙烷。同樣適宜的為三烯丙基胺或相應(yīng)的銨鹽、脲衍生物的N-乙烯基化合物、至少雙官能團酰胺、氰脲酸酯或氨基甲酸酯。其它適宜的交聯(lián)劑為二乙烯基二噁烷、四烯丙基硅烷或四乙烯基硅烷。
特別優(yōu)選的交聯(lián)劑實例為亞甲基雙丙烯酰胺、三烯丙基胺和三烯丙基銨鹽、二乙烯基咪唑、N,N’-二乙烯基亞乙基脲、多元醇與丙烯酸或甲基丙烯酸的反應(yīng)產(chǎn)物、聚環(huán)氧烷或已與環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷和/或環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)的多元醇的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯。
其它適宜者為無機化合物如硼酸或硼酸鹽，例如偏硼酸鈉、硼砂(四硼酸二鈉)，及多電荷陽離子鹽，例如銅(Ⅱ)鹽如乙酸銅(Ⅱ)或鋅、鋁、鈦鹽。
硼酸和硼酸鹽如偏硼酸鈉或四硼酸二鈉優(yōu)選適于后繼的交聯(lián)。在這種情況下，可以將硼酸或硼酸鹽，優(yōu)選以鹽溶液加入到新聚合物的溶液中。優(yōu)選將硼酸或硼酸鹽加入到聚合物的水溶液中。
可在制備聚合物溶液后立即將硼酸或硼酸鹽加入。但是，也可以將硼酸或硼酸鹽隨后加入到含有新聚合物的化妝品配制劑中或在生產(chǎn)化妝品配制劑的過程中加入。以新聚合物為基準，硼酸或硼酸鹽的含量為0-15wt％，優(yōu)選為0-10wt％特別優(yōu)選為0-5wt％。
適當時其它聚合物如聚酰胺、聚氨酯、聚酯、烯屬不飽和單體的均聚物和共聚物也可以存在于制備新聚合物的聚合過程中。這些聚合物有些也用于化妝品，其實例為以下列注冊商標已知的聚合物AmerholdTM,UltraholdTM,Ultrahold StrongTM,LuviflexTMVBM,LuvimerTM,AcronalTM,AcudyneTM,StepanholdTM,LovocrylTM,VersatylTM,AmphomerTM或Eastma AQTM。
如果新共聚單體(c)包含可電離基團，則它們可以在聚合前或后用酸或堿進行部分或全部中和，以便以例如這種方式將在水中的溶解性和分散性調(diào)節(jié)至所要求的程度。
可用于中和帶有酸性基團單體的試劑為例如無機堿如碳酸鈉、堿金屬氫氧化物和氨、有機堿如氨基醇，特別是2-氨基-2-甲基-1-丙醇、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、三(2-羥基-1-丙基)胺、2-氨基-2-甲基1,3-丙二醇、2-氨基-2-羥甲基1,3-丙二醇、以及二胺如賴氨酸。
聚合物的K值應(yīng)該為10-300，優(yōu)選為15-150，特別優(yōu)選為15-100，非常特別優(yōu)選為20-80。每種情況下所要求的K值可以本身已知的方式由起始原料的組成調(diào)節(jié)。根據(jù)K值的范圍，K值可由Fikentscher,Cellulosechemie,13卷，58-64頁和71-74頁(1932)的方法在N-甲基吡咯烷酮或其它溶劑中于25℃下和聚合物濃度為0.1-5wt％時測定。在交聯(lián)的例如不溶聚合物的情況下敘述K值是無意義的。
用作接枝基體的聚醚與所用乙烯基酯的用量比為1∶0.5-1∶50，優(yōu)選為1∶1.5-1∶35，特別優(yōu)選為1∶2-1∶30。
適宜且優(yōu)選的聚合引發(fā)劑為有機過氧化物如過氧化二乙酰、過氧化二苯甲酰、過氧化琥珀酰、二叔丁基過氧化物、過苯甲酸叔丁酯、過新戊酸叔丁酯、過辛酸叔丁酯、過馬來酸叔丁酯、枯烯氫過氧化物、過二碳酸二異丙酯、雙(鄰甲苯基)過氧化物、過氧化二癸酰、過氧化二辛酰、過氧化二月桂酰、過異丁酸叔丁酯、過乙酸叔丁酯、二叔戊基過氧化物、叔丁基氫過氧化物及所述引發(fā)劑的混合物、氧化還原引發(fā)劑和偶氮引發(fā)劑(例如偶氮二異丁腈、偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽或2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈))。
以所用單體為基準所用引發(fā)劑或引發(fā)劑混合物的量為0.01-10wt％，優(yōu)選為0.1-5wt％。
聚合發(fā)生在40-200℃，優(yōu)選50-140℃，特別優(yōu)選60-110℃。通常在大氣壓下進行但也可在減壓或高壓下進行，優(yōu)選為1-10巴。
為了提高本發(fā)明所用聚合物的親水性，酯基團可在聚合后被水解或部分水解。水解以本身已知的方式通過在10-80℃，優(yōu)選20-70℃加入甲醇鈉或氫氧化鉀溶液而進行。水解度依賴于所用堿的量、水解溫度和水解時間。
因此聚乙烯基酯基團的水解度可以為0-100％。優(yōu)選為20-100％，特別優(yōu)選為40-100％，尤其為65-100％且非常特別優(yōu)選為80-100％。
所得水性聚合物分散液或溶液的固含量一般為10-70wt％，優(yōu)選為15-65wt％，特別優(yōu)選為20-60wt％。
根據(jù)本發(fā)明所用聚合物的水解度和濃度得到水性分散液或溶液。
聚合物分散液或溶液可以通過各種干燥方法如噴霧干燥、流化噴霧干燥、鼓式干燥或冷凍干燥法轉(zhuǎn)化為粉末形式。水性分散液或溶液可通過將以這種方式獲得的干燥聚合物粉末重新分散在水中而重新制備。轉(zhuǎn)化成粉末形式的優(yōu)點是提高了儲存性、運輸更容易并且受微生物進攻的傾向減小。
新型水溶性或水分散性含聚環(huán)氧烷或聚甘油的聚合物特別適于作為藥物配劑的胃溶性或胃分散性成膜劑或粘合劑、潤濕賦形劑和/或增溶劑以及作為化妝品、皮膚病或衛(wèi)生保健制劑的添加劑。
本發(fā)明進一步涉及包含該新型聚合物的化妝品、皮膚病、衛(wèi)生保健和/或藥物組合物。
下列實施例旨在更詳細地說明該新制備方法
步驟用9巴氮氣將預(yù)進料加壓3次。在1巴氮氣下以60rpm攪拌預(yù)進料并加熱至內(nèi)溫為88℃。預(yù)進料達到88℃后，在5小時內(nèi)分別加入進料1和進料2。料加完后在88℃聚合3小時。
然后緩慢加入約2500g去離子水。隨后在實驗期間通過劇烈引入氮氣(“吹掃”)將約400ml容器內(nèi)物料，特別是水及適當時單體乙酸乙烯酯除去。
固含量41.6％K值17.8(以去離子水中濃度為1％的溶液測定)
步驟在溫和的氮氣流下以150rpm攪拌預(yù)進料并加熱至外溫為90℃。聚乙二醇完全熔融后，分別加入10wt％的進料1和進料2并使實驗進行部分聚合30分鐘。隨后在3.5小時內(nèi)分別加入剩余的進料1和進料2。加完料后聚合3小時。
然后將混合物冷卻至60℃，攪拌下加入進料3。當實驗設(shè)備冷卻到30℃以下后，攪拌下加入進料4。約3-10分鐘后，進行水解直至產(chǎn)物變成固態(tài)(必要的話關(guān)閉攪拌器)。加入進料4約30分鐘后，加入進料5并將實驗設(shè)備加熱至外溫為85℃。加熱期間再次打開攪拌器。產(chǎn)物完全溶解后，通過蒸汽蒸餾除去甲醇(及所產(chǎn)生的乙酸甲酯)。
Pluriol E 6000薄片形式的(平均)分子量為6000的聚乙二醇
Pluriol E 600室溫下為液態(tài)的(平均)分子量為600的聚乙二醇得到具有下列性能的非常光滑、有光澤的涂布了紅膜的藥片外觀 非常光滑表面崩解(模擬胃液) 5min.11s.
崩解時間差(涂膜片-芯) 42s.
硬度 94N硬度差(涂膜片-芯) 25N對比例與實施例3類似，使用Pharmacoat606(羥丙基甲基纖維素，來自Shin-etsu)替代接枝共聚物，并按制造商的說明建議加入1.0wt％的聚乙二醇6000(Lutrol6000,BASF Aktiengesellchaft)。
得到下列片劑性能
外觀 稍粗糙表面，模糊印痕崩解(模擬胃液) 11min.12s.
崩解時間差(涂膜片-芯) 6min.43s.
硬度 87N硬度差(涂膜片-芯)18N
性能10kN壓力18kN壓力硬度29N 55N易碎性 0.6％ 0％崩解31s.41s.對比例與實施例4類似進行制備但使用羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat603，來自Shin-etsu)作為粘合劑，由于粘度原因必須將溶液中粘合劑濃度降低到20wt％。
性能10kN壓力18kN壓力硬度16N 40N易碎性 8.0％ 0.6％崩解35s.58s.
權(quán)利要求
1．制備聚乙烯基酯接枝共聚物的方法，該方法是通過使用自由基引發(fā)劑體系在b)存在下聚合a)和c)而進行的a)脂族C1-C24-羧酸的至少一種乙烯基酯b)在室溫為固態(tài)且具有通式Ⅰ的聚醚 c)視需要存在的至少一種其它單體通式Ⅰ中各變量彼此獨立地具有下列含義R1氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-、R9-NH-C(=O)-、多元醇殘基；R8氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-、R9-NH-C(=O)-；R2-R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R9C1-C24-烷基；R10氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-；A-C(=O)-O-、-C(=O)-B-C(=O)-O-、-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-；B-(CH2)t-、亞芳基，任選可被取代；n1-8；s0-500；t1-12；u1-5000；v0-5000；w0-5000；x1-5000；y0-5000；z0-5000，其中使用液態(tài)聚亞烷基二醇作為自由基引發(fā)劑體系的溶劑。
2．權(quán)利要求1所要求的方法，其中自由基引發(fā)劑體系溶液是在貫穿聚合反應(yīng)時間內(nèi)連續(xù)加入的。
3．權(quán)利要求1或2所要求的方法，其中使用液態(tài)聚乙二醇作為室溫下自由基引發(fā)劑的溶劑。
4．由權(quán)利要求1-3任意一項所要求方法制備的聚合物在藥物配劑中作為涂布劑、粘合劑和/或成膜賦形劑的應(yīng)用。
5．由權(quán)利要求1-3任意一項所要求方法制備的聚合物作為化妝品、衛(wèi)生保健和/或皮膚病制劑中添加劑的應(yīng)用。
6．除常規(guī)賦形劑外還包含至少一種由權(quán)利要求1-3所要求方法制備的聚合物的化妝品、皮膚病、衛(wèi)生保健或藥物配劑。
7．聚乙烯基酯接枝共聚物，該共聚物是通過使用自由基引發(fā)劑體系在b)存在下聚合a)和c)而得到的a)脂族C1-C24-羧酸的至少一種乙烯基酯b)在室溫為固態(tài)且具有通式Ⅰ的聚醚 c)視需要存在的至少一種其它單體通式Ⅰ中各變量彼此獨立地具有下列含義R1氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-、R9-NH-C(=O)-、多元醇殘基；R8氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-、R9-NH-C(=O)-；R2-R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R9C1-C24-烷基；R10氫、C1-C24-烷基、R9-C(=O)-；A-C(=O)-O-、-C(=O)-B-C(=O)-O-、-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-；B-(CH2)t-、亞芳基，任選可被取代；n1-8；s0-500；t1-12；u1-5000；v0-5000；w0-5000；x1-5000；y0-5000；z0-5000，其中使用液態(tài)聚亞烷基二醇作為自由基引發(fā)劑體系的溶劑。
全文摘要
制備聚乙烯基酯接枝共聚物的方法,該方法是通過使用自由基引發(fā)劑體系在b)存在下聚合a)和c)而進行的,其中使用液態(tài)聚亞烷基二醇作為自由基引發(fā)劑體系(進料)的溶劑:a)至少一種脂族C
文檔編號A61K47/34GK1308091SQ0110342
公開日2001年8月15日 申請日期2001年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月9日
發(fā)明者M·安格爾, M·戈特舍, K·科爾特 申請人:Basf公司