專利名稱：其中注入藥物的聚合膠束的生產(chǎn)方法及聚合膠束組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種其中注入水難溶性藥物的聚合膠束生產(chǎn)方法及作為藥物制劑的聚合膠束組合物。
人們已經(jīng)知道使用含有親水鏈段和疏水鏈段的嵌段共聚物作為藥物載體，以及如何在上述共聚物形成的聚合膠束內(nèi)注入固定的藥物(日本專利公開No.107565/1994或美國專利No 5,449,513)。另外，也知道含有其中注入水難溶性藥物的均質(zhì)聚合膠束的組合物及其制造方法。(日本專利公開No 335267/1999)。
日本專利公開No.107565/1994中敘述了一種在膠束里注入藥物的方法。該方法是預(yù)先在一種水介質(zhì)中形成嵌段共聚物的膠束，然后在這種膠束溶液中加入藥物，如果需要，在加熱或超聲處理下混合和攪拌。另外，日本專利公開No.335267/1999中敘述了一種制備其中注入藥物的膠束的方法。該方法是把嵌段共聚物和藥物溶解在一種水混溶性極性溶劑中(如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和乙腈)，然后滲析該溶液以除去水。
根據(jù)上述的常規(guī)技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)，用聚合膠束作為藥物載體有很多優(yōu)點(diǎn)。然而，有一種情況，注入聚合膠束里的藥物含量，根據(jù)藥物的種類尤其是水難溶性藥物，不能顯著提高，并且有的情況下所得的膠束在水中或緩沖水溶液中未必是穩(wěn)定的。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種方法，其中水難溶性(或油溶)的藥物能方便而又穩(wěn)定地注入聚合膠束里。另外，提供一種其中注入穩(wěn)定藥物的聚合膠束，該膠束在水或緩沖或等滲水溶液中能顯著地提高藥物濃度。
本發(fā)明人業(yè)已發(fā)現(xiàn)藥物，尤其是水難溶性藥物，能夠通過簡單的步驟，有效地注入聚合膠束里。這些步驟包括把藥物，尤其是水難溶性藥物和一種確定的可以在水介質(zhì)中形成聚合膠束的嵌段共聚物溶入水不混溶的有機(jī)溶劑中，由這樣得到的溶液制成水包油(O/W)型乳液，然后揮發(fā)掉有機(jī)溶劑。另外，還發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)剡x擇用于形成聚合膠束的嵌段共聚物，可以使水難溶性藥物在水介質(zhì)中以非常高的濃度均勻地被保持。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)。
這樣，根據(jù)本發(fā)明的第一個實施方案是生產(chǎn)注入水難溶性藥物的聚合膠束的方法，包括下列步驟(A)把水難溶性藥物和具有親水鏈段和疏水鏈段的嵌段共聚物溶于水不混溶性有機(jī)溶劑中，以制備一種有機(jī)溶液，(B)把所得的有機(jī)溶液和水介質(zhì)進(jìn)行混合，形成水包油型(O/W)乳液，(C)從所得的乳液中蒸發(fā)并除去有機(jī)溶劑，形成其中注入上述藥物的聚合膠束，并且，(D)如果需要，對生成的聚合膠束溶液進(jìn)行超聲處理和超濾處理。
在上述的生產(chǎn)方法中，如下具體敘述的多種共聚物可以使用。其中，日本專利公開No.335267/1999敘述的下式(Ⅰ)或(Ⅱ)所表示的嵌段共聚物能夠適用。在上面公報敘述的方法中指出，下面式(Ⅰ)或(Ⅱ)中x與y的比值是7∶3～1∶3的天冬氨酸酯，不一定能有效地用于注入水難溶性藥物。然而，已經(jīng)證實按照本發(fā)明的制備方法，甚至嵌段共聚物也能夠使得藥物有效地注入聚合膠束里，并且其中注入藥物的聚合膠束在水介質(zhì)中能夠穩(wěn)定地存在。
因此，作為本發(fā)明的另外一個實施方案是一種組合物。該組合物包括由嵌段共聚物制成的，其中注入藥物的聚合膠束，其中的藥物是水難溶性的；嵌段共聚物如下面的式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示 [其中R1和R3各自代表氫原子或低級烷基；R2表示氫原子、飽和或不飽和的C1～C29脂族羰基或芳基羰基；R4表示羥基，飽和或不飽和的C1～C30脂族含氧基或芳基低級烷氧基；L1表示鍵合基，選自-NH-,-O-和-OCO-Z-NH-(其中Z表示C1～C4的亞烷基)；L2表示鍵合基，選自-OCO-Z-CO和-NHCO-Z-CO-(其中Z表示C1～C4的亞烷基)；n表示10～2500的整數(shù)，優(yōu)選的是100～1000的整數(shù)；x和y可以是相同的或者不同的，表示總和是10～300的整數(shù)，優(yōu)選的是20～100；x對y的比值范圍是3∶1～0∶100，優(yōu)選的是7∶3～1∶3；x和y分別是隨機(jī)存在的]；并且通過在水中溶解或分散上述膠束制備的膠束溶液，在藥物濃度至少為每ml溶液3mg時能夠穩(wěn)定地被保存。
水難溶性藥物由于難以制備高濃度的含水液體制劑，至今仍是以用于滴注的藥劑形式使用的，根據(jù)本發(fā)明的這一實施方案，這種水難溶性藥物能夠以高濃度有效成份的液體制劑的形式使用，而且還能以針劑的方式使用該水難溶性藥物，這就使得在短時間內(nèi)攝入所需量的有效成分成為可能。
本發(fā)明中描述的“水難溶性藥物”指的是一種藥物，該藥物在室溫和一個大氣壓的環(huán)境下基本上不能溶解在等量水中，或者是擇優(yōu)地分散在以等量水和氯仿配制成的溶劑體系的氯仿相中。它可以是，但不限于，下列藥物，這些藥物包括抗腫瘤劑如阿霉素、紫杉醇、多西泰克沙(docetaxel)、甲氨喋呤、長春新堿、托泊替堪及其衍生物；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、紅霉素和甲紅霉素；抗真菌劑如兩性霉素B、伊曲康唑、制霉菌素和咪康唑(miconasol)；類固醇消炎劑如地塞米松和曲安西龍；非類固醇消炎劑如吲哚美辛和dichlophenac、激素類如雌二醇、睪酮、黃體酮、己烯雌酚及其衍生物；前列腺素、前列腺環(huán)素和其它用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、用于心血管系統(tǒng)的藥物和用于消化系統(tǒng)的藥物。本發(fā)明的方法優(yōu)選應(yīng)用于室溫下在水中的溶解度是5μg/ml或更少的藥物。上述藥物中優(yōu)選的藥物是紫杉醇、多西泰克沙、喜樹堿、托泊替堪及其衍生物。
本發(fā)明中所述的“具有親水鏈段和疏水鏈段的嵌段共聚物”指的是一種共聚物，該共聚物在水介質(zhì)中是以核(主要包括疏水鏈段)-殼(主要包括親水鏈段)型的聚合膠束存在，它符合本發(fā)明的目的。符合本發(fā)明的目的指的是其中注入(加入)藥物的聚合膠束，至少可以用下述的方法來形成，并且“藥物被注入”這個詞的意思是指一種狀態(tài)，其中藥物主要被封閉在聚合膠束的核部位(或區(qū))。構(gòu)成這種嵌段共聚物的“親水鏈段”包括但不限于來自于下列聚合物的鏈段，這些聚合物是聚氧化乙烯、聚馬來酸、多糖、聚丙烯酸、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮。另一方面，“疏水鏈段”包括但不限于來自于下列聚合物的鏈段，這些聚合物是聚(β-芐基天冬氨酸酯)、聚(γ-芐基谷氨酸酯)、聚(β-烷基天冬氨酸酯)、聚丙交酯，聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(δ-戊內(nèi)酯)、聚(γ-丁內(nèi)酯)、聚(α-氨基酸)及它們中的兩種或多種。
公眾已知的包含這些鏈段的嵌段共聚物可以直接使用或經(jīng)改性后使用。具體地說可以直接使用或稍加改性后使用的嵌段共聚物是如下列專利所述的，日本專利公開No.107565/1994和日本專利公開No.335267/1999(上文已提及)，日本專利公開No 506961/1995(=WO93/16687),WO96/33233,WO96/32434和WO97/06202,尤其是在日本專利公開No.335267/1999所述的嵌段共聚物中，如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的這種嵌段共聚物是特別優(yōu)選的。根據(jù)日本專利公開No.335267/1999，已經(jīng)指出當(dāng)上述式(Ⅰ)或(Ⅱ)中的羧基單元 是與飽和或不飽和C1～C30脂族醇生成的酯，尤其是與中級或高級烷基醇生成的酯時，適于用于將水難溶性藥物注入聚合膠束。然而出乎意料的是根據(jù)本發(fā)明，例如在制備紫杉醇、多西泰克沙、喜樹堿和托泊替堪的膠束時，具有上述的式(Ⅰ)或(Ⅱ)形式的嵌段共聚物(其中的天冬氨酸酯單元是部分水解的)更適合于用來使注入藥物的聚合膠束在水介質(zhì)中保持穩(wěn)定。
如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的相應(yīng)基團(tuán)的具體例子包括下面這些。R1和R3表示的“短鏈烷基”可以是含1～6個碳原子的直鏈或支鏈，包括甲基、乙基、異丙基、正丁基和異戊基。R2表示的“飽和或不飽和的C1～C29脂族羰基或芳基羰基”是乙?；?、丙?；惐；?、癸酰基、十二烷?；?月桂酰基)、十四烷?；?肉豆蔻?；?、十六烷?；?棕櫚?；?、十八烷?；⑹颂级；?亞油?；?、二十碳四烯酰基(花生四烯?；?和苯甲?；?。R4表示的“飽和或不飽和C1～C30脂族含氧基或芳基低級烷氧基”可以是甲氧基、乙氧基、辛氧基、廿二烷氧基和芐氧基。
通常，L1和L2是根據(jù)式(Ⅰ)和(Ⅱ)所表示的嵌段共聚物的制造方法可以任意地變化的鍵合基團(tuán)。通過脫CO2的聚合方法(所謂的NCA法)經(jīng)由氨基對氨基酸進(jìn)行擴(kuò)鏈，可以得到其中L1是-NH-,-O-，或-OCO-Z-NH-的聚合物，其中在該方法中，通過活性陰離子聚合生成聚氧化乙烯鏈段之后，ω端羥基轉(zhuǎn)化為氨基或-OCO-Z-NH2基(Z表示C1～C4亞烷基)，然后使用β-芐基天冬氨酸酯的N-羧酸酐。同樣地，其中L1是-O-的聚合物包括通過活性陰離子聚合生成聚氧化乙烯鏈段，然后用NCA法對聚氨基酸鏈段在ω-端進(jìn)行擴(kuò)鏈得到的聚合物或者聚氧化乙烯與單獨(dú)由NCA法制備的聚-β-芐基天冬氨酸酯進(jìn)行縮合得到的聚合物。
式(Ⅱ)所表示的嵌段共聚物包括通過以下步驟得到的那些，即分別制備聚氧化乙烯和聚-β-芐基天冬氨酸酯，然后把聚氧化乙烯的ω末端基轉(zhuǎn)化為羧基或者，如果需要的話，把羧基和聚氨基酸的N-端氨基通過C1～C6亞烷基二羧酸鍵合起來。
上述的包括所需程度的游離天門冬酸單元的嵌段共聚物，可以方便地通過上述聚-β-芐基天冬氨酸酯鏈段(或嵌段)進(jìn)行部分水解反應(yīng)制得。上述的嵌段共聚物的具體制備方法在日本專利公開No.335267/1999中有具體描述，因此需要的話可以參考。
下面將主要參照一個實施例進(jìn)一步對本發(fā)明進(jìn)行說明。該實施例中使用式(Ⅰ)所表示的嵌段共聚物，并且其它各種嵌段共聚物通過稍加改性也可使用。
本發(fā)明中所述的“水不混溶性有機(jī)溶劑指的是與二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和乙腈概念相反的溶劑，后者與水任意混溶，并在日本專利公開No.335267/1999中用于制備聚合膠束。其具體例子包括但不限于氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、正己烷或其混合物。
在本發(fā)明方法的步驟(A)中，制備的是將藥物和嵌段共聚物溶解于水不混溶性有機(jī)溶劑中所得的溶液。這種溶液可以通過分別將藥物和嵌段共聚物溶解于溶劑中，然后把它們并到一起來制備，或者同時在一個容器中混合、溶解藥物和嵌段共聚物來制備。如果必須制備含濃溶質(zhì)的溶液，則把溶質(zhì)溶解(或均勻分散)在大量溶劑中，然后緩慢蒸出一定量的溶劑來實現(xiàn)。所用藥物與嵌段共聚物的混合比的優(yōu)選范圍可以根據(jù)所用藥物的種類和所需藥物的進(jìn)料速度而改變，因此是不確定的。一般地，用藥物對嵌段共聚物的重量比表示，是1∶20～2∶5，優(yōu)選的是1∶10～1∶3。
在步驟(B)中，如此制備的有機(jī)溶液與水介質(zhì)混合制備水包油(O/W)型乳液，水(包括純水和離子交換水)或者含有氯化鈉或緩沖劑的等滲-降低(isotonicity-reduced)或緩沖水溶液可以作為水介質(zhì)的例子。然而，水介質(zhì)還可以進(jìn)一步含有少量水混溶性有機(jī)溶劑和其它無機(jī)鹽(如硫酸鈉等)，只要它們對生成O/W型乳液不會產(chǎn)生不良影響即可。通常有機(jī)溶劑和水介質(zhì)以體積比1∶100，優(yōu)選1∶20進(jìn)行混合?？梢允褂玫幕旌戏绞绞峭ǔＳ糜谥苽涓鞣N乳液所用的手段，如機(jī)械攪拌器、振動器和超聲輻照裝置。這些裝置的操作溫度，在考慮藥物的溫度穩(wěn)定性和溶劑沸點(diǎn)的前提下，最好的是選擇在但不限于，約-5～約40℃的范圍內(nèi)。
因此，就形成了O/W型乳液，然后上述的混合操作在一個開放體系中繼續(xù)進(jìn)行，或者在攪拌和減壓下蒸發(fā)和除去有機(jī)溶劑(或揮發(fā)和除去)。因此當(dāng)有機(jī)溶劑不斷地被揮發(fā)時，該乳液就成為聚合膠束溶液(或分散液)。
如果聚合膠束可能發(fā)生締合或聚結(jié)，則聚合膠束，或在經(jīng)過超聲處理后，聚合膠束溶液可以經(jīng)濾膜過濾掉不溶物和沉積物。所用的濾膜不加限定，但是優(yōu)選濾膜的孔經(jīng)約為1μm。另外，當(dāng)水介質(zhì)中含有氯化鈉時用滲析法除去生理鹽水溶液中的氯化鈉，以得到膠束藥物。滲析膜的材質(zhì)和孔徑都不加限定，只要對所用原料、溶劑、藥物和聚合物能進(jìn)行有效地分離就可以。通常使用纖維素膜滲析之后可進(jìn)一步進(jìn)行超聲處理，使得締合膠束呈單分散狀態(tài)。
如上所述本發(fā)明的聚合膠束在水介質(zhì)中是穩(wěn)定的，而且在液體制劑中藥物濃度可以得到提高。為了提高這種膠束溶液中的藥物濃度(液體制劑)，可以進(jìn)行過濾濃縮或冷凍-干燥濃縮。
上述方法可以使藥物濃度控制在以藥物和共聚物總重量為基礎(chǔ)計的10％～30％。另外，當(dāng)使用式(Ⅰ)所表示的共聚物時，能夠提供一種水介質(zhì)的組合物，其中聚合膠束中能夠穩(wěn)定地保持在藥物的濃度是每mL聚合物膠束溶液中約3mg藥物，優(yōu)選的是約6mg藥物，特別優(yōu)選的是10mg藥物。能夠穩(wěn)定地保持膠束的意思是當(dāng)上述組合物處于室溫狀態(tài)下，聚合膠束間的締合和藥物從聚合膠束中釋放至少在約幾個小時內(nèi)不會發(fā)生。上述的締合和藥物釋放可以通過光學(xué)儀器或肉眼觀察得到證實。
下面參照具體實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但是本發(fā)明不受這些實施例的限制。
實施例1～4改變藥物對共聚物的比例所產(chǎn)生的效果使用聚乙二醇(分子量12000)-共-50％部分水解的聚芐基天冬氨酸酯(n=50)(以下稱作12-50PH)(相當(dāng)于式(Ⅰ)所表示的共聚物)。把50mg12-50PH和5、10、15和20mg紫杉醇(Signum Ltd.提供)分別溶解于5ml氯仿中，蒸出氯仿以調(diào)節(jié)氯仿溶液的量，使其在濃縮之后達(dá)到0.5ml，據(jù)此，得到聚合物對藥物的比例不同(重量比)的四種氯仿溶液(比例是100∶10,100∶20,100∶30和100∶40)。分別將它們分散在5ml 5％的鹽水溶液中，并且進(jìn)行劇烈攪拌約30分鐘，得到四種O/W乳液。然后，在室溫下緩慢攪拌蒸出氯仿，得到含有紫杉醇的聚合物膠束溶液。用孔徑0.45μm的濾膜對它們進(jìn)行過濾，除去異物。這一階段中藥物含量用HPLC進(jìn)行測定，其結(jié)果表示在下面表1中。
表1
從表1所示的結(jié)果明顯可見，當(dāng)聚合物與注入藥物的比例是100∶10～100∶30時，截留量是高的。
實施例5～6不同共聚物的聚合膠束的性能差異使用12～50PH和聚乙二醇(分子量12000)-共-聚芐基天冬氨酸酯(n=25)(以下稱作12～25)這兩種組分。
使用50mg各自的共聚物和10mg紫杉醇，以聚合物對藥物100∶20的比例，按照實施例1的相同方法制備聚合膠束(條件是使用探針式超聲儀進(jìn)行15分鐘的超聲輻照，然后用孔徑0.45μm的濾膜進(jìn)行過濾)。在這個階段中藥物的注入速率是94％12-50PH和64％12-25。在這個階段中，水溶液中所含的藥物濃度分別是1.60mg/ml和1.23mg/ml，并且它們被進(jìn)一步過濾和濃縮。使用Millipore Co.,Ltd.生產(chǎn)的Mole Cut L裝置加壓過濾進(jìn)行濃縮。即使把12-50PH濃縮到10.9mg/ml，也沒有發(fā)現(xiàn)水溶液中有任何反?，F(xiàn)象發(fā)生，并且還可進(jìn)一步濃縮。然而對于12-25來說，溶液只能濃縮到4.1mg/ml，而且濾膜上粘附有沉積物。從這一結(jié)果明顯可見，更濃的紫杉醇膠束溶液可以通過采用了部分水解的聚芐基天冬氨酸酯的體系來制備。
實施例7精確稱量50mg聚乙二醇-共-50％部分水解的聚芐基天冬氨酸酯(12-50PH)，加入玻璃制的離心沉降管中，再加入5ml濃度控制到2mg/ml的紫杉醇的氯仿溶液。對其進(jìn)行攪拌和溶解，然后在氮?dú)饬飨抡舫雎确?，調(diào)節(jié)氯仿溶液的量在濃縮后達(dá)到0.5ml。再加入5ml 5％的氯化鈉水溶液，緊緊密封該管，并進(jìn)行劇烈攪拌以形成O/W乳液。30分鐘之后去掉密封塞，在室溫和緩慢攪拌下經(jīng)一天一夜蒸出氯仿，從而得到其中注入藥物的聚合膠束水溶液。該聚合膠束溶液用探針式超聲儀輻照15分鐘，并且每秒施加一次間歇振動，使膠束充分地分散。然后使用孔徑0.45μm的過濾器過濾該溶液，并且進(jìn)一步滲析去除氯化鈉。然后加入氯化鈉溶液使該溶液降至等滲狀態(tài)。另外，溶液經(jīng)加壓過濾，并用Amicon ultrafilter(UK 200 membrane)進(jìn)行濃縮。這樣就提供了一種紫杉醇濃度為13.5mg/ml的聚合膠束水溶液。這種溶液中氯仿的含量為5ppm或更少。
實施例8精確稱量50mg聚乙二醇-共-聚芐基天冬氨酸酯(12-25)放入玻璃制離心沉降管中，再在其中加入5ml濃度控制在2mg/ml的紫杉醇的氯仿溶液。之后使用和實施例7相同的方法得到一種含有紫杉醇的聚合膠束水溶液，其藥物濃度為3.5mg/ml。
實施例9精確稱量50mg聚乙二醇-共-50％部分水解的聚芐基天冬氨酸酯(12-50PH)放入玻璃制離心沉降管中，再加入5ml濃度控制在3mg/ml的紫杉醇的氯仿溶液。此后使用和實施例7相同的方法得到含有紫杉醇的聚合膠束水溶液，其中藥物濃度是6.7mg/ml。
實施例10～1335、50、65和75％部分水解的聚芐基天冬氨酸酯(n=50)(12-50PH)四種共聚物在玻璃離心沉降管中使用。精確稱量各相應(yīng)聚合物50mg，加入5ml濃度控制到2mg/ml的紫杉醇的氯仿溶液以制備四種溶液。每種溶液經(jīng)攪拌和溶解后在氮?dú)饬飨抡舫雎确拢{(diào)節(jié)氯仿溶液的量在濃縮后達(dá)到0.5ml。上述溶液中加入5ml 5％的氯化鈉水溶液，緊緊密封離心沉降管，并且劇烈攪拌以形成O/W乳液。30分鐘之后去掉密封塞，室溫下緩慢攪拌，經(jīng)一天一夜蒸出氯仿，從而得到四種其中注入藥物的聚合物膠束水溶液。該聚合膠束溶液使用探針型超聲儀進(jìn)行輻照15分鐘，每秒施加一次間歇振動，使膠束得到充分分散。然后，用孔徑0.45μm的過濾器過濾該溶液，濃縮之前的階段中紫杉醇的濃度分別是1.8、1.9、1.6和1.7mg/ml。
實施例14精確稱量50mg聚乙二醇(分子量5000)-共-聚芐基天冬氨酸酯(n=12)(5-12)放入玻璃離心沉降管中，再加入5ml濃度控制到2mg/ml的紫杉醇的氯仿溶液。進(jìn)行攪拌和溶解，然后在氮?dú)饬飨抡舫雎确?，調(diào)節(jié)氯仿溶液的量在濃縮之后達(dá)到0.5ml。離心沉降管中再加入5ml 5％的氯化鈉水溶液，緊緊密封該管，劇烈攪拌以形成O/W乳液，30分鐘之后去掉密封塞，室溫下緩慢攪拌，經(jīng)一天一夜蒸出氯仿，從而得到其中注入藥物的聚合膠束水溶液。用探針型超聲儀對該膠束溶液進(jìn)行輻照15分鐘，每一秒鐘施加一次間歇式振動使膠束充分地分散。然后用孔徑0.45μm的過濾器過濾該溶液。此后加入氯化鈉溶液使該溶液降至等滲狀態(tài)。濃縮之前的階段中紫杉醇的濃度為1.6mg/ml。
實施例15精確稱量50mg的聚乙二醇-共-聚芐基天冬氨酸酯(12-25)放入玻璃離心沉降管中，再加入5ml濃度控制到2mg/ml的紫杉醇的氯仿溶液，進(jìn)行攪拌和溶解，然后在氮?dú)饬飨抡舫雎确拢{(diào)節(jié)氯仿溶液的量在濃縮后達(dá)到0.5ml。再加入5ml 5％的氯化鈉水溶液，緊緊密封離心沉降管，進(jìn)行劇攪拌以便形成O/W乳液。30分鐘后去掉密封塞，在室溫和緩慢攪拌下，經(jīng)一天一夜蒸出氯仿，從而得到其中注入藥物的聚合膠束水溶液。用探針型超聲儀對該聚合膠束溶液進(jìn)行輻照15分鐘，每秒鐘施加一次間歇振動，以便充分地分散膠束，然后該溶液用孔徑為0.45μm的過濾器進(jìn)行過濾。濃縮之前的階段中紫杉醇的濃度為1.1mg/ml。
權(quán)利要求
1．其中注入水難溶性藥物的聚合膠束的制備方法，包括以下步驟(A)把水難溶性藥物和具有親水鏈段和疏水鏈段的嵌段共聚物溶解于水不混溶性有機(jī)溶劑中，以制備有機(jī)溶液。(B)將所得的有機(jī)溶液與水介質(zhì)混合，形成水包油(O/W)型乳液，(C)從所得的乳液中蒸發(fā)并除去上述有機(jī)溶劑，形成其中注入了上述藥物的聚合膠束溶液，以及(D)如果需要，對所得的聚合膠束溶液進(jìn)行超聲輻照處理和超濾處理。
2．如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中親水鏈段是包括選自聚(氧化乙烯)、聚(馬來酸)、多糖、聚(丙烯酸)、聚(乙烯醇)和聚(乙烯基吡咯烷酮)中的至少一種的鏈段。
3．如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中疏水鏈段是包括選自聚(β-芐基天冬氨酸酯)、聚(γ-芐基谷氨酸酯)、聚(β-烷基天冬氨酸酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(δ-戊內(nèi)酯)、聚(γ-丁內(nèi)酯)和聚(α-氨基酸)中的至少一種的鏈段。
4．如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中親水鏈段包括聚氧化乙烯，且疏水鏈段是選自聚(β-芐基天冬氨酸酯)、聚(γ-芐基谷氨酸酯)、聚(β-芐基天冬氨酸酯-共-天冬氨酸)和聚(γ-芐基谷氨酸酯-共-谷氨酸)。
5．如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中嵌段共聚物是以下式(Ⅰ)或(Ⅱ)表示的 [其中R1和R3分別表示氫原子或低級烷基；R2表示氫原子、飽和或不飽和的C1～C29脂族羰基或芳基羰基；R4表示羥基、飽和或不飽和C1～C30脂族含氧基或芳基低級烷氧基；L1表示鍵合基團(tuán)，選自-NH-、-O-和-OCO-Z-NH-(其中Z是C1～C4的亞烷基)；L2表示鍵合基團(tuán)，選自-OCO-Z-CO-和-NHCO-Z-CO-(其中Z是C1～C4亞烷基)；n是10～2500的整數(shù)；x和y可以是相同的或不同的，表示和是10～300的整數(shù)；x對y的比值在3∶1～0∶100的范圍內(nèi)；x和y分別是隨機(jī)存在的]。
6．如權(quán)利要求5所述的制備方法，其中在式(Ⅰ)或(Ⅱ)中x對y的比值在7∶3～1∶3的范圍內(nèi)。
7．如權(quán)利要求1～6中任一項所述的制備方法，其中藥物和嵌段共聚物是以1∶10～3∶10的重量比使用的。
8．如權(quán)利要求1～7中任一項所述的制備方法，其中水不混溶性有機(jī)溶劑至少是選自氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯和正己烷中的一種。
9．如權(quán)利要求1～8中任一項所述的制備方法，其中藥物是選自紫杉醇、多西泰克沙、喜樹堿和托泊替堪。
10．包含由其中注入藥物的嵌段共聚物制備的聚合膠束的組合物，其中藥物是水難溶性藥物；嵌段共聚物以下式(Ⅰ)或(Ⅱ)表示 [其中R1和R3分別表示氫原子或低級烷基；R2是氫原子、飽和或不飽和C1～C29脂族羰基或芳基羰基；R4是羥基、飽和或不飽和C1～C30脂族含氧基或芳基低級烷氧基；L1是鍵合基團(tuán)，選自-NH-、-O-和-OCO-Z-NH-(其中Z代表C1～C4亞烷基)；L2是鍵合基團(tuán)，選自-OCO-Z-CO-和-NHCO-Z-CO(其中Z代表C1～C4亞烷基)；n是10～2500的整數(shù)；x和y可以是相同或不同，代表和是10～300的整數(shù)；x與y的比值在7∶3～1∶3的范圍內(nèi)；并且x和y分別是隨機(jī)存在的]；通過在水中溶解或分散上述膠束而制備的膠束溶液可以穩(wěn)定地保持在藥物的濃度是每ml溶液3mg藥物。
11．如權(quán)利要求10所述的組合物，其中藥物是選自紫杉醇、多西泰克沙、喜樹堿和托泊替堪。
12．如權(quán)利要求10所述的組合物，其中藥物是紫杉醇及其類似物。
全文摘要
提供了一種生產(chǎn)聚合膠束的方法以及包含這種聚合膠束的組合物,該聚合膠束是穩(wěn)定的,并且具有高的藥物含量。公開的聚合膠束的生產(chǎn)方法包括以下步驟:將藥物和特定的共聚物溶解于水不混溶性有機(jī)溶劑中,制成溶液;制成的溶液與水混合形成O/W型乳液,然后從該溶液中緩慢揮發(fā)有機(jī)溶劑。還公開了可通過上述制備方法獲得的其中注入水難溶性藥物的聚合膠束組合物。
文檔編號A61K9/51GK1307866SQ0110343
公開日2001年8月15日 申請日期2001年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月9日
發(fā)明者橫山昌幸, 本澤榮一, 小川泰亮 申請人:那野伽利阿株式會社