專利名稱：(s)－2－乙氧基－3－[4－(2－{4－甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸的粉碎形成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及減小了粒徑形式的化合物(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸，或其藥學上可接受的鹽或其兩者中任一個的溶劑化物，所述化合物如下式I所示 本發(fā)明也涉及用減小了粒徑形式的所述化合物，或其藥學上可接受的鹽治療一種或一種以上的與胰島素抗性綜合征有關(guān)的疾病的方法，本發(fā)明也涉及用減小了粒徑形式的所述化合物，或其藥學上可接受的鹽制備用于一種或多種所述疾病的藥物。本發(fā)明還涉及含有作為活性成分的減小了粒徑形式的所述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物的藥用組合物，以及制備減小了粒徑形式的所述化合物，或其藥學上可接受的鹽的方法。
在藥物組合物配制中，對于藥物物質(zhì)來說，重要的是能夠?qū)λ奖愕剡M行處理和加工的形式。從生產(chǎn)包含活性化合物的藥用制劑的觀點來看，這具有重要意義。
以上化合物在治療代謝紊亂，如胰島素抗性綜合征(IRS)中是有用的，胰島素抗性綜合征，定義為在整個身體或單個組織如骨骼肌、心肌、脂肪和肝中對胰島素作用敏感性的降低，在許多患有或無糖尿病的個體中是普遍的。IRS指一組臨床表現(xiàn)，包括胰島素抗性，伴隨有血胰島素過多、可能的II型糖尿病、動脈高血壓、向心性(內(nèi)臟性)肥胖、如在紊亂的脂蛋白水平中所觀察到的異常脂血癥，其特征通常是VLDL(極低密度脂蛋白)濃度升高和HDL(高密度脂蛋白)濃度降低以及纖維蛋白溶解作用降低。
最近的流行病學研究證實，患有胰島素抗性的個體冒著心血管疾病(特別是罹患心肌梗塞和中風)發(fā)病率和死亡率大大升高的危險。在II型糖尿病中，這些與動脈粥樣硬化相關(guān)的疾病引起全部死亡的最高可達80％。
在臨床醫(yī)學中，存在著一種需要在IRS中增加胰島素敏感性，并由此改善異常脂血癥的認識，這種異常脂血癥被認為引起了動脈粥樣硬化的加速發(fā)展。然而，這不是一種普遍認可的疾病。
我們發(fā)現(xiàn)減小了粒徑形式的上述化合物。這提供了本發(fā)明的基礎(chǔ)。當式I化合物為減小了粒徑的形式時，例如，當它被制備以在各批當中以及各批之間獲得具有均勻載荷的活性成分的均勻制劑時，可產(chǎn)生式I化合物的性能的明顯優(yōu)勢。此外，當口服給藥時，粒徑的減少通常與增加的溶解速率有關(guān)并在口服生物利用度受到活性成分的溶解速率的限制時改善口服生物利用度。
因此，本發(fā)明提供減小了粒徑形式的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸，或其藥學上可接受的鹽或其兩者中任一個的溶劑化物，所述化合物如下式I所示 當使用術(shù)語“減小了粒徑”時，我們指通過適宜的加工技術(shù)減少至較小粒徑的固體的化合物I，或其藥學上可接受的鹽或其兩者中任一個的溶劑化物的固體，結(jié)果增大了表面積。可以采用制藥領(lǐng)域中已知的任何加工技術(shù)，例如研磨、碾磨和微粉化，以減小固體粒徑，為更詳盡地了解，應(yīng)參考RemingtonThe Science and Practise ofPharmacy，第19版，1598-1602頁。
使用術(shù)語“溶劑化”時，我們包括水化。
因此，作為本發(fā)明的另一個特征提出的是制備減小了粒徑形式的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或其兩者中任一個的溶劑化物的方法，該方法包括將固體形式的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或其兩者中任一個的溶劑化物粉碎足夠的時間，直至得到所需粒徑的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或其兩者中任一個的溶劑化物。
本發(fā)明優(yōu)選的粒徑范圍，按照增加的優(yōu)選順序，從中等的細小粉末、細小粉末、極細粉末、微細粉末至最優(yōu)選的超微細粉末。
上面對粒徑的參考得自英國藥典(British Pharmacopoeia)1993，第II卷，附錄XVII B，A193，并復(fù)制在下面以供參考。中等的細小粉末所有的粉末顆粒通過具有公稱篩孔355μm的篩且不超過40.0％重量的粉末顆粒通過具有公稱篩孔250μm的篩的粉末。細小粉末所有的粉末顆粒通過具有公稱篩孔180μm的篩且不超過40.0％重量的粉末顆粒通過具有公稱篩孔125μm的篩的粉末。極細粉末所有的粉末顆粒通過具有公稱篩孔125μm的篩且不超過40.0％重量的粉末顆粒通過具有公稱篩孔45μm的篩的粉末。微細粉末不少于90％重量的粉末顆粒通過具有公稱篩孔45μm的篩的粉末。超微細粉末不少于90％重量的粉末顆粒通過具有公稱篩孔10μm的篩的粉末。
用于確定粒徑的特定的篩在英國藥典1993第II卷，附錄XVIIB，A193-A194中有描述，該部分通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明的一個特征是如上所述的用于醫(yī)學治療的減小了粒徑形式的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供了一種藥用組合物，它含有如上所述的減小了粒徑形式的式I化合物和藥學上可接受的稀釋劑、輔助劑或載體。
所述組合物可以為適合于口服使用的形式，如片劑、膠囊、水溶液或油性溶液、懸浮液或乳液；適用于局部使用的形式，如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或者水性或油性溶液或懸浮液；適用于鼻部使用的形式，如嗅劑、鼻噴霧劑或滴鼻劑；適用于陰道或直腸使用的形式，如栓劑；適用于經(jīng)吸入給藥的形式，如細分散的粉末如干粉或液體氣溶膠；適用于舌下或口含使用的形式，如片劑或膠囊；或適用于胃腸外使用(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式，如無菌水性或油性溶液或懸浮液。一般來說，以常規(guī)方法，使用常規(guī)的賦性劑，可以制備上面的組合物。
如上所述，與一種或一種以上的賦性劑混合以制備單一劑型的減小了粒徑形式的式I化合物的用量將必須根據(jù)待治療的宿主和給藥的具體途徑而變化。例如，打算口服給予人的制劑通常應(yīng)含有，例如，0.01mg-50mg的活性藥物及與之混合的合適的和方便量的賦形劑，所述賦形劑的量可在總組合物重量的約20-約99.99％重量之間變化。劑量單位形式通常將含有約0.0001mg-約1mg的活性成分。
本發(fā)明還包括如上所述的本發(fā)明化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途(i)異常脂血癥；(ii) II型糖尿病；(iii) 高血糖癥；(iv) 高脂血癥；(v)高胰島素血癥；(vi) 動脈高血壓；和/或(vii) 腹部脂肪過多。
本發(fā)明還包括產(chǎn)生如此前定義的效果或治療如此前定義的疾病或紊亂的方法，該方法包括給予需要此種治療的溫血動物有效量的如上所述的減小了粒徑形式的式I化合物。
為了治療或預(yù)防的目的，如上所述的減小了粒徑形式的本發(fā)明化合物的劑量的大小自然將根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴重程度、接受治療的動物或病人的年齡和性別以及給藥途徑，根據(jù)熟知的醫(yī)療原則而變化。本發(fā)明化合物治療人的合適的日劑量為約0.001-10mg/kg體重，優(yōu)選為0.01-1mg/kg體重。
可以作為單一的療法給予式I化合物的粉碎形式，或它們可以與其它的藥理學上的活性藥物，如抗糖尿病藥物、抗高血壓藥物、利尿劑或抗高脂血癥藥物聯(lián)合給予。
現(xiàn)在通過下列非限制性實施例說明本發(fā)明。
在研磨前和研磨后，用Coulter LS對懸浮液進行粒徑分析。經(jīng)測定平均粒徑分別為24.93μm和7.086μm。
在研磨前和研磨后，用Coulter LS對懸浮液進行粒徑分析。經(jīng)測定平均粒徑分別為14.79μm和7.614μm。
在研磨前和研磨后，用Coulter LS對懸浮液進行粒徑分析。經(jīng)測定平均粒徑分別為48.35μm和6.822μm。
權(quán)利要求
1.一種減小了粒徑形式的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸，或其藥學上可接受的鹽或其兩者中任一個的溶劑化物，所述化合物如下式I所示
2.一種權(quán)利要求1的減小了粒徑的形式，它為超微細粉末。
3.一種權(quán)利要求1的減小了粒徑的形式，它為微細粉末。
4.一種權(quán)利要求1的減小了粒徑的形式，它為極細粉末。
5.權(quán)利要求1-4中任一項所定義的任何物質(zhì)在醫(yī)學治療中的用途。
6.一種藥用組合物，它含有權(quán)利要求1-4中任一項所定義的物質(zhì)和藥學上可接受的稀釋劑、輔助劑或載體。
7.權(quán)利要求1-4中任一項所定義的物質(zhì)在生產(chǎn)用于治療代謝性疾病的藥物中的用途。
8.一種治療或預(yù)防與對胰島素的敏感性降低有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予患有此種對胰島素的敏感性降低的患者治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項的化合物。
9.一種治療或預(yù)防異常脂血癥、II型糖尿病、高血糖癥、高胰島素血癥、動脈高血壓和/或腹部脂肪過多的方法，該方法包括給予需要此種治療或預(yù)防的患者治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項的化合物。
10.一種制備權(quán)利要求1-4中任一項的化合物的方法，該方法包括使由式I所示的化合物，或其鹽或溶劑化物，或此類鹽的溶劑化物結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及減小了粒徑形式的化合物(S)－2－乙氧基－3－[4－(2－{4－甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸，或其藥學上可接受的鹽或其兩者中任一個的溶劑化物，所述化合物如下式I所示。本發(fā)明也涉及用減小了粒徑形式的所述化合物，或其藥學上可接受的鹽治療一種或一種以上的與胰島素抗性綜合征有關(guān)的疾病的方法，本發(fā)明也涉及用減小了粒徑形式的所述化合物，或其藥學上可接受的鹽制備用于一種或多種所述疾病的藥物。本發(fā)明還涉及含有作為活性成分的減小了粒徑形式的所述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物的藥用組合物，以及制備減小了粒徑形式的所述化合物，或其藥學上可接受的鹽的方法。
文檔編號A61K31/21GK1402704SQ0081638
公開日2003年3月12日 申請日期2000年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月3日
發(fā)明者A·哈爾格倫, K·魯斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司