專利名稱：4,5－二芳基噁唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可作為藥物使用的新的雜環(huán)化合物及其可藥用鹽。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供新的和有用的雜環(huán)化合物及其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供制造該雜環(huán)化合物及其鹽的方法。
本發(fā)明的又一目的是提供含有該雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為活性組分的藥物組合物。
本發(fā)明的再一目的是提供該雜環(huán)化合物或其可藥用鹽在制造用于治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物中的應(yīng)用動(dòng)脈阻塞、腦血管病、肝硬化、動(dòng)脈硬化、缺血性心臟病、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄、高血壓、皮炎等。
本發(fā)明的雜環(huán)化合物及其前藥和鹽可用下式(I)表示 其中R1是羧基或被保護(hù)的羧基，R2是可以帶有取代基的芳基，
R3是可以帶有取代基的芳基，X是氧或者氫與R5的配對(duì)(其中R5是羥基或被保護(hù)的羥基)，和A1和A2各自獨(dú)立地是低級(jí)亞烷基。
根據(jù)本發(fā)明，這種新的雜環(huán)化合物(I)可以利用以下示意圖中示例說(shuō)明的方法制備。方法1 方法2 其中R1、R2、R3、X、A1和A2各自定義如上，Y是離去基團(tuán)，R1a是被保護(hù)的羧基，和R1b是羧基。
目標(biāo)化合物(1)的合適的可藥用鹽是常規(guī)的無(wú)毒性鹽，包括金屬鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽，有機(jī)堿鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)、無(wú)機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、與氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的鹽。
“前藥”是指具有可化學(xué)降解或代謝降解基團(tuán)的本發(fā)明化合物的衍生物，它們?cè)谏镛D(zhuǎn)化之后具有藥物活性。
在本說(shuō)明書的以上和隨后的說(shuō)明中，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的合適實(shí)例和說(shuō)明詳細(xì)解釋如下。
“低級(jí)”一詞，除非另外說(shuō)明，是指1-6個(gè)碳原子。
合適的“芳基”可以包括苯基、萘基等。
合適的“低級(jí)亞烷基”可以包括有1-6個(gè)碳原子的直鏈基團(tuán)，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基和六亞甲基，優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的亞烷基。
合適的“被保護(hù)的羧基”可以包括酯化的羧基等。酯化羧基的酯部分的合適實(shí)例可以是例如低級(jí)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)，它們可以有至少一個(gè)取代基，例如，低級(jí)烷酰氧基(低級(jí))烷基〔如，乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1(或2)-乙酰氧基乙基、1(或2或3)-乙酰氧基丙基、1(或2或3或4)-乙酰氧基丁基、1(或2)-丙酰氧基乙基、1(或2或3)-丙酰氧基丙基、1(或2)-丁酰氧基乙基、1(或2)-異丁酰氧基乙基、(1或2)-新戊酰氧基乙基、1(或2)-己酰氧基乙基、異丁酰氧基甲基、2-乙基丁酰氧基甲基、3，3-二甲基丁酰氧基甲基、1(或2)-戊酰氧基乙基等〕，低級(jí)烷酰基(低級(jí))烷基(如，2-甲磺酰乙基等)，一(或二或三)-鹵(低級(jí))烷基(如，2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等)，低級(jí)烷氧羰氧基(低級(jí))烷基(如，甲氧羰氧基甲基、乙氧羰氧基甲基、2-甲氧羰氧基乙基、1-乙氧羰氧基乙基、1-異丙氧羰氧基乙基等)，苯并[c]呋喃酮亞基(低級(jí))烷基，或(5-低級(jí)烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)(低級(jí))烷基〔如，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙基等〕；低級(jí)鏈烯基(如乙烯基、烯丙基等)；低級(jí)炔基(如，乙炔基、丙炔基等)；芳(低級(jí))烷基，它可以有至少一個(gè)取代基，例如可以有至少一個(gè)取代基的一(或二或三)苯基(低級(jí))烷基(如，芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、苯乙基、三苯甲基、二苯甲基、二(甲氧基苯基)甲基、3，4-二甲氧基芐基、4-羥基-3，5-二叔丁基芐基等)；可以有至少一個(gè)取代基的芳基(如，苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、二甲苯基、基、異丙苯基等)；2-苯并[c]呋喃酮基等。
在術(shù)語(yǔ)“可以有取代基的芳基”中的合適的“取代基”可以包括以上示例說(shuō)明的鹵素、氨基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基等。
合適的“鹵素”可以包括氟、氯、溴和碘。
合適的“低級(jí)烷基”可以包括有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基。
合適的“低級(jí)烷氧基”可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等。
合適的“酰基”可以包括(1)低級(jí)烷?；?如，甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊?；愇祯；⒁叶；?、丁二?；⑿挛祯；?；(2)低級(jí)烷磺?；?如，甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、異丙磺酰、丁磺酰等)；(3)芳基磺?；?如，苯磺?；?、甲苯磺酰基等)；(4)芳?；?如，苯甲酰、甲苯酰、二甲苯酰、萘甲酰、鄰苯二甲酰、茚滿羰基等)；(5)芳(低級(jí))烷酰基(如，苯乙?；⒈奖；?等。
合適的“被保護(hù)的羥基”可以包括以上示例說(shuō)明的低級(jí)烷氧基，酰氧基，可以有1-3個(gè)取代基的甲硅烷氧基等。
術(shù)語(yǔ)“可以有1-3個(gè)取代基的甲硅烷氧基”中的合適的“取代基”可以包括以上示例說(shuō)明的低級(jí)烷基，以上示例說(shuō)明的芳基等。
術(shù)語(yǔ)“可以有取代基的低級(jí)亞烷基”中的合適的“取代基”可以包括以上示例說(shuō)明的低的低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基(如，羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基等)等。
合適的“離去基團(tuán)”可以包括以上示例說(shuō)明的鹵素，酰氧基(例如乙酰氧基、甲磺酰氧基)等。
目標(biāo)化合物(I)的優(yōu)選實(shí)施方案如下R1是羧基或被保護(hù)的羧基(更優(yōu)選是酯化的羧基，最優(yōu)選低級(jí)烷氧羰基)，R2是可以帶有低級(jí)烷基的芳基(更優(yōu)選苯基或低級(jí)烷基苯基，最優(yōu)選苯基)，R3是可以帶有低級(jí)烷基的芳基(更優(yōu)選苯基或低級(jí)烷基苯基，最優(yōu)選苯基)，X是氧或是氫與R5配對(duì)(其中R5是羥基或被保護(hù)的羥基，更優(yōu)選R5是低級(jí)烷氧基，最優(yōu)選R5是甲氧基)，以及A1和A2各自獨(dú)立地是低級(jí)亞烷基(更優(yōu)選是C1-C4亞烷基、最優(yōu)選亞甲基)。
目標(biāo)化合物(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案如下 其中R1是羧基或低級(jí)烷氧羰基(更優(yōu)選乙氧羰基)，R2是苯基或低級(jí)烷基苯基，更優(yōu)選苯基，R3是苯基或低級(jí)烷基苯基，更優(yōu)選苯基，X是氧或是氫與R5配對(duì)(其中R5是羥基或低級(jí)烷氧基)，更優(yōu)選是氫與低級(jí)烷氧基配對(duì)，最優(yōu)選是氫與甲氧基配對(duì)，以及A1和A2各自獨(dú)立地是低級(jí)亞烷基(更優(yōu)選是亞甲基)。
應(yīng)該指出，目標(biāo)化合物(I)可以包括由于不對(duì)稱碳原子和雙鍵而形成的一種或多種立體異構(gòu)物，所有這些異構(gòu)物及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
還應(yīng)指出，目標(biāo)化合物(I)可以由于光、酸、堿等的作用而發(fā)生異構(gòu)化或重排，由于異構(gòu)化或重排而得到的化合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
還應(yīng)指出，式(I)化合物的溶劑化形式(例如水合物等)和式(I)化合物的任何晶體形式均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
適合生物研究的式(I)化合物的放射性標(biāo)記衍生物也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
下面詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明目標(biāo)化合物和起始化合物的制備方法。方法1化合物(I)或其鹽可以通過(guò)化合物(II)或其鹽與化合物(III)或其鹽反應(yīng)來(lái)制備。
此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，例如乙腈、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)不利影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度無(wú)嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常在從冷卻至溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
反應(yīng)經(jīng)常在堿存在下進(jìn)行。合適的堿可以包括無(wú)機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣等)等，以及有機(jī)堿，例如三(低級(jí))烷基胺(如，三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺等)、二(低級(jí))烷基苯胺(如，二甲基苯胺等)、吡啶等。方法2化合物(I-2)或其鹽可以通過(guò)化合物(I-1)或其鹽進(jìn)行羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)來(lái)制備。此反應(yīng)的合適方法可以包括常規(guī)方法，例如水解、還原等。
(i)關(guān)于水解水解優(yōu)選在堿或酸(包括Lewis酸)存在下進(jìn)行。
合適的堿可以包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，例如堿金屬(如鈉、鉀等)，它們的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。
合適的酸可以包括有機(jī)酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等)。使用Lewis鹽(例如三鹵乙酸，如三氯乙酸、三氟乙酸等)或類似物的消除反應(yīng)優(yōu)選在陽(yáng)離子捕集劑(例如苯甲醚、苯酚等)存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，例如在水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、它們的混合物或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)不利影響的任何其它溶劑中進(jìn)行。液體的堿或酸也可以作為溶劑使用。反應(yīng)溫度無(wú)嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常在從冷卻到溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
(ii)關(guān)于還原還原按常規(guī)方式進(jìn)行，包括化學(xué)還原和催化還原。
用于化學(xué)還原的合適還原劑是金屬(例如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(例如，氯化鉻、乙酸鉻等)與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)的組合。
用于催化還原的合適催化劑是常規(guī)的催化劑，例如鉑催化劑(如鉑板、鉑絨、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等)，鈀催化劑(如鈀絨、鈀黑、氧化鈀、碳載鈀、膠體鈀、硫酸鋇載鈀、碳酸鋇載鈀等)，鎳催化劑(如，還原鎳、氧化鎳、Raney鎳等)，鈷催化劑(如還原鈷、Raney鈷等)，鐵催化劑(如還原鐵、Raney鐵等)，銅催化劑(如還原銅、Raney銅、Ullman銅等)等。還原通常在對(duì)反應(yīng)無(wú)不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或其混合物。另外，如果化學(xué)反應(yīng)中使用的上述酸是液體，它們也可以作為溶劑使用。
此還原反應(yīng)的溫度并無(wú)嚴(yán)格要求，還原可以在從冷卻到溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物(I)及其可藥用鹽具有藥理活性，例如對(duì)血小板聚集的抑制活性、血管擴(kuò)張活性、抗高血壓活性等，它們是前列腺素I2激動(dòng)劑，因此可用于治療和/或預(yù)防血栓形成、動(dòng)脈阻塞(例如冠狀動(dòng)脈阻塞等)、腦血管病、胃潰瘍、肝炎、肝機(jī)能不全、肝硬化、動(dòng)脈硬化、缺血性心臟病、冠狀動(dòng)脈血管形成術(shù)后的再狹窄或缺血性并發(fā)癥(例如PTCA、冠狀動(dòng)脈狹窄等)、高血壓、炎癥、自身免疫病、心力衰竭、腎病(例如腎衰竭、腎炎等)、糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病神經(jīng)病、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病等)、外周循環(huán)障礙、皮炎、凍瘡、禿發(fā)、褥瘡等，以及炎性腸病(例如特殊的炎性腸病〔如傳染性腸炎、藥物誘發(fā)的結(jié)腸炎(如抗生素有關(guān)的結(jié)腸炎等)、缺血性結(jié)腸炎〕、自發(fā)性腸炎〔例如潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎等〕等)等等，并且可以用來(lái)在器官移植或手術(shù)后保護(hù)器官。
另外，目標(biāo)化合物(I)及其可藥用鹽還可以用來(lái)作為器官保藏液體的一種成分以及作為癌轉(zhuǎn)移抑制劑。
目標(biāo)化合物(I)已被證實(shí)具有有效的PGI2激動(dòng)劑活性。為進(jìn)一步說(shuō)明對(duì)血小板聚結(jié)的抑制活性，將其代表性化合物的藥理數(shù)據(jù)列出如下。對(duì)于由ADP誘發(fā)的人血小板聚集的抑制作用〔1〕試驗(yàn)化合物(1)3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸鈉，(2)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸鈉，〔II〕方法將自健康的志愿者得到的人血與1/10體積的3.8％檸檬酸鈉(pH7.4)混合。將此檸檬酸鹽血在150xg下離心10分鐘，取出富血小板血漿(PRP)。將剩下的血在1500xg下再離心10分鐘，以得到貧血小板血漿(PPP)，用它作為血小板聚集的參照物。聚集研究用一種8通聚集儀HEMATRACER 801(NBS，Japan)進(jìn)行。將試驗(yàn)化合物溶液(25μl)和PRP(225μl)混合，在37℃以1000rpm攪拌2分鐘。利用最終濃度為2.5μM的ADP溶液誘發(fā)聚集?！睮II〕試驗(yàn)結(jié)果

本發(fā)明的活性組分可以以藥物制劑的形式使用，例如，以固體、半固體或液體的形式，其中含有作為活性組分的式(I)化合物和與其混合的適合外用、內(nèi)用、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、非腸道或粘膜內(nèi)給藥的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體或賦形劑?？梢詫⒒钚越M分與例如常規(guī)的無(wú)毒性可藥用載體混合，包括用于軟膏劑、乳膏劑、硬膏劑、片劑、小丸劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑(例如鹽水)、乳劑、混懸劑(例如橄欖油)、氣霧劑、丸劑、粉劑、漿劑、注射劑、錠劑、涂敷劑、芳香水劑、洗劑、頰含片劑、舌下片劑、滴鼻劑和適合使用的任何其它形式制劑的載體?？梢允褂玫妮d體有水、蠟、葡萄糖、乳糖、阿拉伯樹(shù)膠、明膠、山梨醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石、玉米淀粉、角蛋白、石蠟、膠體二氧化硅、土豆淀粉、尿素和適合制造固體、半固體或液體形式制劑的其它載體，此外還可使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑和香料?；钚曰衔镆宰阋詫?duì)疾病的過(guò)程和癥狀產(chǎn)生所希望的效果的有效數(shù)量包含在藥物組合物中。
活性組分可以混合到例如用于口服的制劑、注射劑、外用制劑、內(nèi)吸制劑、施用于粘膜的制劑中。
有效組分通?？梢砸悦縦g 0.01-50mg的單位劑量每天1-4次給藥。但是，根據(jù)患者的年齡、體重和癥狀或用藥方法，以上劑量可以增加或減少。
與具有PGI2拮抗活性的已知雜環(huán)化合物相比，本發(fā)明的化合物(I)具有很多優(yōu)點(diǎn)，例如更具選擇性的PGI2拮抗活性、更強(qiáng)的活性、更合適的半壽期、不良反應(yīng)減小等。
前面陳述的專利、專利申請(qǐng)及出版物在本文中引用作為參考。
本申請(qǐng)中使用的縮寫如下THF 四氫呋喃EtOAc 乙酸乙酯DMSO 二甲基亞砜DMF N，N-二甲基甲酰胺TBDMSCL 叔丁基二甲基氯硅烷EtOH 乙醇MeOH 甲醇Et2O 乙醚AcONH4 乙酸銨AcOH 乙酸MeCN 乙腈以下的制備例和實(shí)施例僅供更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。制備例1在5℃下向順-4-羥基-D-脯氨酸(10.0g)在THF/水(1∶1，100ml)中的懸浮液加入1N NaOH溶液(50ml)。在5-10℃下向此混合物中加入芐氧羰基氯(12.5ml)的THF(10ml)溶液，同時(shí)加入2N NaOH溶液以保持pH為8.5-10。在該溫度下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)洗，加入4N HCl調(diào)節(jié)至pH 2，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，得到順-4-羥基-N-芐氧羰基-D-脯氨酸(18.74g)。IR(neat)3433，2952，1680，1427，1358，1209cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.80-2.03(1H，m)，2.21-2.45(1H，m)，3.14-3.30(1H，m)，3.50-3.66(1H，m)，4.13-4.35(2H，m)，4.96-5.15(2H，m)，7.20-7.45(5H，m)ESI-MS m/z288(M+Na+)制備例2在5℃下向順-4-羥基-N-芐氧羰基-D-脯氨酸(18.74g)和咪唑(11.56g)在DMF(100ml)中的混合物加入TBDMSCL(23.36g)。室溫下攪拌16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用EtOAc/己烷(1∶1，600ml)稀釋，用1N HCl、水和鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。將殘余物溶在MeOH/THF(3∶1，400ml)中。在5℃下向此溶液加入K2CO3(9.77g)的水溶液(100ml)，將混合物在同一溫度下攪拌1小時(shí)。將有機(jī)溶劑蒸發(fā)，加入3N HCl將殘余物調(diào)節(jié)至pH 2，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到順-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-芐氧羰基-D-脯氨酸(23.99g)。IR(neat)3433，2952，1680，1427，1358，1209cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.03和0.04(全部6H，均為s)，0.80和0.81(全部9H，均為s)，1.80-2.00(1H，m)，2.22-2.45(1H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.50-3.68(1H，m)，4.17-4.45(2H，m)，4.94-5.13(2H，m)，7.21-7.40(5H，m)負(fù)ESI-MS m/z378(M-H)-制備例3在5℃下向順-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-芐氧羰基-D-脯氨酸(21.87g)、苯偶姻(12.25g)和4-二甲基氨基吡啶(7.04g)在CH2Cl2(200ml)中的混合物加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(10.52ml)，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物溶在EtOAc(250ml)中，用1N HCl(150ml)、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷/EtOAc，5∶2洗脫)，得到順-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-芐氧羰基-D-脯氨酸2-氧代-1，2-二苯基乙酯(21.62g)。IR(neat)3469，3064，2952，2856，1757，1707，1597，1496，1450，1417，1356cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.00-0.15(6H，m)，0.80-0.93(9H，m)，1.98-2.27(1H，m)，2.40-2.73(1H，m)，3.15-3.30(1H，m)，3.60-3.83(1H，m)，4.42-4.75(2H，m)，5.05-5.19(2H，m)，6.05-6.17(1H，m)，6.98-8.15(15H，m)ESI-MS m/z 596(M+Na+)制備例4在5℃下向順-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-芐氧羰基-D-脯氨酸2-氧代-1，2-二苯基乙酯(21.62g)在MeOH/THF(2∶1，380ml)中的溶液加入1N HCl(76ml)，將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在5℃下向此反應(yīng)混合物中加入NaHCO3(6.7g)。將有機(jī)溶劑蒸發(fā)，殘余物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗，干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷/EtOAc，2∶1～1∶3洗脫)，得到順-4-羥基-N-芐氧羰基-D-脯氨酸2-氧代-1，2-二苯基乙酯(13.90g)。IR(KBr)3465，3062，2951，1755，1695，1597，1417，1354cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.94-2.19(1H，m)，2.30-2.65(1H，m)，3.08-3.27(1H，m)，
3.50-3.74(1H，m)，4.17-4.65(2H，m)，4.94-5.16(3H，m)，7.05-7.70(13H，m)，7.99-8.13(2H，m)ESI-MS m/z482(M+Na+)制備例5將順-4-羥基-N-芐氧羰基-D-脯氨酸2-氧代-1，2-二苯基乙酯(7.0g)與AcONH4(11.8g)的混合物于AcOH中在120℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物溶在EtOAc中，用水、3N NaOH溶液、水和鹽水洗，，干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷/EtOAc，1∶1～2∶3洗脫)，先得到(2R，4R)-4-乙酰氧基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸芐酯(972.6mg)，然后得到(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(5.12g)。(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯IR(neat)3367，3060，2951，1707，1446，1414，1356，1209cm-1NMR(CDCl3，δ)2.33-2.63(2H，m)，3.68-3.93(2H，m)，4.45-4.61(1H，m)，4.98-5.28(3H，m)，5.90-6.10(1H，m)，7.08-7.70(15H，m)APCI-MS m/z441(M+H+)(2R，4R)-4-乙酰氧基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸芐酯IR(neat)3060，3033，2951，1739，1711，1500，1446，1414，1354cm-1NMR(CDCl3，δ)1.85(3H，s)，2.55-2.73(2H，m)，3.72-4.03(2H，m)，4.97-5.40(4H，m)，7.05-7.70(15H，m)APCI-MS m/z483(M+H+)制備例6向(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(350mg)在MeOH(15ml)中的溶液加入10％Pd/C(濕)(50mg)，將混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)，得到(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-4-醇(236.8mg)。IR(neat)3319，3059，2941，1589，1568，1502，1444，1217，1061cm-1NMR(CDCl3，δ)2.25-2.53(2H，m)，3.14-3.28(1H，m)，3.27(1H，dd，J＝11.7，4.5Hz)，4.45-4.57(2H，m)，7.25-7.45(6H，m)，7.50-7.70(4H，m)APCI-MS m/z307(M+H+)制備例7以下化合物(1)至(3)按照與制備例6相似的方式得到。(1)(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-4-醇IR(KBr)3280，3145，2883，1603，1566，1444，1329，1221，1061cm-1NMR(CDCl3，δ)2.20-2.38(1H，m)，2.38-2.55(1H，m)，3.00-3.12(1H，m)，3.30(1H，dd，J＝11.6，4.2Hz)，4.55-4.68(1H，m)，4.69(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.25-7.45(6H，m)，7.50-7.70(4H，m)APCI-MS m/z307(M+H+)(2)2-〔(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基〕-4，5-二苯基噁唑IR(neat)3319，3059，2929，2823，1604，1568，1502，1444，1358，1219cm-1NMR(CDCl3，δ)2.18-2.34(1H，m)，2.42-2.57(1H，m)，3.02-3.12(1H，dd，J＝11.8，5.0Hz)，3.25.3.35(1H，m)，3.32(3H，s)，3.99-4.10(1H，m)，4.37(1H，dd，J＝8.4，6.8Hz)，7.25-7.43(6H，m)，7.51-7.70(4H，m)APCI-MS m/z321(M+H+)(3)2-〔(2R，4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基〕-4，5-二苯基噁唑IR(neat)3330，3057，2929，2823，1604，1568，1502，1444，1356，1219cm-1NMR(CDCl3，δ)2.32-2.42(2H，m)，3.07-3.30(2H，m)，3.35(3H，s)，4.04-4.15(1H，m)，4.61(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.25-7.45(6H，m)，7.50-7.68(4H，m)APCI-MS m/z321(M+H+)制備例8在5℃下向(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(1.50g)和三苯膦(1.43g)在THF(15ml)中的混合物加入偶氮二羧酸二乙酯(0.86ml)，將該混合物在同一溫度下攪拌30分。于5℃下向該混合物中加入AcOH(0.29ml)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物溶在EtOAc中，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷/EtOAc，2∶1洗脫)純化，得到(2R，4S)-4-乙酰氧基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸芐酯(1.88g)。IR(neat)2983，1743，1712，1500，1446，1415，1358cm-1NMR(CDCl3，δ)2.09(3H，s)，2.50-2.63(2H，m)，3.70-4.03(2H，m)，4.90-5.35(3H，m)，5.38-5.50(1H，m)，7.02-7.70(15H，m)APCI-MS m/z483(M+H+)制備例9在5℃下向(2R，4S)-4-乙酰氧基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸芐酯(1.49g)在MeCN(15ml)中的溶液加入28％甲醇鈉/MeOH溶液(0.72ml)，將該混合物在同一溫度下攪拌30分。在冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加入1N HCl(3.8ml)，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，1∶3洗脫)，得到(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(980.8mg)。IR(neat)3433，3060，2949，1707，1500，1446，1417，1356cm-1NMR(CDCl3，δ)2.37-2.53(2H，m)，3.60-3.92(2H，m)，4.60-4.74(1H，m)，4.87-5.35(3H，m)，7.00-7.70(15H，m)APCI-MS m/z441(M+H+)制備例10在5℃下向(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(400mg)和CH3I(0.57ml)在DMF(5ml)中的溶液加入NaH(60％油懸浮液，48mg)。將該混合物在同一溫度下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌30分。將反應(yīng)混合物倒入稀HCl中，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗，干燥(MgSO4)、減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，1∶1洗脫)，得到(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(402.9mg)。IR(neat)3062，2943，1709，1444，1414，1354，1213，1095cm-1NMR(CDCl3，δ)2.45-2.65(2H，m)，3.30(3H，s)，3.60-4.18(3H，m)，4.93-5.32(3H，m)，7.02-7.75(15H，m)APCI-MS m/z455(M+H+)制備例11按照與制備例10相似的方式得到以下化合物。
(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯IR(neat)3060，2939，1711，1446，1414，1354，1117，1095cm-1NMR(CDCl3，δ)2.35-2.61(2H，m)，3.37(3H，s)，3.65-3.94(2H，m)，4.09-4.23(1H，m)，4.87-5.28(3H，m)，7.00-7.68(15H，m)APCI-MS m/z455(M+H+)
權(quán)利要求
1.一種下式化合物及其前藥和鹽 其中R1是羧基或被保護(hù)的羧基，R2是可以帶有取代基的芳基，R3是可以帶有取代基的芳基，X是氧或者氫與R5的配對(duì)(其中R5是羥基或被保護(hù)的羥基)，和A1和A2各自獨(dú)立地是低級(jí)亞烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是羧基或酯化的羧基，R2是苯基或低級(jí)的烷基苯基，R3是苯基或低級(jí)的烷基苯基，和X是氧或是氫與R5配對(duì)(其中R5是羥基或低級(jí)烷氧基)。
3.權(quán)利要求2的下式化合物 其中R1是羧基或低級(jí)烷氧羰基，R2是苯基或低級(jí)烷基苯基，R3是苯基或低級(jí)烷基苯基，X是氧或是氫與R5配對(duì)(其中R5是羥基或低級(jí)烷氧基)，A1和A2各自獨(dú)立地是低級(jí)亞烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是羧基或乙氧羰基，R2是苯基，R3是苯基，X是氧或是氫與R5配對(duì)(其中R5是羥基或甲氧基)，和A1和A2各為亞甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是選自以下的化合物(1)3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯，(2)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯，(3)3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯，(4)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯，(5)3-[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-基甲基]苯氧基乙酸鈉，(6)3-{[(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-氧吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸鈉，(7)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸鈉，(8)3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸鈉，(9)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸鈉，(10)3-{[(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-氧吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯，(11)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸，和(12)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸酒石酸鹽。
6.制備下式化合物及其前藥和鹽的一種方法 其中R1是羧基或被保護(hù)的羧基，R2是可以帶有取代基的芳基，R3是可以帶有取代基的芳基，X是氧或者氫與R5的配對(duì)(其中R5是羥基或被保護(hù)的羥基)，和A1和A2各自獨(dú)立地是低級(jí)亞烷基。該方法包括(1)下式化合物或其鹽 與下式化合物或其鹽反應(yīng) 得到下式化合物或其鹽 在以上各式中，R1、R2、R3、X、A1和A2均同以上的定義，Y是離去基團(tuán)，或者(2)下式化合物或其鹽 進(jìn)行消除反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽 在以上各式中，R2、R3、X、A1和A2均同以上的定義，R1a是被保護(hù)的羧基，R1b是羧基。
7.一種藥物組合物，其中含有與可藥用載體混合的權(quán)利要求1化合物作為活性組分。
8.權(quán)利要求1化合物作為前列腺素I2激動(dòng)劑的應(yīng)用。
9.一種治療或預(yù)防動(dòng)脈阻塞、冠狀動(dòng)脈血管形成術(shù)后的再狹窄或缺血性并以癥、動(dòng)脈硬化、腦血管病、缺血性心臟病、皮膚病或肝機(jī)能不全的方法，該方法包括向人或動(dòng)物施用權(quán)利要求1的化合物。
10.一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1化合物與可藥用的載體混合。
全文摘要
可作為藥物使用的下式雜環(huán)化合物及其可藥用鹽,其中,R
文檔編號(hào)A61P17/00GK1377348SQ00813788
公開(kāi)日2002年10月30日 申請(qǐng)日期2000年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月30日
發(fā)明者服部浩二, 田中 明 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社