專利名稱：單胺氧化酶抑制劑在制備治療肥胖的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及單胺氧化酶抑制劑在制備治療肥胖的藥物中的應用。
在西方社會中肥胖是一種影響健康的主要問題，并且其影響越來越大。Cheryp P.Kordik和Allen B.Reitz在J.Med.Chem.((1999)，42(2)，181-201)中評述了治療肥胖的各種方法，肥胖是一種“以脂肪組織過于豐富為特征的慢性病癥”，肥胖“與某些危險的疾病有關，諸如高血壓，冠心病，糖尿病，類固醇代謝失常，膽結石及某些癌癥”。
肥胖是一種由多種因素引起的疾病，其治療也需要多種治療手段。這些治療手段包括節(jié)食，鍛煉，行為改變，藥物治療以及手術。在對肥胖進行藥物治療時，還可以考慮使用不同的方法。藥物可以減少能量的攝入(中樞或周邊作用)，減少能量的儲存，增加能量的消耗，或幾種作用兼而有之。在一些國家現(xiàn)在有幾種常用的藥物，這些藥物包括西布曲明(5-羥色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑)和奧利司他(胰腺脂肪酶抑制劑)。
與飲食行為障礙有關的病包括神經(jīng)性貪食和神經(jīng)性厭食。神經(jīng)性貪食的特點是情不自禁的吃過多的東西，然后用不恰當?shù)氖侄稳鐕I吐，禁食，過量運動以及濫用利尿藥或瀉藥來維持想要達到的體重。這種飲食行為與同病態(tài)(comorbid)精神病理學有關，并且能夠導致很多嚴重的醫(yī)學并發(fā)癥(如牙齒侵蝕，食管炎，胃腸道刺激，電解質紊亂)。
神經(jīng)性貪食的治療不同于一般形式肥胖的治療，它的治療方式包括認識行為(cognitive-behavioral)治療，集體療法，家庭療法，個別心理療法，以及藥物療法(如抗抑郁劑)。由于神經(jīng)性貪食與單胺能系統(tǒng)的顯著改變有關(Benedetti M.S.et al.“單胺氧化酶從可逆性抑制劑的生理學到其設計和臨床應用”，Advances in drugresearch(1992)，23，65-125)，所以人們試著將許多單胺氧化酶抑制劑用于神經(jīng)性貪食，有關這方面的報道如Liebowtiz M.R.etal.“可逆性與不可逆性單胺氧化酶對其它精神病的治療”，ActaPsychiatrica Scandinavica supplementum(1990)，360，29-34；Kennedy S.H.et al.“選擇性單胺氧化酶抑制劑對神經(jīng)性貪食有作用嗎？溴法羅明的安慰劑對照試驗”，Journal of clinicalpsychopharmacology(1993)，13(6)，415-22；Priest R.G.et al.“單胺氧化酶A的可逆性和選擇性抑制劑對精神病和其它疾病的治療”，Acta Psychatrica Scandinavica(1995)，91，Suppl.386，40-43，Wittal M.C.et al.“神經(jīng)性貪食精神病社會與和藥理學治療的間接分析”，Behaviour therapy(1999)，30，117-135。
現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，單胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性選擇性抑制劑，單胺氧化酶B(MAO-B)的可逆性選擇性抑制劑或MAO-A和MAO-B的可逆性混合抑制劑都有降低肥胖病人體重的活性。它們可以通過降低能量攝入和/或增加能量消耗來起作用。
因此，本發(fā)明涉及MAO-A的可逆性選擇性抑制劑，MAO-B的可逆性選擇性抑制劑或MAO-A和MAO-B的可逆性混合抑制劑在制造治療肥胖病的藥物中的應用。
本發(fā)明進而提供了一種治療肥胖的方法，這種方法是給需要進行這種治療的病人使用有效治療量的MAO-A的可逆性選擇性抑制劑，MAO-B的可逆性選擇性抑制劑或MAO-A和MAO-B的可逆性混合抑制劑。
實際上，用此種方法治療的患者可以是患有肥胖病或體重過重的男女患者。
在可逆性MAO-A抑制劑中，可列舉貝氟沙通，嗎氯貝胺，溴法羅明，酚黃素，乙磺普隆，befol，RS 8359(Sankyo)，T794(Tanabe)，KP 9(Krenitsky，USA)，E 2011(Eisei)，托洛沙酮，吡吲哚，阿米夫胺，sercloremine以及巴嗪普令。
這些化合物都是人們已知的化合物，現(xiàn)有技術描述了它們的制備方法。
在MAO-B的可逆性選擇性抑制劑中，可列舉拉扎貝胺，米拉醋胺，卡羅沙酮以及IFO。
在MAO-A的可逆性選擇性抑制劑，MAO-B的可逆性選擇性抑制劑或MAO-A和MAO-B的可逆性混合抑制劑中可列舉如下的化合物—在專利文獻EP69968中公開的化合物，即3，3a，4，5-四氫-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮衍生物，尤其是[3(s)，3a(S)]-3-甲氧甲基-7-(4，4，4-三氟-3(R)-羥基丁氧基-3，3a，4，5-四氫-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮和[3(s)，3a(s)]-3-甲氧基甲基-7-[4，4，4＝三氟丁氧基]-3，3a，4，5-四氫-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
—在專利文獻WO96/38444中公開的化合物，即噁唑烷-2-酮衍生物，尤其是(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮，—在專利文獻WO97/13768中公開的化合物，即噁唑烷-2-酮衍生物，尤其是(R)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)苯并呋喃-3-基]噁唑烷-2-酮和(R)-5-甲氧甲基-3-(6-環(huán)丙基甲氧基苯并呋喃-3-基)噁唑烷-2-酮。
具有公認的抗抑郁和溫和的抗焦慮活性的貝氟沙通或3-[4-(4，4，4，-三氟-3(R)-羥基丁氧基)苯基]5(R)-甲氧甲基-2-噁唑烷酮是一種優(yōu)選的可逆性MAO-A抑制劑。它是一種既對A亞型(MAO-A)有很高的親和力，又對B亞型(MAO-B)有很高選擇性的可逆性單胺氧化酶抑制劑，它并不影響去甲腎上腺素(NA)，5-羥色胺(5-HT)或多巴胺(DA)的再吸收。
其化學合成在EP424244中進行了描述。
在可逆性MAO-B抑制劑中，優(yōu)選(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮。
在MAO-A和MAO-B的可逆性混合抑制劑中，優(yōu)選[3(S)，3a(s)]-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟丁氧基]-3，3a，4，5-四氫-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，(R)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)苯并呋喃-3-基]噁唑烷-2-酮和(R)-5-甲氧甲基-3-(6-環(huán)丙基甲氧基苯并呋喃-3-基)噁唑烷-2-酮。
本發(fā)明中的活性物質可以通過本領域已知的多種藥劑形式對患者給藥，尤其是以配制成適合口服，注射，透皮或直腸途徑給藥的制劑形式給藥。
對口服給藥而言，所說的組合物常采用片劑，糖衣丸或膠囊劑的制劑形式，這些制劑形式是通過采用一些常用的技術，使用已知的載體和輔料來進行制備的，其中所說的已知載體和輔料如粘合劑，填充劑，潤滑劑和崩解劑；當然，還可以采用溶液劑，糖漿劑或混懸劑的制劑形式。
對于通過注射途徑給藥的形式而言，本發(fā)明中的組合物可以是含有可接受的油或水性液體載體的注射用溶液劑，混懸劑或乳劑。
對于經(jīng)皮給藥方式而言，組合物常常采用貼劑形式，藥物可以被包埋在凝膠，溶液，軟膏或霜劑中。
對于直腸給藥而言，組合物常采用栓劑形式，栓劑中含有一般經(jīng)常用于栓劑的基質。
可以調整組合物中活性成分的百分含量以便得到合適的給藥劑量。每個病人的給藥劑量應當由臨床醫(yī)生根據(jù)具體的給藥方式，病人的年齡、體重以及用藥后病人的反應來決定。每種制劑形式應當以單劑量或多個分劑量的形式給藥以便提供合適的日給藥劑量。
在貝氟沙通的例子中，其日給藥劑量為2.5-40mg，優(yōu)選10-20mg。
下面的例子是與本發(fā)明有關的藥理學數(shù)據(jù)和制劑描述。
用Newman-Keuls試驗的單向分析方法計算給藥組和對照組實驗動物每小時消耗食物的克數(shù)，將二者進行比較。
表格貝氟沙通對禁食大鼠(24小時)在光照期間(7a.m.-7p.m.)間食物消耗的影響。記錄并在11a.m.-2p.m進食。
*給藥組與對照組相比，p＜0.05(ANOVA檢驗)
為了避免任何緊張可能給動物帶來的影響，至少在開始進行實驗前的1至2天將每個大鼠取出，喂食生理鹽水，然后再將其放回原來的籠子。在實驗期間，不間斷的記錄食物的消耗量。一旦動物習慣于籠子喂養(yǎng)，就將測試化合物和空白載體通過口服的方式給予動物。
用Newman-keuls試驗的單向分析方法計算給藥組和對照組實驗動物每小時消耗食物的克數(shù)，將二者進行比較。
表格用貝氟沙通(10mg/kg/天，口服)進行7天治療對喂養(yǎng)Wistar大鼠夜間(4.30p.m.-4.30a.m.)食物消耗的影響情況。
*給藥組與對照組相比，p＜0.05(ANOVA檢驗)這些結果表明，使用禁食大鼠實驗模型，貝氟沙通(3mg/kg，口服)在給藥后的第一小時內減少了25％的食物攝取量，使用喂養(yǎng)大鼠記錄夜間的食物消耗量實驗模型，貝氟沙通(10mg/kg，口服)一天給藥一次，持續(xù)7天，在給藥后的4小時內進食，從第三天開始抑制。
實驗方案動物從IFFA CREDO(France)購買雄性肥胖型Zucker大鼠(fa/fa)和雄性瘦型同窩生大鼠(+/？)基因動物模型。
在開始實驗前一周內，實驗動物單獨喂養(yǎng)在聚碳酸酯的籠子里(45×30×20cm)，使動物自由進食(A04標準食譜，UAR，F(xiàn)rance)和水，控制室溫(23℃±1℃)，動物室內光-暗循環(huán)(9點關燈，21點開燈)，不斷的更新室內空氣(每小時12-15次)。所用的肥胖型大鼠和瘦型大鼠為13周齡，體重分別為380-430g和280-330g。
藥物將貝氟沙通懸浮在含0.5％的吐溫80的水溶液，口服給藥，劑量為5ml/kg。
方案●實驗動物口服給藥，一天一次(9點給藥)，持續(xù)給藥5星期。
四組肥胖型大鼠(fa/fa)分別以1，3，10mg/kg/天的劑量給予空白載體或貝氟沙通。
兩組瘦型大鼠分別給予空白載體或貝氟沙通(10mg/kg/天)。
●記錄動物每天的進食量和體重(在8點進行)。
結果用均值±SEM表示各治療組的實驗結果。在用貝氟沙通進行治療的數(shù)周內，用帶重復測定的時間因子的雙向ANOVA對食物的攝取量和體重的累積增加量進行處理。
在肥胖型大鼠組內，貝氟沙通在治療期間能減少動物的進食量(但不明顯)。在瘦型大鼠組內，這種作用更加顯著，在1-4周動物的進食量明顯下降。
在肥胖型大鼠組內，用貝氟沙通進行為期5周的長期治療，可以發(fā)現(xiàn)動物體重的增加表現(xiàn)出劑量依賴性的減少。這種減輕體重的作用在用10mg/kg/天的劑量進行治療的第一周表現(xiàn)十分明顯。在瘦型大鼠組內，貝氟沙通(10mg/kg/天)也表現(xiàn)出類似的明顯減少體重增加的作用。在治療結束時，肥胖型大鼠和瘦肉型大鼠的增重分別減少26％(p＜0.05)和24％(P＜0.01)。
硬脂酸鎂0.5％ 0.025kg3號明膠膠囊先將貝氟沙通和大約10％的乳糖(415g)用Turbula混合器預混合10分鐘。將混合物轉入Diosna混合制粒機內。將剩余的乳糖，玉米淀粉，聚維酮和一半量的交聯(lián)聚維酮加入混合制粒機內一起混合3分鐘。加入足夠量的水(13％)，混合制粒3分鐘。將顆粒放入通風的烘箱內干燥，用0.63mm的篩整粒。將剩余的交聯(lián)聚維酮以及硬脂酸鎂加入制得的顆粒中，用Turbula混合器將混合物混合10分鐘，裝3號膠囊，每粒膠囊重100mg。
權利要求
1.單胺氧化酶A的可逆性選擇性抑制劑，單胺氧化酶B的可逆性選擇性抑制劑或單胺氧化酶A和單胺氧化酶B的可逆性混合抑制劑在制造治療肥胖病的藥物中的應用。
2.如權利要求1所述的單胺氧化酶A和單胺氧化酶B的可逆性混合抑制劑的應用。
3.如權利要求2所述的應用，其中單胺氧化酶A和單胺氧化酶B的可逆性混合抑制劑選自[3(S)，3a(S)]-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟丁氧基]-3，3a，4，5-四氫-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，(R)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)苯并呋喃-3-基]噁唑烷-2-酮和(R)-5-甲氧甲基-3-(6-環(huán)丙基甲氧基苯并呋喃-3-基)噁唑烷-2-酮。
4.如權利要求1所述的單胺氧化酶B的可逆性選擇性抑制劑的應用。
5.如權利要求4所述的應用，其中所說的單胺氧化酶B的可逆性選擇性抑制劑選自拉扎貝胺，米拉醋胺，卡羅沙酮以及IFO。
6.如權利要求4所述的應用，其中所說的單胺氧化酶B的可逆性選擇性抑制劑是(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮。
7.如權利要求1所述的單胺氧化酶A的可逆性選擇性抑制劑的應用。
8.如權利要求7所述的應用，其中所說的單胺氧化酶A的可逆性選擇性抑制劑選自貝氟沙通，嗎氯貝胺，溴法羅明，酚黃素，乙磺普隆，befol，RS 8359(Sankyo)，T794(Tanabe)，KP 9(Krenitsky，USA)，E 2011(Eisei)，托洛沙酮，吡吲哚，阿米夫胺，sercloremine以及巴嗪普令。
9.如權利要求7所述的應用，其中所說的單胺氧化酶A的可逆性選擇性抑制劑是貝氟沙通。
10.如權利要求9所述的應用，其中貝氟沙通的劑量為每天約2.5至40mg。
11.如權利要求10所述的應用，其中貝氟沙通的給藥劑量為10至20mg。
12.如權利要求1至11中任意一項的應用，其中所說的單胺氧化酶抑制劑可以通過口服，注射，透皮或直腸途徑給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及單胺氧化酶A(MAO－A)的可逆性選擇性抑制劑,單胺氧化酶B(MAO－B)的可逆性選擇性抑制劑或單胺氧化酶A和單胺氧化酶B的可逆性混合抑制劑在制造治療肥胖病的藥物中的應用。
文檔編號A61K31/422GK1370067SQ00811699
公開日2002年9月18日 申請日期2000年8月8日 優(yōu)先權日1999年8月16日
發(fā)明者P·羅森茨維 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司