專利名稱：氨基噻唑衍生物及其作為crf受體配體的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的帶支鏈的氨基噻唑衍生物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。這些新的噻唑衍生物對CRF(促腎上腺皮質激素釋放因子)具有拮抗活性，因此可以構成藥物組合物的活性組份。
促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)是一種多肽，W.Vale等人在1981年(Science，1981，213，1394-1397)表征了其41個氨基酸的序列。CRF是與下丘腦-垂體-腎上腺軸(釋放促腎上腺皮質激素ACTH)及其病理以及由其引起的抑郁綜合癥的調控有關的主要內源性因子。CRF還引起β-內啡肽、β-促脂素和皮質甾酮的分泌，因此，CRF是促腎上腺皮質激素(ACTH)的分泌調節(jié)劑，更一般地是由丙酰黑皮質素(POMC)衍生得到的多肽的分泌調節(jié)劑。CRF除了位于下丘腦中外，還廣泛地分布于中樞神經系統(tǒng)以及神經外的組織例如腎上腺和睪丸中。也已經證明CRF存在于炎癥過程中。
許多動物試驗已經表明，給中樞神經施用CRF會引起各種焦慮，例如在總體上改變行為例如引起大鼠的厭新癥、性感受力減小、食品消耗和慢波睡眠的減少。向腦靜脈內注射CRF還增大了青色位點的去甲腎上腺神經元的興奮度，這種青色位點常常與動物的焦慮相關聯。給大鼠的中樞神經或周圍神經服用CRF或類似的多肽(例如尿皮質素或蛙皮降壓素)時，除了使中樞神經受影響外，還會升高清醒度和對環(huán)境的情感反應性，使胃酸的排放、酸的分泌、腸道傳送和糞便的分泌發(fā)生改變，還會引起緊張。CRF還與復雜的炎癥反應的調控有關，首先與某些動物模型的前炎癥作用有關，其次作為由炎癥后血管通透性增大引起的癥狀的抑制劑。
使用多肽拮抗劑一α-螺旋CRF(9-41)(α-CRF)或特異性的抗體(Rivier J.等人，Science，1984，224，889-891)證實了這種多肽在所有這些癥狀中的作用。這些試驗還證實了在生理、精神或免疫應激期間觀察到，就神經內分泌和內臟以及行為方面來說，CRF在人的復雜反應的整合中起著重要作用(Morley J.E.等人，EndocrineReview，1987，8，3，256-287；Smith M.A.等人，Horm.Res.，1989，31，66-71)。另外，臨床數據提供了CRF有效參與由多種應激條件引起的疾病的論據(Gulley L.R.等人，J.Clin.Psychiatry，1993，54，1，(suppl.)，16-19)，例如-人體中存在CRF的試驗(靜脈給藥)使得有可能證明在患有抑郁癥的病人中ACTH反應發(fā)生了改變(Breier A.等人，Am.J.Psychiatry，1987，144，1419-1425)；-在某些疾病中發(fā)現內源性CRF分泌過多，例如在患有抑郁癥或癡呆癥如早老性癡呆癥而且沒有得到醫(yī)治的病人中發(fā)現頭部脊柱液中CRF的水平升高了(Nemeroff C.B.等人，Science，1984，226，4680，1342-1343；Regul.Pept.，1989，25，123-130)，或者在自殺而亡者的皮質中CRF受體的濃度下降了(Nemeroff C.B.等人，Arch.Gen.Psychiatry，1988，45，577-579；-在重癥例如早老性癡呆癥、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病和肌萎縮單側硬化癥中甚至暗示了CRF依賴型神經元功能紊亂(De Souza E.B.，Hospital Practice，1988，23，59)。
給許多種動物的中樞神經施用CRF，對它們的行為產生了影響，這種影響與在人處于應激條件下得到的相似。重復多次后，這些影響會導致各種疾病，例如疲勞癥、高血壓、心臟病和緊張癥、胃酸引流或糞便排泄的病變(結腸炎、過敏性腸炎)、酸分泌的病變、高血糖癥、生長遲緩、食欲缺乏、厭新癥、偏頭痛、生殖疾病、免疫抑制(炎癥過程、多重感染和癌癥)和各種神經精神疾病(抑郁癥、食欲缺乏、神經病和焦慮)。
向大腦室內注射參考多肽拮抗劑--α-CRF能預防由服用外源性CRF或使用應激誘發(fā)劑(乙醚、約束、噪音、電擊、戒除乙醇后的癥狀或外科手術)而產生的影響，這些應激誘發(fā)劑本身能引起內源性CRF水平的升高。這些結果已經被關于與CRF結構相似并且作用時間比α-CRF更長的多種多肽拮抗劑分子的研究所證實(Rivier J.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2851-2859；Menzaghi F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，269，2，564-572；Hernandez J.F.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2860-2867)。
這種CRF拮抗劑多肽化合物已經在例如US5,109,111、US5,132,111和US5,245,009和WO92/22576和96/19499中作了描述。
另外，初步的研究表明，三環(huán)的抗抑郁劑能調節(jié)大腦中CRF的水平和CRF受體的數量(Grigoriadis D.E. 等人，Neuropsychopharmacology，1989，2，53-60)。同樣地，苯并二氮雜卓抗焦慮劑能抵消CRF的影響(Britton K.T.等人，Psychopharmacology，1988，94，306)，然而這些物質的作用機制還沒有完全弄清楚。如果需要的話，這些結果強化了CRF受體對非肽拮抗劑分子日益增大的需要。
指出慢性應激條件的三種可能的后果即免疫抑郁癥、生育疾病和發(fā)展成糖尿病也是重要的。
CRF通過與特異性的膜受體相互作用而發(fā)揮作用，已經對多種物種(小鼠、大鼠和人)的垂體腺和大腦以及心臟、骨骼肌(大鼠和人)和懷疑期間子宮肌層和胎盤中的特異性的膜受體作了表征。
已經知道有大量的2-氨基噻唑衍生物。專利申請EP462264描述了2-氨基噻唑衍生物，其中2-位的叔胺含有兩個取代基，每個取代基至少含有一個雜原子并且包括一個胺衍生基團。這些化合物是血小板活化因子的拮抗劑(PAF-acether)，并且可用于治療哮喘、某些過敏癥或炎癥、心血管疾病、高血壓和各種腎病或用作避孕藥。
專利申請GB2,022,285描述了對免疫反應具有調節(jié)作用并且具有消炎性能的化合物。這些化合物是2-位被仲胺基團取代的噻唑衍生物。
在專利申請EP432040中已經描述了一些2-乙?；被邕蜓苌铮@些化合物是縮膽囊素和胃泌素的拮抗劑。
具有消炎性能的2-氨基-4，5-二苯基噻唑衍生物也是已知的(專利申請JP-01,75,475)。
用作制備2，2-diarylchroménothiazole衍生物的合成中間體的2-氨基-4-(4-羥基苯基)噻唑衍生物也是已知的(專利申請EP205069)。
在J.Chem.Soc.Perkin，Trans.1，1984，2，147-153和J.Chem.Soc.Perkin，Trans.1，1983，2，341-347中還描述了2-(N-甲基-N-芐基氨基)噻唑衍生物。
專利申請WO94/01423描述了2-氨基噻唑衍生物，這些化合物可用作殺蟲劑，在它們的雜環(huán)的5-位上沒有取代基。
相似地，專利申請WO96/16650描述了從2-氨基噻唑衍生得到的化合物，這些化合物被用作抗生素。
專利申請EP283390描述了其它噻唑衍生物，2-(N-烷基-N-吡啶基烷基氨基)噻唑衍生物，其中2-位的胺被一個不帶支鏈的吡啶基烷基取代。
這些化合物對于中樞神經膽堿能遞質具有激發(fā)作用，因此它們可用作蠅覃堿受體的拮抗劑，可用于治療記憶性疾病和老年性癡呆。
在EP576350和EP659747中描述了其中2-位的胺是帶有一個支鏈烷基或芳烷基取代基的2-氨基噻唑衍生物，這些衍生物對CRF受體具有親和力。這些化合物在其噻唑核的2-位上都沒有取代的苯基作為叔胺的取代基。
US5,063,245描述了CRF拮抗劑，該拮抗劑能在1μM左右的濃度下在試管中取代CRF與其特異性受體結合。從那時到現在已經公開了許多有關非肽分子的專利申請，例如WO94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO94/13676、WO94/13677、WO94/10333、WO95/00640、WO95/10506、WO95/13372、WO95/33727、WO95/33750、WO95/34563、EP691128或EP729758。
已經發(fā)現，根據本發(fā)明，作為本發(fā)明主題的某些帶支鏈的氨基噻唑衍生物具有優(yōu)良的針對CRF受體的親和力。而且，就其結構來說，這些化合物在治療上常用的能賦予它們藥理活性的溶劑或溶液中具有良好的分散性和/或溶解度，還使得能夠容易地制備口服和非腸胃給藥用的藥劑。
這是出人意料的和意想不到的，因為本發(fā)明的化合物在體內的活性比相似結構的化合物更高，特別是對由丘腦-垂體-腎上腺軸中CRF引起的反應具有更顯著的抑制作用。
本發(fā)明的一個主題是外消旋體或純粹的對映體形式的下式化合物、其加成鹽、水合物和/或溶劑化物 其中R1和R2可以相同或不同，各自獨立地代表鹵素原子；羥基(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基；芳烷基，其中芳基部分是(C6-C8)的芳基，烷基部分是(C1-C4)烷基；(C1-C5)烷氧基；三氟甲基；硝基；腈基；基團-SR，其中R代表氫(H)、(C1-C5)烷基或芳烷基，其中芳基部分是(C6-C8)的芳基，烷基部分是(C1-C4)烷基；基團-S-CO-R，其中R代表(C1-C5)烷基或芳烷基，其中芳基部分是(C6-C8)的芳基，烷基部分是(C1-C4)烷基；基團-COORa，其中Ra代表H或(C1-C5)烷基；基團-CONRaRb，其中Ra和Rb的定義與上述Ra的定義相同；基團-NRaRb，其中Ra和Rb的定義與上述Ra的定義相同；基團-CONRcRd或NRcRd，其中Rc和Rd與跟它們相連的氮(N)原子一起構成一個5-7員雜環(huán)；或基團-NHCO-NRaRb，其中Ra和Rb的定義與上述Ra的定義相同；R3代表H，或者與上述R1和R2的定義相同；或者當R3取代5-位的苯基時，R2與R3一起構成基團-X-CH2-X-，其中X獨立地代表CH2，氧(O)或硫(S)原子；R4代表H、(C1-C5)烷基；羥甲基；甲?；Ⅺu素原子；或(C3-C5)環(huán)烷基；R5代表3至6個碳原子的鏈烯基；3至6個碳原子的炔基；(C1-C6)氰基烷基；(C1-C4)烷氧基；R6代表(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基(C1-C3)烷基；(C1-C6)烷基磺基氧基(alkylsulfoxy)(C1-C3)烷基；(C1-C6)烷基磺基二氧基(C1-C3)烷基；R7代表未取代的、單-、二-或三-取代的苯基，它在3，4或5-位可以被鹵素取代；被(C1-C5)烷基取代；被苯基的兩個相鄰的碳原子上的基團-O-CH2-O-取代；被-CF3、-NO2或-CN取代；被基團-COOR8或-CONR8R9或基團-CH2OR8取代，其中R8和R9代表(C1-C3)烷基；被OR10取代，其中R10代表(C1-C5)烷基；或者R7代表吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、(C3-C5)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明的說明書中，烷基和烷氧基是直鏈的或支鏈的。
術語“鹵素原子”是指氟、氯、溴或碘原子。
R7定義中的雜環(huán)可以選擇性地被苯基上的同樣的取代基取代。
根據本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明涉及外消旋體或純粹的對映體形式的式(I)化合物、其加成鹽、水合物和/或溶劑化物，其中R1和R2可以相同或不同，各自獨立地代表鹵素原子、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基；R3代表H或者與上述R1和R2的定義相同；R4代表(C1-C5)烷基；R5代表3至6個碳原子的鏈烯基；3至6個碳原子的炔基；R6代表(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R7代表未取代的、單-或二-取代的苯基，它在3-或4-位可以被鹵素、(C1-C5)烷基、基團-CH2OR8取代，其中R8代表(C1-C3)烷基；或者在3，4-位被基團-O-CH2-O-取代；或者R7代表(C3-C5)環(huán)烷基。
根據本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的一個主題是外消旋體或純粹的對映體形式的下式化合物、其加成鹽、水合物和/或溶劑化物 其中R1、R2、R3、R5、R6和R7如上述式(I)所定義。
在這些化合物中，更特別優(yōu)選的是外消旋體或純粹的對映體形式的下式(I.2)化合物及其加成鹽、水合物和/或溶劑化物 其中R1、R2、R3、R6和R7如上述式(I)所定義。
本發(fā)明還涉及外消旋體或純粹的對映體形式的式(I)、(I.1)和(I.2)的化合物及其加成鹽、水合物和/或溶劑化物，其中R3在苯基的5-位上。
根據本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及下列化合物[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1R)-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例31)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯基丁基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例33)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-苯基乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例34)、[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-苯基乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例35)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例36)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯基戊基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例37)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1R)-(2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例40)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-甲氧基甲基苯基)戊基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例42)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-氟苯基)戊基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例45)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(環(huán)丙基苯基甲基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例47)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-氟-4-甲基苯基)戊基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例49)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例50)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-氟苯基)丁基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例51)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例52)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(4-氯苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例53)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例36)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丁基-1-(4-氟苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例55)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(4-溴苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例56)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例57)、[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例58)、[4-(2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例59)、[4-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例60)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例61)及其相應的堿、其它加成鹽，其溶劑化物和/或水合物。
游離態(tài)的本發(fā)明化合物一般是弱堿性的，然而依賴于取代基的性質，它們中的一些可以表現出酸性。
式(I)化合物與藥學上可接受的酸或堿(當這種情況可能發(fā)生時)的加成鹽是優(yōu)選的鹽，但是能夠使式(I)的化合物分離出來，特別是能夠被純化或得到純粹的異構體的那些鹽也構成了本發(fā)明的一個目的。
在用于制備式(I)化合物的加成鹽的藥學上可接受的酸中，可以提到鹽酸、氫溴酸、磷酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、硫酸、抗壞血酸、酒石酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、乳糖酸、葡糖酸、葡糖二酸、丁二酸、磺酸和羥基丙磺酸。
在用于制備式(I)化合物的加成鹽的藥學上可接受的堿(當這些化合物是酸性的時候)中，可以提到氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銨。
本發(fā)明的化合物及可用于制備本發(fā)明化合物的中間體可按照本領域技術人員熟知的方法制備，特別是按照EP576350和EP659747的方法制備。
下列反應方案說明了一種用于合成化合物(I)的制備方法。
方案1 根據本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的另一個目的是一種制備式(I)化合物的方法，其特征在于使一種式(III)的α-鹵素衍生物，優(yōu)選一種α-溴或α-氯衍生物 其中R1、R2、R3和R4如式(I)所定義，而Hal代表鹵素原子，優(yōu)選溴或氯，與一種下式的硫脲反應 其中R6和R7如式(I)所定義，得到一種式(II)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(I)所定義，然后使其發(fā)生烷基化反應，得到化合物(I)。
上述方法中所用的烷基化反應在本領域技術人員熟知的常規(guī)條件下進行，通過與一種合適的烷基化劑例如一種鏈烯基或炔基鹵化物在一種堿優(yōu)選氫化鈉存在下作用。
式(III)的衍生物可以從相應的下式的非鹵代的酮得到 其中R1、R2、R3和R4如式(I)所定義，通過(i)用溴在一種合適的有機溶劑例如乙酸、四氯化碳或乙醚中進行作用，或者(ii)用三溴季銨鹽按照Bull.Chem.Soc.Japan，1987，60，1159-1160和2667-2668中所述的方法進行作用，或者(iii)按照J.Org.Chem.1964，29，3451-3461的方法，用溴化銅在一種有機溶劑例如氯仿和乙酸乙酯的混合物進行作用。作為上述方法的一個變化方案，通過使2-溴丙酰溴作用于下式的取代苯 其中R1、R2和R3如式(I)所定義，發(fā)生Friedel-Crafts反應，可以制得式(III)的化合物。
上面提到的酮一般是已知的產物或可以從商業(yè)上得到的產品。這些化合物可以按照本領域技術人員熟知的方法，通過在一種路易士酸存在下發(fā)生Friedel-Crafts反應而制得。
硫脲衍生物(IV)是以受保護的硫脲衍生物(V)為原料 其中Prot代表保護基，例如苯甲?；蛐挛祯；?，R6和R7如前面式(I)所定義，通過用堿優(yōu)選氨、氫氧化鈉或肼的水溶液在室溫至反應混合物的回流點的溫度下進行處理，或者用一種酸優(yōu)選鹽酸進行處理而制得的。
式(V)的化合物是按照已知的方法，通過使一種異硫代氰酸酯例如一種苯甲?；惲虼杷狨セ蛞环N新戊酰基異硫代氰酸酯與相應的式(VI)的胺反應而制得的H2N-CHR6R7(VI)其中R6和R7如式(I)所定義。
旋光活性的氨基噻唑即純粹的對映體形式的產物的制備是以旋光活性的伯胺為原料按照下列方案2進行的，該方法與上述方法相同。
方案2 上述式(I)化合物還包括其中一個或多個氫或碳原子被它們的放射性同位素例如氚或C14替換的那些化合物。這些標記化合物可用于研究、代謝或藥理動力學的研究，或者作為受體配體用于生化試驗。
已經對本發(fā)明的化合物作了生化和藥理學研究，它們表現了很優(yōu)越的藥理學性能。按照E.B.De Souza描述的方法(J.Neurosci.，1987，7，1，88-100)，濃度小于10μM的本發(fā)明化合物可以替換CRF或相關的碘代多肽(尿緊張素、毛皮(sauvagine))例如125I-酪氨酸CRF與腦膜或培養(yǎng)基細胞上的受體結合。
本發(fā)明化合物的拮抗活性用它們抑制某些與CRF有關的活動的能力來證明。具體地，式(I)的化合物能抑制由CRF誘導的促腎上腺皮質激素(ACTH)的分泌。針對由CRF誘導的ACTH的分泌的研究是在清醒大鼠的活體上，按照C.Rivier等人的方法(Endocrinology，1982，110(1)，272-278)并加以調整而進行的。
CRF是一種能控制下丘腦-垂體-腎上腺軸活性的一種神經肽。這種因子負責與應激有關的行為和內分泌反應。
具體地，已經證明，CRF能調節(jié)自主性神經系統(tǒng)的行為和某些功能(G.F.Koob，F.E.Bloom，Fed.Proc.，1985，44，259；M.R.Brown，L.A.Fisher，Fed.Proc.，1985，44，243)。更具體地，CRF能誘導促腎上腺皮質激素(ACTH)、β-內啡肽和其它由丙酰黑皮質素衍生得到的多肽的分泌(A.Tazi等人，Regul.Peptides，1987，18，37；M.R.Brown等人，1986，16，321；C.L.Williams等人，Am.J.Physiol.，1987，G582，253)。
因此，本發(fā)明的化合物可用于調節(jié)這些內源性物質的分泌，更特別地，它們可用作用于減小應激反應(行為、情緒、胃腸道和心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病)，更一般地，減小針對與CRF有關的疾病例如精神病、焦慮、抑郁癥、厭食、神經病、癲癇、性活動疾病和生育疾病、早老性癡呆癥等的反應的藥物的活性組份。
本發(fā)明的化合物很穩(wěn)定，因而特別適用于作為藥物的活性組份。
本發(fā)明還延伸到包含式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性組份，以及任選使用的一種或多種合適惰性賦形劑的藥物組合物。
在每個劑量單元中，式(I)的活性組份的含量為適合每日服用的劑量。應當按照所針對的給藥劑量和給藥劑型例如片劑、膠囊等、囊劑、安瓿液、糖漿等、滴液、透皮或透膜貼，對每個劑量單元作適當調整，使得劑量單元含有0.5mg-800mg，優(yōu)選0.5mg-200mg活性組份。
還可以把本發(fā)明的化合物與另一種用于所要的治療的活性組份例如抗焦慮劑、抗抑郁劑或食欲增進劑一起使用。
式(I)的化合物相對無毒，其毒性與其作為治療上述疾病的藥物的用途是相容的。
可以把式(I)化合物配制成藥物組合物，用以向包括人在內的哺乳動物給藥以治療上述疾病。
這樣得到的藥物組合物優(yōu)選以各種劑型例如注射用或飲用的溶液、糖衣片劑、片劑或膠囊形式存在。含有至少一種式(I)的化合物或其鹽作為活性組份的藥物組合物尤其可用于預防或治療與應激有關的疾病，更一般地用于預防或治療任何與CRF有關的疾病，例如庫欣病、神經精神病例如抑郁癥、焦慮、恐慌、觀念與行為強迫性疾病、情緒病、外傷后的應激病、行為疾病、好攻擊性(侵占性)、厭食、貪食癥、高血脂、早產、危險懷孕、生長遲緩、睡眠疾病、癲癇和各種抑郁癥；早老性癡呆癥、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病；肌萎縮單側硬化癥；血管、心臟和大腦疾??；性活動疾病和生育疾?。幻庖咭钟舭Y、免疫抑制癥、炎癥、多重感染、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、葡糖膜炎、牛皮癬和糖尿病；癌癥；胃腸道功能紊亂和由其引發(fā)的炎癥(過敏性腸病和腸炎、腹瀉)；有疼痛感的疾病、與睡眠疾病有關或無關的纖維肌痛、疲勞或偏頭痛；與酒精依賴性和戒除藥物有關的綜合癥。
劑量可以隨病人的年齡、體重和健康狀況、疾病的性質和嚴重程度以及給藥方式的不同而在很寬的范圍內變化。該劑量包括每日服用一劑或多劑，每劑大約為0.5mg-800mg，優(yōu)選大約0.5mg-200mg。
在用于口服、舌下給藥、皮下給藥、肌肉注射、靜脈注射、透皮給藥、透粘膜給藥、局部給藥或直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，可以以單元給藥劑型，以與常用的藥用載體的混合物形式，給動物和人類服用活性組份。合適的單元給藥劑型包括口服劑型例如片劑、膠囊、粉末、膠囊和口服溶液或口服懸浮液、舌下給藥和含劑(administration buccale)劑型、皮下給藥、肌肉內給藥、靜脈內給藥、鼻腔給藥或眼內給藥劑型和直腸給藥劑型。
以片劑形式配制一種固體組合物時，把主要的活性組份與藥用載體例如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等一起混合?？梢杂谜崽腔蚱渌线m的材料給片劑包衣，或者用其它方法處理片劑使其具有持續(xù)釋放或延遲釋放的活性，使得它們能持續(xù)釋放預定量的活性組份。
通過把活性組份與一種稀釋劑混合，然后把得到的混合物倒入軟膠囊或硬膠囊中而制得膠囊。
糖漿或酏劑制劑可以包含活性組份和一種甜味劑優(yōu)選一種不產熱量的甜味劑、防腐劑對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以及一種調味劑和一種合適的著色劑。
可分散于水中的粉末或顆粒可以包含活性組份與分散劑或增濕劑或懸浮劑例如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味劑或香味劑的混合物。
用于直腸給藥時，使用栓劑，它可以用能在直腸溫度下熔化的粘合劑例如可可油或聚乙二醇來制備。
含有藥學上相容的分散劑和/或增濕劑例如丙二醇或丁二醇的水性懸浮液、等滲的鹽水溶液或無菌注射液可用于非腸胃給藥、鼻腔給藥或眼內給藥。
用于透粘膜給藥時，可以在一種促進劑例如膽汁鹽、一種親水的聚合物例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、果膠、淀粉、明膠、酪蛋白、丙烯酸、丙烯酸酯及其共聚物、乙烯基聚合物或共聚物、乙烯醇、烷氧基聚合物、聚氧化乙烯聚合物、聚醚或其混合物存在下配制活性組份。
也可以選擇性地使用一種或多種載體或添加劑把活性組份配制成微膠囊制劑。
也可以用一種環(huán)糊精例如α-、β-或γ-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精或甲基-β-環(huán)糊精把活性組份制成配合物。
以非限定方式給出的下列實施例用以詳細說明本發(fā)明。
在制備方法中描述了用于獲得本發(fā)明化合物的各種中間體的合成方法。這些中間體都可以按照本領域技術人員熟知的方法得到。
熔點按照Micro-Kfler技術進行測定，用攝氏度表示。
除非另有指明，質子核磁共振光譜(1H NMR)是在CDCl3中，在200MHz或300MHz的條件下得到的?；瘜W位移用p.p.m.表示，偶合常數用Hertz表示。
通過對從手性相HPLC色譜或超臨界流體手性(SFC)色譜得到的色譜圖來評估對映體過剩(ee)。
旋光活性產物的旋光度用它們的[α]t°D(被分析溶液的濃度c用g/100ml表示)表征。
下面所用的縮寫意義定義s＝單重峰；m＝多重峰；d＝二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰。
本發(fā)明化合物的元素分析值與理論值一致。
表3和5中所述的本發(fā)明化合物還給出了NMR譜，該譜與其結構一致。
式(III)的α-溴代酮的制備·2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.1)在0℃下攪拌46g(280mmol)4-氯-2-甲氧基甲苯在150ml二氯甲烷中的溶液，加入29.4g(280mmol)2-溴代丙酰溴。向混合物中滴加39.2g(294mmol)三氯化鋁，攪拌混合物的同時把溫度逐漸升高到室溫。攪拌4小時后，把混合物緩慢倒在冰上。在攪拌下，向混合物中加入50ml 1N鹽酸和1L水，然后用1.2L叔丁基甲基醚萃取。有機相用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。粗殘留物通過硅膠色譜純化(溶劑50/1的環(huán)己烷/乙酸乙酯)。得到67g化合物III.1。產率＝82％。1H NMR7.44(s，Ar，1H)；6.86(s，Ar，1H)；5.41(q，J＝5.35Hz，CH，1H)；3.90(s，OCH3，3H)；2.23(s，CH3，3H)；1.91(d，J＝5.35Hz，CH3，3H).
用同樣的方法合成了下列化合物·2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙-1-酮(化合物III.2)·2-溴-1-(2，4-二氯-5-甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.3)·2-溴-1-(2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.4)·2-溴-1-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.5)式(VI)的外消旋胺的制備第一種方法a)2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(化合物1.1)回流攪拌60ml(60mmol)1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液，然后分批加入5g(29mmol)4-氟-DL-α-苯基甘氨酸(Fluka生產)?；亓鲾嚢?小時后，在0℃下攪拌反應混合物，然后緩慢加入2.5ml水、2.5ml 15％的氫氧化鈉水溶液和7.5ml水。得到的懸浮液通過硅藻土過濾。濃縮濾液，用300ml二氯甲烷浸取。用飽和的氯化鈉溶液洗滌溶液，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干，得到3.3g黃色的油狀產物。產率＝73％。MS(MH+＝156)1H NMR7.23-7.33(m，Ar，2H)；6.95-7.07(m，Ar，2H)；4.08(m，CH，1H)； 3.45-3.86(m，CH2O，2H)；2.03(s，NH2和OH，3H).b)1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.1)把通過用戊烷洗滌2.2g油懸浮液而得到的0.94g(23mmol)氫化鉀懸浮于18ml四氫呋喃中，在10℃下攪拌，緩慢加入3.3g(21mmol)化合物I.1在43ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌16小時后，用1小時30分鐘的時間加入1.3ml(20.8mmol)在25ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物3小時，然后倒入300ml含有鹽的冰冷的水中。用500ml叔丁基甲基醚萃取混合物。有機相用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干，得到3.2g油狀的胺。產率＝88％。1H NMR7.24-7.38(m，Ar，2H)；6.93-7.05(m，Ar，2H)；4.16(m，CH，1H)； 3.45(dd，CH2，1H)； 3.36(s，OCH3，3H)； 3.29(d，CH2，1H)；1.70(s，NH2，2H).用同樣的方式制得了·2-甲氧基-1-苯基乙胺(化合物VI.2)。第二種方法a)取代的苯基酮的合成(化合物3)。方法A·1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3.1)為了制備鎂試劑，在碎玻璃存在下，在氬氣氣氛下攪拌14g(583mmol，1當量)鎂屑過夜。用400ml乙醚覆蓋鎂試劑，然后加入一鏟勺碘。緩慢加入110g(582mmol)4-溴-2-氟甲苯在700ml乙醚中的溶液以保持溫和回流，然后加熱回流反應混合物3小時。加入39ml甲氧基乙腈(610mmol，1.1當量)，讓混合物反應2小時。反應完全后，把反應混合物倒入1.5kg冰中，然后在攪拌下加入300ml濃鹽酸。用乙醚萃取混合物，通過硫酸鈉干燥，蒸餾。回收得到77g化合物3.1，該產物不需要純化，直接用于第二步中。
以同樣的方式制得了下列化合物·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3.2)·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3.3)·3-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)丙烷-1-酮(化合物3.4)方法B·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙烷-1-酮(化合物3.5)在-70℃下攪拌62g(308mmol)1-溴-4-甲氧基甲基苯在600ml四氫呋喃中的溶液，緩慢加入200ml(320mmol)1.6M丁基鋰的溶液。在-70℃下攪拌反應混合物30分鐘，然后緩慢加入50g(380mmol)2-N-二甲氧基-N-甲基乙酰胺的溶液。攪拌混合物的同時逐漸把溫度升高到室溫。攪拌4小時后，冷卻到0℃，緩慢加入飽和的氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，有機相用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。得到的殘留物通過硅膠色譜純化(溶劑9/1然后是3/1的環(huán)己烷/乙酸乙酯)，得到32g酮。產率＝53％。1H NMR7.89(d，J＝8.1Hz，Ar，2H)；7.40(d，J＝8.1Hz，Ar，2H)；4.66(s，OCH2，2H)；4.48(s，OCH2，2H)；3.47(s，CH3，3H)； 3.38(s，CH3，3H)b)肟的合成(化合物4)·1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.1)方法A把33g羥基胺鹽酸鹽(475mmol，1.6當量)與30ml水和100ml乙醇一起混合，在0℃下加入用30ml乙醇稀釋的54g(296mmol)化合物3.1。加完后，加入60g預先壓碎的氫氧化鈉片(1.5mol，5當量)，把溫度保持在30℃以下。在室溫下放置反應混合物過夜，然后在0℃下放置，用濃鹽酸中和(pH＜7)。然后用乙酸乙酯萃取混合物，有機相用水洗滌，用飽和的氯化鈉溶液洗滌。有機相通過硫酸鈉干燥，蒸餾。得到的油狀物通過硅膠色譜純化，用1/9(v/v)的乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物洗脫。得到26g(Z)異構體和9g(E)異構體，即產率Y＝45％的(Z)+16％的(E)。方法B把47g羥基胺鹽酸鹽(676mmol，1.6當量)與275ml吡啶混合。在0℃下加入77g(423mmol)化合物3.1。在室溫下放置反應混合物5小時，反應完全后，蒸去吡啶，然后用二氯甲烷萃取殘留物。有機相用水洗，然后用飽和氯化鈉洗滌。有機相通過硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。得到的油狀物通過硅膠色譜純化，用1/9(v/v)的乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物洗脫。得到42.5g化合物(Z)和14g化合物(E)，即產率Y＝51％的(Z)+17％的(E)?；衔颶的1H NMR11.59(N-OH，s，1H)； 7.20-7.40(Ar，m，3H)； 4.51(-O-CH2-，s，2H)；3.18(OCH3，s，3H)；2.20(CH3-Ph，s，3H).化合物E的1H NMR11.30(N-OH，s，1H)；7.20-7.50(Ar，m，3H)；4.21(-O-CH2-，s，2H)；3.17(OCH3，s，3H)；2.22(CH3-Ph，s，3H).
按照與上述兩種方法之-相同的方式制得了下列產物·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.2)·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.3)·1-苯基丁烷-1-酮肟(化合物4.4)·1-(4-甲氧基甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.5)·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮肟(化合物4.6)·二環(huán)丁基酮肟(化合物4.7)·1-苯基戊烷-1-酮肟(化合物4.8)c)胺的合成(化合物VI)·1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.3)在0℃下，把1g化合物4.1(5mmol)在15ml四氫呋喃中的溶液緩慢加入10ml 1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(10mmol，8當量)中。把反應混合物溫熱到室溫，然后放置反應2小時，再回流1小時。把反應混合物冷卻到0℃，加入10ml水。水相用乙醚萃取。用2N的鹽酸溶液萃取合并后的有機相。在0℃下攪拌所得的酸性水相，加入35％的氫氧化鈉溶液。用二氯甲烷萃取所得的堿性溶液。用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機相，然后通過硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。通過硅膠過濾，用95/5(v/v)的二氯甲烷/甲醇混合物洗脫，得到0.6g化合物VI.3。產率＝65％。1H NMR6.90-7.20(Ar，m，3H)；4.14(-CH-N，dd，J ＝ 4and 8.5，1H)；3.47(-CH2-O，dd，J＝4and9，1H)；3.37(OCH3，s，3H)；3.32(-CH2-O，dd，1H，J＝8.5and9)；2.24(CH3-Ph，d，J＝1.8，3H)； 1.68(-NH2，s，2H).
用同樣的方式制得了下列化合物·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.4)·二環(huán)丁基甲胺(化合物VI.5)第三種方法a)O-烷基肟的合成(化合物6)方法A·1-苯基丁烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.1)在0℃下，用1小時的時間把18g(0.45mol)55％氫化鈉的油溶液分批加入66g(0.40mol)1-苯基丁烷-1-酮肟(化合物4.4)在400ml二甲基甲酰胺和四氫呋喃(1∶1)的混合物中的溶液中。加入31ml(0.5mol)碘甲烷后，反應混合物漸漸變得很稠。加入50ml乙醇，然后加入水，用4×250ml乙酸乙酯萃取反應混合物。有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，然后在真空下蒸餾，得到75g淡黃色油狀物，它是一種幾何異構體的混合物(7％的(Z)+93％的(E))。產率＝94％(Z+E)。
這兩種異構體可以通過硅膠色譜分離，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。1H NMR7.56-7.93(m，Ar，2H)；7.24-7.40(m，Ar，3H)，3.95[s，OCH3，(E)]；3.82[s，OCH3，(Z)]；2.71[m，CH2，(E)]；2.50[m，CH2，(Z)]；1.41-1.64(m，CH2，2H)；0.84-1.03(m，CH3，3H).
用同樣的方式制得了下列烷基化的肟·1-苯基戊烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.2)·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-芐基肟(化合物6.3)·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.4)·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.5)方法B·環(huán)丁基-4-氟苯基酮O-芐基肟(化合物6.6)在室溫下攪拌15g(84mmol)環(huán)丁基-4-氟苯基酮在80ml乙醇中的溶液，加入20.2g(126mmol)O-芐基羥基胺鹽酸鹽。然后把8.4(210mmol)氫氧化鈉分批加入混合物中，在室溫下攪拌混合物4小時。向混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相直至中性，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到28.4g異構體的混合物(58％的E，42％的Z)。1H NMR(DMSO-d6)7.15-7.48(m，Ar，9H)；5.07[s，OCH2，(E)]；5.01[s，OCH2，(Z)]；3.68-3.82[m，CH cyclobutyl，(E)]；3.36-3.52[m，環(huán)丁基的CH，(Z)]；1.58-2.30(m，環(huán)丁基的CH2，6H).
用同樣的方式制得了下列化合物·3-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)丙烷-1-酮O-芐基肟(化合物6.7)b)胺的合成(化合物VI)·1-苯基丁胺(化合物VI.6)在氬氣氣氛下，把14.2g(0.085mol)1-苯基丁烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.1)在85ml四氫呋喃中的溶液滴加到85ml 1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液中，加完后，回流反應混合物1小時30分鐘。在室溫下放置過夜，加入3.5ml水，然后加入3.5ml 15％氫氧化鈉，然后加入10.5ml水。過濾沉淀，用乙醚洗滌。用水洗滌四氫呋喃/乙醚濾液，然后用1N鹽水溶液萃取3次。合并酸性的水溶液，然后在0℃下用35％氫氧化鈉堿化。用二氯甲烷萃取后，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥，然后在真空下蒸發(fā)，得到9.3g油狀物。產率＝73％。1H NMR7.11-7.36(m，Ar，5H)；3.81-3.95(m，CH，1H)；1.73(s，NH2，2H)；1.60-1.70(m，CH2，2H)；1.15-1.36(m，CH2，2H)；0.95-0.98(m，CH3，3H).
以同樣的方式制得了下列的胺·1-苯基戊胺(化合物VI.7)·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.8)·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙胺(化合物VI.9)·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁胺(化合物VI.10)·環(huán)丁基-(4-氟苯基)甲胺(化合物VI.11)·3-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)丙胺(化合物VI.12)第四種方法·1-(4-氟苯基)戊胺(化合物VI.13)在0℃下攪拌1.21g(10mmol)4-氟芐腈(苯基氰)在10ml四氫呋喃中的溶液，滴加10ml(10mmol)1M甲硼烷-四氫呋喃溶液。在室溫下攪拌混合物1小時30分鐘，然后在攪拌下緩慢轉移到已預先冷卻到-78℃的18.8ml 1.6M丁基鋰的己烷溶液中，在-78℃下攪拌反應混合物2小時，然后在該溫度下用10ml 2N鹽酸水解。用2N鹽酸萃取有機相。在0℃下通過緩慢加入35％氫氧化鈉把酸性水相中和，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干，得到0.95g油狀的胺。產率＝53％。1H NMR7.21-7.31(m，Ar，2H)；6.93-7.05(m，Ar，2H)；4.13(t，CH，1H)；1.59-1.75(m，CH2，2H)；1.49(s，NH2，2H)；1.24-1.33 (m，CH2-CH2，4H)；0.85(t，CH3，3H).
以同樣的方式制得了下列化合物·1-(3-氟-4-甲基苯基)戊胺(化合物VI.14)第五種方法·1-(4-氟苯基)丁胺(化合物VI.15)把一種碘結晶加入2.4g(100mmol)鎂在30ml乙醚中的懸浮液中，然后加入17.4g(100mmol)4-溴氟苯(稀釋在70ml乙醚中)以達到溫和回流?；亓鞣磻旌衔?小時，然后冷卻到室溫，加入5.75g(85mmol)用30ml乙醚稀釋的丁腈?；亓鞣磻旌衔?小時，然后冷卻，通過玻璃纖維過濾。在室溫下攪拌濾液，緩慢加入100ml(100mmol)1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液，回流反應混合物18小時，然后冷卻到0℃，然后依次加入3.8ml水、3.8ml 15％氫氧化鈉和11.4ml水。混合物通過硅藻土過濾，把濾液蒸發(fā)至干，得到的殘留物通過硅膠過濾，用98/1(v/v)的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到6.3g油狀的產物。產率＝37％。1H NMR7.22-7.36(m，Ar，2H)； 6.92-7.05(m，Ar，2H)；3.87(t，CH，1H)；1.45-1.65(m，CH2，2H)；1.12-1.40(m，CH2，2H)；0.88(t，CH3，3H).
外消旋的硫脲的制備(化合物IV)·N[1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV.1)在0℃和攪拌下，把6.5ml(56.6mmol)苯甲酰氯加入4.5g(58mmol)異硫代氰酸銨在115ml丙酮中的溶液中，30分鐘后，緩慢加入8.6g(56mmol)化合物VI.1在100ml丙酮中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，然后在減壓下濃縮。用200ml叔丁基甲基醚和200ml浸取懸浮液。有機相用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。把殘留物溶于180ml乙醇中，向得到的溶液中加入5.85ml(116ml)一水合肼。在室溫下攪拌16小時后，由于反應還不完全，再加入1.7ml肼。在室溫下攪拌24小時后，蒸餾反應混合物。把蒸餾殘留物溶于500ml乙酸乙酯中。有機相用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。蒸餾殘留物通過硅膠色譜純化，用1/1(v/v)的環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到8.5g(40mmol)白色的固體產物。產率＝69％；熔點＝154℃。1H NMR(DMSO-d6)8.10(d，NH，1H)； 7.28-7.32(m，Ar，2H)；7.08-7.17(m，Ar and NH2，4H)；5.45(m，CH，1H)；3.54-3.62(m，CH-CH2，2H)； 3.24(s，OCH3，3H).
以同樣的方式制得了下列表1中所述的硫代脲
表1
表1(續(xù)) NH噻唑(化合物II)的制備·[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[1-(4-甲氧基甲基苯基)丁基]胺(化合物II.1)把1.92g(6mmol)2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)丙烷-1-酮(化合物III.1)和1.5ml三乙胺加入1.4g(5.54mmol)1-(4-甲氧基甲基苯基)丁基硫脲(化合物IV.7)在60ml乙醇中的溶液中。在85℃下攪拌反應混合物3小時，然后在減壓下濃縮。用100ml二氯甲烷和50ml水浸取殘留物。有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，然后在真空下蒸發(fā)至干。粗殘留物通過硅膠色譜純化，用9/1(v/v)的環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2.35g氨基噻唑。產率＝96％。MS(MH+)＝4451H NMR7.26-7.36(m，Ar，4H)； 7.10(s，Ar，1H)；6.83(s，Ar，1H)；5.44-5.47(m，NH，1H)；4.43(s，OCH2，2H)；4.17-4.33(m，CH，1H)；3.81(s，OCH3，3H)；3.39(s，OCH3，3H)；2.14 (s，CH3，3H)； 2.05 (s，CH3，3H)；1.63-1.88(m，CH2，2H)；1.23-1.48(m，CH2，2H)；0.90(t，CH3，3H).以同樣的方式制得了下列表2中所述的產物
表2
表2(續(xù)1)
表2(續(xù)2)
表2(續(xù)3)
表2(續(xù)4)
N-取代的噻唑(化合物I)的制備實施例1[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)丙-2-炔基胺(化合物I.1)在0℃和攪拌下，把50mg 60％氫化鈉的油溶液加入500mg(1.2mmol)化合物II.2在6ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，然后加入0.22ml(2mmol)80％炔丙基溴的甲苯溶液。在10℃下攪拌反應混合物1小時，然后加入0.5ml乙醇，然后加入10ml水。用50ml乙酸乙酯萃取混合物兩次。有機相用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至于。粗殘留物通過硅膠色譜純化，用9/1(v/v)的環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到400mg純的預期產物。產率＝73％、鹽酸鹽半水合物熔點＝94℃。
以同樣的方式制得了下列表3中所述的產物
表3
表3(續(xù)1)
表3(續(xù)2) 實施例23烯丙基-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-(2-甲氧基-1-苯基乙基)胺在0℃下攪拌1.95g(5mmol)氨基噻唑(化合物II.3)在25ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入320mg(8mmol)氫化鈉(60％的油溶液)。在0℃下攪拌20分鐘后，加入0.86ml(10mmol)烯丙基溴，在室溫下攪拌反應混合物1小時，然后依次加入2ml乙醇和50ml水。用200ml乙酸乙酯萃取混合物。有機相用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。得到的粗殘留物通過硅膠色譜純化，用9/1(v/v)的環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到1.25g(2.7mmol)純粹的產物。產率＝54％；MS(MH+)429；鹽酸鹽一水合物熔點＝70℃。實施例24丁-2-炔基-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[2-甲氧基-1-苯基乙基]胺在0℃下攪拌2.8g(7.17mmol)氨基噻唑(化合物II.3)在35ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入400mg(10mmol)氫化鈉(60％的油溶液)。在0℃下攪拌20分鐘后，加入1.33ml(10mmol)2-溴丁炔(Ferchan生產)，在室溫下攪拌反應混合物1 小時，然后依次加入2ml乙醇和50ml水。用200ml乙酸乙酯萃取混合物。有機相用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。得到的殘留物通過硅膠色譜純化，用15/1(v/v)的環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2.34g純產物。產率＝74％；MS(MH+)441；鹽酸鹽半水合物熔點＝70℃。
對映體形式的胺的制備(化合物VI’)第一種方法a)(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(化合物1’.1)攪拌回流240ml(240mmol)1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液，然后滴加20g(118mmol)(R)-(4-氟苯基)甘氨酸。攪拌回流反應混合物6小時30分鐘后，在0℃下攪拌，然后緩慢加入9.5ml水、9.5ml 15％氫氧化鈉溶液和28.5ml水。通過硅藻土過濾所得的懸浮液。濃縮濾液，用1L二氯甲烷浸取。有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。在異丙基醚中結晶后，得到13.22g(85.2mmol)結晶產物。產率＝72％；熔點＝95℃；MS(MH+)156。1H NMR(DMSO-d6)7.30-7.41(m，Ar，AH)；7.01-7.13(m，Ar，2H)；4.73(s，OH，1H)；3.84(m，CH，1H)；3.35-3.45(m，CH2O，2H)；1.82(s，NH2，2H).b)(R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基胺(化合物VI’.1)把通過用戊烷洗滌8.1g油狀懸浮液而得到的3.64g(91mmol)氫化鉀懸浮于70ml四氫呋喃中，在10℃下攪拌。緩慢加入13.22g(85mmol)化合物1’，1在175ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌16小時，用2小時的時間加入5.2ml(83.5mmol)碘甲烷在105ml四氫呋喃中的溶液，在室溫下攪拌反應混合物3小時，然后倒入1L含有鹽的冰冷的水中。用1L叔丁基甲基醚萃取混合物。有機相用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。得到11.87g(70mmol)油狀的胺。產率＝82％。1H NMR7.24-7.38(m，Ar，2H)；6.93-7.05(m，Ar，2H)；4.16(m，CH，1H)； 3.45(dd，CH2，1H)； 3.36(s，OCH3，3H)； 3.29(d，CH2，1H)1.66(s，NH2，2H).
以(R)-苯基甘氨酸為原料，按照同樣的方式制得了下列化合物·(R)-2-甲氧基-1-苯基乙胺(化合物VI’.2)第二種方法a)(S)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁烷-1-醇(化合物2’.1)在0℃下攪拌600ml 3.0M苯基溴化鎂(1790mmol)的乙醚溶液，用300ml THF稀釋，然后分批加入50g(298mmol)L-纈氨酸甲基酯鹽酸鹽，同時保持溫度低于10℃。在室溫下攪拌3小時后，把反應混合物緩慢倒入冰冷的氯化銨溶液中。向混合物中加入500ml乙醚和500ml乙酸乙酯，然后在室溫下攪拌過夜。靜置分相后，用1L的TBME(叔丁基甲基醚)再萃取水相。在0℃下攪拌合并后的有機相，用大約40ml 35％的鹽酸水溶液緩慢酸化。過濾生成的鹽酸鹽沉淀，用TBME沖洗。用1L二氯甲烷和1L水浸取混合物，在0℃下用大約50ml35％的苛性鈉堿化。傾析分相后，用1L的二氯甲烷再萃取水相。合并后的有機相用水洗滌，然后用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，濃縮。在異丙基醚中結晶后，得到61g化合物2’.1(產率＝87％)。[α]25D＝-127.8°(CHCl3，c＝0.639)。1H NMR7.00-7.60(Ar，m，10H)；5.24(-OH，s，1H)；3.66(-CH-N，d，J＝1.5，1H)；1.53(-CH-，七重峰，J＝1.5和7，1H)； 1.16(-NH2，s，2H)；0.81(-CH3，2d，J＝7，6H).
以D-纈氨酸甲基酯鹽酸鹽為原料，按照相似的方式制得了下列產物·(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁烷-1-醇(化合物2’.2)把這些化合物用作O-芐基肟6’對映體選擇性還原反應中的手性助劑。b)取代的苯基酮的合成(化合物3’)方法A·2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.1)把50ml乙醚和一種碘結晶加入10.2g(418mmol)鎂屑中，在室溫下攪拌混合物。用3小時的時間加入75.35g(398mmol)4-溴-2-氟甲苯在370ml乙醚中的溶液以保持溫和回流。然后把反應混合物回流1小時30分鐘，然后冷卻，通過玻璃纖維過濾。在0℃和攪拌下，把得到的溶液緩慢加入32.3g(398mmol)環(huán)丙基乙腈在230ml乙醚中的溶液中。在室溫下攪拌反應混合物過夜，然后在0℃下攪拌，緩慢加入200ml 2N的鹽酸。分離出乙醚相后，用乙酸乙酯萃取酸性的水相。合并后的有機相用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。粗萃取液通過硅膠色譜純化(洗脫劑20/1的環(huán)己烷/乙酸乙酯)，得到53.3g酮3’.1(產率＝70％)。1H NMR7.54-7.64(m，2H，Ar)； 7.22-7.30(m，1H，Ar)；2.82(d，J＝6.7Hz，2H，CH2)；2.31(s，3H，CH3)；1.07-1.20(m，1H，環(huán)丙基的CH)；0.55-0.65(m，2H，環(huán)丙基的CH2)；0.15-0.21(m，2H，環(huán)丙基的CH2).
用同樣的方法合成了下列酮·1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3’.2)·2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.3)·2-環(huán)丁基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.4)方法B所述的方法用于合成化合物3.5(苯基鋰試劑與一種Weinreb酰胺反應)·2-甲氧基-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.5)·1-(4-甲氧基甲基苯基)戊烷-1-酮(化合物3’.6)·1-(3-氟-4-甲基苯基)丁烷-1-酮(化合物3’.7)·1-(3-氟-4-甲基苯基)戊烷-1-酮(化合物3’.8)·1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮(化合物3’.9)·2-環(huán)丙基-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.10)·1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁烷-1-酮(化合物3’.11)c)O-芐基肟的合成(化合物6’)按照下列方法，通過把相應肟的O-芐基化來制備O-芐基肟(原料肟是按照上述合成化合物4.1的兩種方法之一從酮制得的)?！?-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-芐基肟Z異構體(化合物6’.1)在0℃下，攪拌42.5g(217mmol)(Z)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.1)在100ml二甲基甲酰胺中的溶液，分批加入15.6g(325mmol，1.5當量)氫化鈉的50％油溶液。攪拌反應混合物15分鐘，然后緩慢加入30ml(280mmol，1.3當量)芐基溴在100ml二甲基甲酰胺中的溶液，反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后冷卻到0℃，加入5ml乙醇和50ml水。用乙酸乙酯萃取所得的混合物。有機相用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。得到的油狀物通過硅膠色譜純化(洗脫劑7/3(v/v)的環(huán)己烷/二氯甲烷)，得到39g化合物6’.1(Z).產率＝63％。1H NMR7.10-7.50(Ar，m，8H)；5.22(-O-CH2-Ph，s，2H)；4.58(-CH2-O，s，2H)；3.28(OCH3，s，3H)；2.26(CH3-Ph，d，J＝1.8，3H).
用同樣的方式合成了下列化合物·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-芐基肟(Z)(化合物6’.2)·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-芐基肟(Z)(化合物6’.3)·2-甲氧基-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮O-芐基肟(Z)(化合物6’.4)·1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-芐基肟(Z)(化合物6’.5)·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙烷-1-酮O-芐基肟(Z)(化合物6’.6)·1-苯基丁烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.7)·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.8)·1-(4-甲氧基甲基苯基)戊烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.9)·2-環(huán)丙基-1-苯基乙烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.10)·2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.11)·1-(4-氟苯基)戊烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.12)·環(huán)丙基苯基酮O-芐基肟(E)(化合物6’.13)·1-(3-氟-4-甲基苯基)丁烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.14)·1-(3-氟-4-甲基苯基)戊烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.15)·2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.16)·1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.17)·1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.18)·2-環(huán)丙基-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.19)·2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.20)·2-環(huán)丁基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.21)·2-環(huán)丙基-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.22)·2-環(huán)丙基-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.23)·1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁烷-1-酮O-芐基肟(E)(化合物6’.24)d)對映體胺的合成·(R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.3)在低于30℃的溫度下，攪拌86.5g化合物2’.1(330mmol)在600ml四氫呋喃中的溶液，然后緩慢加入670ml 1M甲硼烷-四氫呋喃溶液(670mmol)，用2小時的時間把溫度升高到室溫，然后在0℃下攪拌反應介質，加入39g(132mmol)預先溶于100ml四氫呋喃中的化合物6’.1。在室溫下攪拌20小時后，把反應混合物冷卻到0℃，加入1L 2N鹽酸。攪拌混合物16小時，在0℃下通過加入35％氫氧化鈉堿化混合物，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后通過硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。得到的殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑95/5(v/v)的二氯甲烷/甲醇)，得到17g化合物VI’.3。產率＝79％。1H NMR6.90-7.20(m，Ar，3H)；4.14(dd，J1＝4Hz，J2＝8.5Hz，CHN，1H)；3.47(dd，J1＝4Hz，J2＝9Hz，-CH2-O，1H)；3.37(s，OCH3，3H)；3.32(dd，J1＝8.5Hz，J2＝9Hz，-CH2-O，1H)；2.24(d，J＝1.8Hz，CH3-Ph，3H)；1.68(s，-NH2，2H).
手性HPLC對映體％產率＝99.5％ S＝0.5％ ee＝99.0％一般評價對映體過剩(ee)的評估是根據這些胺或其相應的硫脲IV’的色譜圖(HPLC或手性SFC)而作出的。
以同樣的方式制得了下列化合物·(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.4，ee＝98.2％)·(R)-1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.5，ee＝98.6％)·(R)-2-甲氧基-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙胺(化合物VI’.6，ee＞99％)·(R)-1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.7，ee＞99％)·(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙胺(化合物VI’.8，ee＞99％)·(S)-(1-苯基)丁胺(化合物VI’.9，ee＝97.1％)·(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)丁胺(化合物VI’.10，ee＝97.1％)·(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)戊胺(化合物VI’.11，ee＝96.8％)·(S)-2-環(huán)丙基-1-苯基乙胺(化合物VI’.12，ee＝95.8％)·(S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙胺(化合物VI’.13，ee＝95.4％)·(S)-1-(4-氟苯基)戊胺(化合物VI’.14)·(S)-環(huán)丙基苯基甲胺(化合物VI’.15，ee＝90％)·(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丁胺(化合物VI’.16，ee＞99％)·(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)戊胺(化合物VI’.17，ee＞97％)·(S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙胺(化合物VI’.18，ee＞99％)·(S)-1-(4-氟苯基)丁胺(化合物VI’.19，ee＝98.4％)·(S)-1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁胺(化合物VI’.20，ee＝90.5％)·(S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氯苯基)乙胺(化合物VI’.21，ee＞99％)·(S)-2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙胺(化合物VI’.22，ee＞85.6％)·(S)-2-環(huán)丁基-1-(4-氟苯基)乙胺(化合物VI’.23，ee＝98.5％)·(S)-2-環(huán)丙基-1-(4-溴苯基)乙胺(化合物VI’.24，ee＝98.3％)·(S)-2-環(huán)丙基-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙胺(化合物VI’.25，ee＝96.7％)·(S)-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁胺(化合物VI’.26，ee＝84％)第三種方法為了改善對映體的過剩，可以用純粹的對映體形式的有機酸(例如N-乙?；?L-亮氨酸)處理上述胺，并且重結晶·(S)-(1-苯基)丁胺(化合物VI’.9)用N-乙?；?L-亮氨酸進行成鹽在60℃下攪拌10.4g(60mmol)N-乙?；?L-亮氨酸在70ml無水甲醇中的溶液，然后滴加9.0g(60mmol)(S)-(1-苯基)丁胺(化合物VI’.9，ee＝97.1％)在30ml無水甲醇中的溶液。加完后，把甲醇溶液加熱到沸點(全部溶解)，放置過夜。過濾并且用20ml冷的無水甲醇沖洗后，回收到7.7g結晶，把結晶溶于最少量的水中。用1N氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷萃取。用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機相，通過硫酸鈉干燥，在真空下蒸餾，得到3.4g油狀的胺。1H NMR7.16-7.36(m，Ar，5H)；3.87(m，-CH-N，1H)；1.57-1.69(m，-CH-CH2，2H)；1.47(s，NH2，2H)；1.15-1.40(m，-CH2CH3，2H)； 0.88(t，-CH2CH3，3H).
手性HPLC對映體％S＝100％ 產率＝0％ ee＝100％[α]25D＝-22.0°(c＝1.05，CHCl3)對映體形式的硫脲的制備(化合物IV’)第一種方法·N[(R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.1)在0℃和攪拌下，把4.23ml(36.6mmol)苯甲酰氯加入2.83g(37.2mmol)異硫代氰酸銨在75ml丙酮中的溶液中，30分鐘后，緩慢加入6g(35.5mmol)化合物VI’.1在75ml丙酮中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，然后在減壓下濃縮。用200ml叔丁基甲基醚和200ml浸取懸浮液。有機相用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。把蒸發(fā)殘留物溶于180ml乙醇中，向得到的溶液中加入3.75ml(75ml)一水合肼。在室溫下攪拌24小時后，蒸發(fā)反應混合物。把蒸發(fā)殘留物溶于200ml乙酸乙酯中。有機相用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。蒸發(fā)殘留物通過硅膠色譜純化，用1/1(v/v)的環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到5g(23mmol)白色的固體產物。產率＝63％；熔點＝119℃。1H NMR(DMSO-d6)8.10(d，NH，1H)；7.28-7.32(m，Ar，2H)；7.08-7.17(m，Ar and NH2，4H)；5.45(m，CH-N，1H)；3.54-3.62(m，CH-CH2，2H)；3.24(s，OCH3，3H).[α]D19＝+32.0°(C＝0.87 CH2Cl2).
超臨界手性色譜ee＝100％。
以同樣的方式制得了下列產物·N-[(R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]硫脲(化合物IV’.2)熔點＝140℃；[α]19D＝+4.6°(c＝1.0，CH2Cl2)?！-[(R)-1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.3)熔點＝133℃；[α]19D＝+25.7°(c＝1.04，CH2Cl2)。·N-[(R)-2-甲氧基-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.4)熔點＝160℃；[α]19D＝+19.4°(c＝0.68，CH2Cl2)。·N-[(R)-1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.5)熔點＝116℃；[α]19D＝+20.0°(c＝0.93，CH2Cl2)?！-[(S)-1-苯基丁基]硫脲(化合物IV’.6)熔點＝140℃；[α]19D＝+48.7°(c＝0.82，CH2Cl2)。·N-[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.7)1H NMR7.25-7.36(m，Ar，4H)；6.85(m，NH，1N)；5.93(m，NH2，2H)；4.78(m，CH-N，1H)；4.43(s，O-CH2，2H)；3.58-3.65(m，O-CH2，2H)；3.38(s，OCH3，3H)；3.35(s，O-CH3，3H).[α]D19＝+20.5°(c＝0.95 CH2Cl2).·N-[(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)戊基]硫脲(化合物IV’.8)1H NMR7.22-7.35(m，Ar，4H)； 6.71(m，NH，1H)； 5.63(m，NH2，2H)；4.42(s，O-CH2，2H)；4.40(m，CH，1H)；3.39(s，OCH3，3H)；1.68-1.79(m，CH2，2H)；1.14-1.30(m，CH2-CH2，4H)；0.81-0.87(m，CH3，3H).[α]D19＝+49.8°(c＝1.04 CH2Cl2).·N-[(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.9)1H NMR7.20-7.40(m，Ar，4H)；6.69(m，NH，1H)；5.63(m，NH2，2H)；4.41(s，O-CH2，2H)；4.40(m，CH，1H)；3.39(s，OCH3，3H)；1.59-1.88(m，CH-CH2-CH2，2H)；1.15-1.44(m，CH2-CH2-CH3，2H)；0.85-0.92(m，CH2-CH3，3H).[α]D19＝+43.9°(c＝1.17 CH2Cl2).·N-[(S)-2-環(huán)丙基-1-苯基乙基]硫脲(化合物IV’.10)熔點＝80℃；[α]19D＝+55.0°(c＝0.97，CH2Cl2)；ee＝95.8％·N-[(R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.11)熔點＝149℃；[α]20D+30.3°(c＝0.97，CH2Cl2)。·N-[(R)-1-(3-氟-4-氯苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.12)熔點＝110℃；[α]20D＝+29.1°(c＝1.04，CH2Cl2)。·N-[(S)-1-(4-氟苯基)戊基]硫脲(化合物IV’.13)熔點＝118℃；[α]20D＝-19.2°(c＝0.78，甲醇)。·N-[(S)-環(huán)丙基苯基甲基]硫脲(化合物IV’.14)1H NMR7.25-7.41(m，Ar，5H)； 6.92(m，NH，1H)；5.58(m，NH2，2H)；3.92(m，CH，1H)；1.08-1.25(m，CH，環(huán)丙基，1H)；0.35-0.69(m，2CH2環(huán)丙基，4H).[α]D20＝+33.5°(c＝0.48甲醇)；ee＝90％·N-[(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.15)熔點＝129℃；[α]20D＝44.4°(c＝0.81，CH2Cl2)；ee＝99％·N-[(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)戊基]硫脲(化合物IV’.16)熔點＝124℃；[α]20D＝+4.6°(c＝1.4，CH2Cl2)；ee＝97％·N-[(S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.17)熔點＝91℃；[α]22D＝+55.4°(c＝0.9，CH2Cl2)；ee＝99％·N-[(S)-1-(4-氟苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.18)1H NMR7.21-7.28(m，Ar，2H)；6.99-7.09(m，Ar，2H)；6.75(s，NH，1H)；5.71(s，NH2，2H)；4.35-4.60(m，CH，1H)；1.65-1.85(m，CH2，2H)；1.18-1.45(m，CH2，2H)0.86-0.93(m，CH3，3H).[α]D22＝+49 °(c＝0.95CH2Cl2)；ee＝98.4％?！-[(S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氯苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.19)熔點＝93.7℃；[α]23D＝+53°(c＝0.5，CH2Cl2)；ee＝99.1％·N-[(S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.20)熔點＝104℃；[α]20D＝-21°(c＝1，甲醇)；ee＝98.5％·N-[(S)-2-環(huán)丙基-1-(4-溴苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.21)熔點＝130℃；[α]20D＝+57°(c＝0.67，CH2Cl2)；ee＝98.3％·N-[(S)-2-環(huán)丙基-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.22)熔點＝125℃；[α]19D＝+63°(c＝0.75，CH2Cl2)；ee＝96.7％第二種方法a)通過色譜方法從富含一種對映體的硫脲生產對映體形式的硫脲(ee＞99％)·N-[(S)-2-環(huán)丙基-1-苯基乙基]硫脲(化合物IV’.10)以含有S對映體作為主產物的混合物(ee＝95.8％)為原料，通過在Chiracel OJ相色譜上進行分離，用97/3的異己烷/乙醇洗脫，得到純粹的S對映體(ee＝100％)。
熔點＝84℃；[α]19D＝+59.3°(c＝1.06，CH2Cl2)?！-[(S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.23)熔點＝105℃；[α]22D＝+61. 0°(c＝0.53，CH2Cl2)；ee＝100％·N-[(S)-1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.24)1H NMR7.39-7.46(m，Ar，1H)；6.93-7.07(m，Ar，2Hand NH，1H)； 5.85(m，NH2，2H)；4.45(s，O-CH2，2H)；4.35(m，CH，1H)；3.38(s，OCH3，3H)；1.59-1.88(m，CH-CH2-CH2，2H)；1.18-1.40(m，CH2-CH2-CH3，2H)；0.85-0.92(m，CH2-CH3，3H).[α]D19＝+30.5°(c＝0.77 CH2Cl2)；ee＝100％.·N-[(S)-2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.25)1H NMR7.10-7.20(m，Ar，4H)； 6.93(m，NH，1H)；5.75(m，NH2，2H)；4.43(m，CH，1H)；2.30(s，CH3，3H)；1.62-1.73(m，CH2，2H)；0.40-0.59(m，CH和CH2，環(huán)丙基 ，3H)；0.04-0.13(m，CH2環(huán)丙基，2H).19D＝+75.5°(c＝0.42，CH2Cl2)；ee＝100％·N-[(S)-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.26)熔點＝140℃；[α]20D＝+40.3°(c＝1.18，CH2Cl2)；ee＝100％b)通過色譜從外消旋體硫脲生產旋光活性的硫脲(ee＞99％)。·N-[(S)-1-苯基戊基]硫脲(化合物IV’.27)以外消旋體N-(1-苯基戊基)硫脲為原料，通過在Chiracel OJ相色譜上進行分離，用95/5的異己烷/乙醇洗脫后，得到對映體純度為99.8％的S對映體。
熔點＝147℃；[α]19D＝+46.0°(c＝1.00，CH2Cl2)。
對映體形式的NH氨基噻唑的制備(化合物II’)·[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]胺(化合物II’.1)把4.23g(14.5mmol)2-溴-1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-甲基苯基)丙烷-1-酮(化合物III.1)和4.2ml(30mmol)三乙胺加入3.28g(14.3mmol)硫脲(化合物IV’.1)在70ml乙醇中的溶液中。在90℃下攪拌反應混合物3小時，然后在減壓下濃縮。用200ml二氯甲烷和100ml水浸取殘留物。有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。粗萃取液通過硅膠柱色譜純化，用4/1(v/v)的環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到5.27g(12.5mmol)化合物II’.1。產率＝87％；MS(MH+)421。1H NMR7.34-7.44(m，Ar，2H)；7.0-7.09(m，Ar，3H)；6.83(s，Ar，1H)；5.87(d，NH，1H)；4.57(m，CH，1H)；3.81(s，OCH3，3H)；3.46-3.62(m，OCH2，2H)；3.35(s，OCH3，3H)；2.14(s，CH3，3H)； 2.04(s，CH3，3H).
用同樣的方式制得了下列中間體化合物
表4
表4(續(xù)1)
表4(續(xù)2)
表4(續(xù)3)
表4(續(xù)4)
表4(續(xù)5)
表4(續(xù)6)
表4(續(xù)7)
對映體形式的N-取代的氨基噻唑的制備實施例25[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]丙-2-炔基胺在0℃攪拌2.5g(5.9mmol)化合物II’.1在30ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入260mg(6.5mmol)氫化鈉的60％油溶液。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，然后加入0.83ml(7.5mmol)80％炔丙基溴的甲苯溶液。在10℃下攪拌反應混合物1小時，然后在0℃下加入2ml乙醇和50ml水。混合物用200ml乙酸乙酯提取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。粗殘留物通過硅膠柱色譜純化，用9/1(v/v)的環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2.14g膠狀的純產物。產率＝80％；MS(MH+)459。1H NMR7.37-7.46(m，Ar，2H)；7.14(s，Ar，1H)；6.95-7.07(m，Ar，2H)；6.81(s，Ar，1H)；5.54(m，CH，1H)；4.15(dd，J1＝18Hz，J2＝2.4Hz，CH2-N，1H)；4.00-4.08(m，OCH2，2H)；3.98(dd，J1＝18Hz，J2＝2.4Hz，CH2-N，1H)；3.82(s，OCH3，3H)；3.40(s，OCH3，3H)；2.18(t，J＝2.4Hz，CH炔丙基，1H)；2.17(s，CH3，3H)；2.16(s，CH3，3H).19D＝-127℃(c＝0.99 CH2Cl2)。
超臨界手性HPLCee＝99.4％。
表5
表5(續(xù)1)
表5(續(xù)2)
表5(續(xù)3)
表5(續(xù)4)
表5(續(xù)5)
表5(續(xù)6)
權利要求
1.外消旋體或純粹的對映體形式的下式化合物、其加成鹽、水合物和/或溶劑化物 其中R1和R2可以相同或不同，各自獨立地代表鹵素原子；羥基(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基；芳烷基，其中芳基部分是(C6-C8)的芳基，烷基部分是(C1-C4)烷基；(C1-C5)烷氧基；三氟甲基；硝基；腈基；基團-SR，其中R代表H、(C1-C5)烷基或芳烷基，其中芳基部分是(C6-C8)的芳基，烷基部分是(C1-C4)烷基；基團-S-CO-R，其中R代表(C1-C5)烷基或芳烷基，其中芳基部分是(C6-C8)的芳基，烷基部分是(C1-C4)烷基；基團-COORa，其中Ra代表H或(C1-C5)烷基；基團-CONRaRb，其中Ra和Rb的定義與上述Ra的定義相同；基團-NRaRb，其中Ra和Rb的定義與上述Ra的定義相同；基團-CONRcRd或NRcRd，其中Rc和Rd與跟它們相連的N原子一起構成一個5-7員雜環(huán)；或基團-NHCO-NRaRb，其中Ra和Rb的定義與上述Ra的定義相同；R3代表H，或者與上述R1和R2的定義相同；或者當R3取代5-位的苯基時，R2與R3一起構成基團-X-CH2-X-，其中X獨立地代表CH2，氧或硫原子；R4代表H、(C1-C5)烷基；羥甲基；甲?；Ⅺu素原子；或(C3-C5)環(huán)烷基；R5代表3至6個碳原子的鏈烯基；3至6個碳原子的炔基；C1-C6氰基烷基；(C1-C4)烷氧基；R6代表(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基(C1-C3)烷基；(C1-C6)烷基磺基氧基(C1-C3)烷基；(C1-C6)烷基磺基二氧基(C1-C3)烷基；R7代表未取代的、單-、二-或三-取代的苯基，它在3，4或5-位可以被鹵素取代；被(C1-C5)烷基取代；被苯基的兩個相鄰的碳原子上的基團-O-CH2-O-取代；被-CF3、-NO2或-CN取代；被基團-COOR8或-CONR8R9或基團-CH2OR8取代，其中R8和R9代表(C1-C3)烷基；被OR10取代，其中R10代表(C1-C5)烷基；或者R7代表吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、(C3-C5)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基。
2.權利要求1的化合物，其特征在于R1和R2可以相同或不同，各自獨立地代表鹵素原子、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基；R3代表H或者與上述R1和R2的定義相同；R4代表(C1-C5)烷基；R5代表3至6個碳原子的鏈烯基；3至6個碳原子的炔基；R6代表(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R7代表未取代的、單-或二-取代的苯基，它在3-或4-位可以被鹵素、(C1-C5)烷基、基團-CH2OR8取代，其中R8代表(C1-C3)烷基；或者在3，4-位被基團-O-CH2-O-取代；或者R7代表(C3-C5)環(huán)烷基。
3.權利要求1和2的任何一項的化合物，它是外消旋體或純粹的對映體形式的下式化合物、其加成鹽、水合物和/或溶劑化物 其中R1、R2、R3、R5、R6和R7如式(I)所定義。
4.權利要求3的化合物，它是外消旋體或純粹的對映體形式的下式化合物、其加成鹽、水合物和/或溶劑化物 其中R1、R2、R3、R6和R7如式(I)所定義。
5.權利要求1-4的任意一項的化合物，其特征在于R3在苯基的5-位。
6.權利要求1的化合物，選自[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1R)-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例31)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯基丁基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例33)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-苯基乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例34)、[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-苯基乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例35)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例36)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯基戊基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例37)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1R)-(2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例40)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-甲氧基甲基苯基)戊基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例42)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-氟苯基)戊基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例45)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(環(huán)丙基苯基甲基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例47)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-氟-4-甲基苯基)戊基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例49)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例50)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-氟苯基)丁基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例51)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例52)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(4-氯苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例53)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例36)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丁基-1-(4-氟苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例55)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(4-溴苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例56)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例57)、[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例58)、[4-(2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例59)、[4-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例60)、[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基)]丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例61)及其相應的堿、其它加成鹽、其溶劑化物和/或水合物。
7.一種制備權利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于這些化合物是通過把下式的化合物烷基化而制得的 其中R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(I)所定義。
8.一種藥物組合物，其特征在于它包含權利要求1-6的任意一項的化合物作為活性組份。
9.權利要求1-6的任意一項的化合物在制備用于預防和/或治療CRF-依賴型疾病的藥物中的用途。
10.權利要求1-6的任意一項的化合物在制備用于預防和/或治療與應激有關的疾病，更一般地用于預防或治療任何與CRF有關的疾病的藥物中的用途，這些疾病選自庫欣病、神經精神病例如抑郁癥、焦慮、恐慌、觀念與行為強迫性疾病、情緒病、外傷后的應激病、行為疾病、好攻擊性、厭食、貪食癥、高血脂、早產、危險懷孕、生長遲緩、睡眠疾病、癲癇和各種抑郁癥；早老性癡呆癥、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈??；肌萎縮單側硬化癥；血管、心臟和大腦疾?。恍曰顒蛹膊『蜕膊?；免疫抑郁癥、免疫抑制癥、炎癥、多重感染、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、葡糖膜炎、牛皮癬和糖尿?。话┌Y；胃腸道功能紊亂和由其引發(fā)的炎癥，例如過敏性腸病和腸炎、腹瀉；有疼痛感的疾病、與睡眠疾病有關或無關的纖維肌痛、疲勞或偏頭痛；與酒精依賴性和戒除藥物有關的綜合癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物,其中R
文檔編號A61P15/00GK1370154SQ0081169
公開日2002年9月18日 申請日期2000年7月11日 優(yōu)先權日1999年7月15日
發(fā)明者E·馮泰尼, M·格斯林, D·古利, A·普拉蒂尼斯, P·羅歇 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司