專利名稱：Th2分化抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞的抑制劑，包括三環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
根據(jù)所產(chǎn)生的細(xì)胞因子類型，與變應(yīng)性疾病或自身免疫疾病的發(fā)作有關(guān)的CD4+輔助T細(xì)胞(下文稱為Th細(xì)胞)可分為兩種類型，即，I型輔助T細(xì)胞(下文稱為Th1細(xì)胞)和II型輔助T細(xì)胞(下文稱為Th2細(xì)胞)。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、TNF-β等，從而引發(fā)細(xì)胞免疫。另一方面，Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等，由此引發(fā)體液免疫。
作為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的正常前體的Th0細(xì)胞應(yīng)答抗原刺激分化為Th1細(xì)胞或Th2細(xì)胞，然后成熟。據(jù)已知，例如，細(xì)菌，如結(jié)核桿菌以及病毒，如流感病毒都誘導(dǎo)向Th1細(xì)胞的分化；而過(guò)敏源，如螨和花粉誘導(dǎo)向Th2細(xì)胞的分化。
據(jù)最近報(bào)道，極化的存在于體內(nèi)的Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞與預(yù)防感染和防止變應(yīng)性疾病或者自身免疫疾病的誘發(fā)有密切關(guān)系，預(yù)期抑制向Th2細(xì)胞的過(guò)度分化可對(duì)由Th2細(xì)胞誘發(fā)的變應(yīng)性疾病或自身免疫疾病產(chǎn)生治療作用。
具有與本發(fā)明化合物類似骨架的、具有免疫抑制作用或者抗變態(tài)反應(yīng)作用的化合物公開(kāi)于，例如WO 94/27980，WO 95/13067，WO96/15123，WO 95/15318，WO 96/40659，WO 96/40143，WO 96/38412，WO 96/10012，WO 97/243356，WO 97/27181，WO 97/24324，WO97/39999，WO 97/44333，WO 97/46524，WO 98/04508，WO 98/24766，WO 98/24782，WO 98/56785，F(xiàn)R 2301250，US 5593991，JP 47-7368B，JP 51-91259 A，JP 8-3163 A，JP 9-124571，JP 9-71564 A，JP9-124571，JP 11-79993A，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，Vol.5，No.18，2143-2146(1995)；J.Med，Chem.，1974，Vol.17，No.11，1177-1181。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明的目的是提供優(yōu)異的Th2細(xì)胞分化抑制劑。
本發(fā)明提供[1]用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，它包含式(I)化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物 其中A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)各自獨(dú)立地是可任選取代的芳香碳環(huán)或者可任選取代的5或6元雜環(huán)，它們可與苯環(huán)稠合，并且當(dāng)A環(huán)、B環(huán)和/或C環(huán)是可任選取代的5元雜環(huán)時(shí)，W1、W2和/或W3是一個(gè)鍵；X是一個(gè)單鍵、-O-、-CH2-、-NR1-(其中R1是氫、可任選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)烷基羰基)或-S(O)-p-其中p是0-2的整數(shù)；Y是氫、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)烷氧基、可任選取代的低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)炔基、可任選取代的?；?、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的環(huán)烯基、可任選取代的低級(jí)烷氧羰基、可任選取代的氨磺?；?、可任選取代的氨基、可任選取代的芳基或可任選取代的5或6元雜環(huán)基；R1和Y一起可形成-(CH2)m-，-(CH2)2-T-(CH2)2-，其中T是O、S或NR’，-CR’＝CH-CH＝CR’，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-C(＝O)-O-(CH2)r-，-C(＝O)-NR’-(CH2)r-或-C(＝O)-NR’-N＝CH-，其中m是4或5，r是2或3并且R’是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；當(dāng)X是-CH2-或-NR1-時(shí)，Y可以是鹵素，并且當(dāng)X是-O-或-NR1-時(shí)，Y可以是任選取代的低級(jí)烷基磺?；蛉芜x取代的芳基磺酰基；V1和V2中的一個(gè)是單鍵，另一個(gè)是-O-，-NH-，-OCH2-，-CH2O-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH(OR2)-，其中R2是氫或低級(jí)烷基，-CO-、-CHCHR3-或-CHR3NH-，其中R3是氫或羥基，[2]如[1]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中X是-O-或-NR1-，其中R1是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，[3]如[1]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中Y是可任選取代的低級(jí)烷基或者可任選取代的低級(jí)鏈烯基，[4]如[1]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中V1和V2都是單鍵，[5]用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，包含式(Ia)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物 其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)烷氧基、羧基或者低級(jí)烷氧羰基；X1和X2各自獨(dú)立地是-O-、-CH2-或-NH-；Y1和Y2各自獨(dú)立地是可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的芳烷基或者可任選取代的低級(jí)鏈烯基，[6]用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，包含式(Ib)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物 其中C環(huán)是可任選取代的包含1或2個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，并且當(dāng)C環(huán)是5元雜環(huán)時(shí)，W3是一個(gè)鍵，其它符號(hào)具有[5]中定義的含義，[7]用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，包含式(Ic)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物 其中A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)各自獨(dú)立地是可任選取代的苯環(huán)或者可任選取代的包含1或2個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，并且當(dāng)A環(huán)、B環(huán)和/或C環(huán)是可任選取代的5元雜環(huán)時(shí)，W1、W2和/或W3是一個(gè)鍵；X1和Y1具有[5]中定義的含義；X3是-O-或-NH-；Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)鏈烯基、可任選取代的芳基、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的?；⒖扇芜x取代的低級(jí)烷氧羰基或者可任選取代的低級(jí)烷基磺?；?，或者它們可一起形成RcRdC＝或-(CReRf)s-；Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)炔基、可任選取代的低級(jí)烷氧基、可任選取代的低級(jí)烷硫基、可任選取代的低級(jí)鏈烯氧基、可任選取代的低級(jí)炔氧基、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的芳基或者可任選取代的的5或6元雜環(huán)基，或者它們可與和它們所相連的碳原子一起形成可任選取代的亞環(huán)烷基；各個(gè)Re獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氨基，并且各個(gè)Rf獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氨基；n是0-2的整數(shù)并且s是2-6的整數(shù)，[8]如[1]、[2]、[3]、[4]或[7]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中A環(huán)是可任選取代的苯環(huán)，[9]如[1]、[2]、[3]、[4]或[7]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中B環(huán)是可任選取代的苯環(huán)，[10]如[1]、[2]、[3]、[4]、[6]或[7]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中C環(huán)是可任選取代的苯環(huán)、可任選取代的吡啶環(huán)、可任選取代的嘧啶環(huán)、可任選取代的噠嗪環(huán)或者可任選取代的吡嗪環(huán)， 如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中R4和R5中的一個(gè)是氫、羥基或低級(jí)烷基，另一個(gè)是氫或鹵素，并且R6和R7兩者都是氫，[11-2]如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中R4和R5中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是鹵素，并且R6和R7兩者都是氫，[12]如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中R8和R11各自獨(dú)立地是氫、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基，并且R9和R10各自獨(dú)立地是羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧羰基，[13]如[5]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立地是氫或鹵素，[14]如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中X1和X2中的一個(gè)是-O-，而另一個(gè)是-NH-，[15]如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中Y1和Y2各自獨(dú)立地是可任選地被鹵素取代的低級(jí)烷基或者可任選地被鹵素取代的低級(jí)鏈烯基，[16]如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中-X1-Y1和-X2-Y2中的一個(gè)是異戊烯氨基，另一個(gè)是異戊烯氧基，[17]如[6]或[7]中所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，它是自身免疫疾病的治療和/或預(yù)防劑，[18]如[1]-[16]中任何一項(xiàng)所述的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，它是潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無(wú)力或狼瘡性腎炎的治療和/或預(yù)防劑，[19]一種治療和/或預(yù)防由Th2細(xì)胞或Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子引起的疾病的方法，包括施用根據(jù)[1]的式(I)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物，[20]一種抑制Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞的方法，包括施用根據(jù)[1]的式(I)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物，[21]根據(jù)[1]的式(I)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防由Th2細(xì)胞或Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子引起的疾病的藥物的用途，和 根據(jù)[1]的式(I)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物用于生產(chǎn)抑制Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞的藥物的用途。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。尤其優(yōu)選氟和氯。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”包括具有1-10個(gè)，優(yōu)選1-8個(gè)，更優(yōu)選1-6個(gè)，最優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基和正癸基。
可任選取代的低級(jí)烷基上的取代基可以是，例如鹵素；羥基；可被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基；?；?；酰氧基；羧基；低級(jí)烷氧羰基；巰基；低級(jí)烷硫基；可被羥基、低級(jí)烷基或者可任選取代的?；〈陌被?；可被羥基、低級(jí)烷氧基、羧基低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基或者5或6元雜環(huán)基取代的亞氨基；可被氨基甲?；虻图?jí)烷氧羰基取代的1，1-亞肼基；可被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)亞烷基或者亞環(huán)烷基取代的肼基；可被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)亞烷基或者亞環(huán)烷基取代的氨氧基；可被低級(jí)烷基或氨基取代的氨基甲酰基；可被低級(jí)烷基取代的硫代氨基甲酰基；可被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的環(huán)烷基；可被低級(jí)烷基取代的環(huán)烯基；氰基；可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自羥基、低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧羰基或低級(jí)烷氧基；可被低級(jí)烷基取代的5或6元雜環(huán)基，該基團(tuán)可與苯環(huán)稠合。這些取代基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。尤其優(yōu)選鹵素；羥基；酰氧基；可被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯基；或者吡啶基。
“低級(jí)烷氧基”、“低級(jí)烷氧羰基”、“低級(jí)烷基磺?；?、“低級(jí)烷基磺酰氧基”、“低級(jí)烷硫基”、“低級(jí)烷基氨基”和“低級(jí)亞烷二氧基”中的烷基部分具有同上述術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”類似的含義。
“可任選取代的低級(jí)烷氧基”、“可任選取代的低級(jí)烷氧羰基”、“可任選取代的低級(jí)烷基磺?；焙汀翱扇芜x取代的低級(jí)烷硫基”上的取代基可以是，例如鹵素；羥基；可被酰氧基取代的低級(jí)烷氧基；?；?；可被羥基或羧基取代的酰氧基；羧基；低級(jí)烷氧羰基；低級(jí)烷硫基；可被低級(jí)烷基取代的氨基；可被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯基；雜環(huán)基；雜環(huán)基羰氧基。這些取代基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基”包括具有1-10個(gè)，優(yōu)選1-6個(gè)，更優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的二價(jià)烴基，代表性的可列舉亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基和亞癸基。
“可任選取代的低級(jí)亞烷基”上的取代基可以是，例如可任選取代的低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)烷氧基、可任選取代的低級(jí)烷硫基、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的芳基或者可任選取代的5或6元雜環(huán)基。優(yōu)選低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、苯基或者5或6元雜環(huán)基。這些取代基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”包括在任意位置具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵并且包含2-10個(gè)，優(yōu)選2-8個(gè)，更優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。代表性的實(shí)例是乙烯基、丙烯基(2-丙烯基、異丙烯基等)、丁烯基、異丁烯基、異戊烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基(isopentenyl)、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
“可任選取代的低級(jí)鏈烯基”上的取代基類似于上述“可任選取代的低級(jí)烷氧基”上的取代基。低級(jí)鏈烯基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上被這些取代基取代。尤其優(yōu)選被鹵素取代的或未取代的低級(jí)鏈烯基。
“低級(jí)鏈烯氧基”、“低級(jí)鏈烯氧羰基”和“低級(jí)鏈烯基氨基”中的低級(jí)鏈烯基部分類似于上述的“低級(jí)鏈烯基”。
“可任選取代的低級(jí)鏈烯氧基”、“可任選取代的低級(jí)鏈烯氧羰基”和“可任選取代的低級(jí)鏈烯硫基”上的取代基類似于上述“可任選取代的低級(jí)烷氧基”上的取代基。這些取代基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”包括具有2-10個(gè)，優(yōu)選2-8個(gè)，更優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，代表性的實(shí)例是乙炔基、丙炔基(2-丙炔基等)、丁炔基(2-丁炔基等)、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基。這些基團(tuán)在任意位置上具有一個(gè)或多個(gè)三鍵，可任選地具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。
“可任選取代的低級(jí)炔基”上的取代基類似于上述“可任選取代的低級(jí)烷氧基”上的取代基。這些取代基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置是發(fā)生取代。
術(shù)語(yǔ)“酰基”包括直鏈或支鏈的具有1-20個(gè)，優(yōu)選1-15個(gè)，更優(yōu)選1-8個(gè)，進(jìn)一步優(yōu)選1-6個(gè)，最優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的脂族?；?；具有4-9個(gè)，優(yōu)選4-7個(gè)碳原子的脂環(huán)族?；?；和芳酰基。代表性的實(shí)例是甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、新戊酰、己?；⒈；ropyoloyl、甲基丙烯?；投辊?、環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)辛基羰基和苯甲?；?。
術(shù)語(yǔ)“芳酰基”是指芳香碳環(huán)羰基和芳香雜環(huán)基羰基。
“可任選取代的?；鄙系娜〈愃朴凇翱扇芜x取代的低級(jí)烷氧基”上的取代基，脂環(huán)族?；头减；€可包含作為取代基的低級(jí)烷基。這些取代基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。特別優(yōu)選的取代基是鹵素。
“酰氧基”上的?；糠诸愃朴谏鲜觥磅；??！翱扇芜x取代的酰氧基”上的取代基也類似于上述“可任選取代的?；钡那闆r，并且這些取代基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基羰基”包括具有2-4個(gè)碳原子的脂族酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基和異丁酰基。乙酰基是特別優(yōu)選的。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括具有3-6個(gè)碳原子的碳環(huán)基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“可任選取代的環(huán)烷基”上的取代基可以是，例如低級(jí)烷基、鹵素、羥基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)亞烷二氧基、可被低級(jí)烷氧基取代的亞氨基、芳基或者5或6元雜環(huán)基，可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”包括在上述環(huán)烷基環(huán)的任何位置上具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的基團(tuán)，代表性的實(shí)例是環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)己二烯基。
“可任選取代的環(huán)烯基”上的取代基類似于上述“環(huán)烷基”上的取代基。這些取代基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。
術(shù)語(yǔ)“亞環(huán)烷基”包括具有3-6個(gè)碳原子的二價(jià)碳環(huán)基，例如亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基和亞環(huán)己基。
“可任選取代的亞環(huán)烷基”上取代基類似于上述“環(huán)烷基”上的取代基，這類取代基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。未取代的亞環(huán)烷基是優(yōu)選的。
“可任選取代的氨基”上的取代基可以是，例如可任選取代的低級(jí)烷基(此處的取代基是指低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基)；可任選取代的氨基(取代基是可被酰氧基-低級(jí)烷氧基取代的芳酰基)；可任選取代的芳基(取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧羰基或雜環(huán)基)；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)炔基；環(huán)烷基；可被低級(jí)烷基、羧基、?；虻图?jí)烷氧羰基取代的芳基；可被低級(jí)烷基取代的氨磺酰基；可任選取代的低級(jí)烷氧羰基(此處的取代基是指鹵素、酰氧基、羥基取代的酰氧基、羧基取代的酰氧基或雜環(huán)基羰氧基)；低級(jí)烷基磺?；?。這些取代基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。
術(shù)語(yǔ)“可任選取代的氨基甲酰基”包括可被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基等基團(tuán)取代的氨基甲?；?。
術(shù)語(yǔ)“可任選取代的氨磺?；卑杀灰粋€(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基等基團(tuán)取代的氨磺酰基。
術(shù)語(yǔ)“芳香碳環(huán)”是一個(gè)單環(huán)或多環(huán)芳香碳環(huán)，例如苯環(huán)、萘環(huán)、蒽環(huán)和菲環(huán)。苯環(huán)是特別優(yōu)選的?！胺枷闾辑h(huán)”還可與一個(gè)或多個(gè)其它的碳環(huán)稠合，這些包括二氫化茚環(huán)、茚環(huán)和二氫化萘環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是由單環(huán)或多環(huán)的芳香碳環(huán)上去掉一個(gè)氫形成的基團(tuán)，例如苯基、萘基和菲基。特別優(yōu)選的是苯基?！胺蓟边€可與一個(gè)或多個(gè)其它的碳環(huán)稠合，其一個(gè)鍵可位于其所稠合的碳環(huán)中。包括，例如二氫化茚基、茚基和二氫化萘基。
“可任選取代的芳香碳環(huán)”和“可任選取代的芳基”上的取代基可以是，例如鹵素；羥基；可被鹵素或羧基取代的低級(jí)烷基；可被鹵素、芳基、雜芳基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基；低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基；環(huán)烷基；低級(jí)鏈烯氧基；低級(jí)炔氧基；環(huán)烷氧基；?；货Ｑ趸?；羧基；低級(jí)烷氧羰基；低級(jí)鏈烯氧羰基；低級(jí)烷硫基；低級(jí)炔硫基；可被低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、未取代的或鹵素取代的?；?、低級(jí)烷氧羰基或低級(jí)烷基磺酰基取代的氨基；可被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)亞烷基或者亞環(huán)烷基取代的肼基；可被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)亞烷基或亞環(huán)烷基取代的氨氧基；胍基；硝基；低級(jí)烷基磺?；?；二羥基硼烷基；可被鹵素取代的低級(jí)烷基磺酰氧基；芳基磺?；?；芳基磺酰氧基；芳基；或者5或6元雜環(huán)基。這些取代基可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。這些取代基的優(yōu)選實(shí)例是鹵素；羥基；可被鹵素取代的低級(jí)烷基；可被芳基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基；低級(jí)鏈烯氧基；酰氧基；低級(jí)烷硫基；可被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、未取代的或鹵素取代的?；蛘叩图?jí)烷基磺酰基取代的氨基；硝基；低級(jí)烷基磺?；?；可被鹵素取代的低級(jí)烷基磺酰氧基；或者芳基磺酰氧基。
“芳基磺?；焙汀胺蓟酋Ｑ趸敝械姆蓟糠诸愃朴谏鲜觥胺蓟?，苯基是特別優(yōu)選的。
“可任選取代的芳基磺?；鄙系娜〈愃朴谏鲜觥翱扇芜x取代的芳基”上的取代基，取代可發(fā)生在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上。未取代的基團(tuán)是特別優(yōu)選的。
“5或6元雜環(huán)”包括具有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元雜環(huán)，代表性的是芳香雜環(huán)，例如吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、三嗪、異噁唑、噁唑、噁二唑、異噻唑、噻唑、噻二唑、呋喃和噻吩環(huán)；以及非芳香的雜環(huán)，例如四氫吡喃、二氫吡啶、二氫噠嗪、二氫吡嗪、二氧六環(huán)、氧硫雜環(huán)戊烷(oxathiolane)、thiane、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪和嗎啉環(huán)。
A環(huán)、B環(huán)或C環(huán)表示的“5或6元雜環(huán)”分別優(yōu)選是2-或5-位的吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“具有一或兩個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)”包括芳香雜環(huán)，例如吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、呋喃和噻吩環(huán)；以及非芳香雜環(huán)，例如二噁烷、氧硫雜環(huán)戊烷、thiane、二氫吡啶、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶和嗎啉環(huán)。芳香雜環(huán)是特別優(yōu)選的。
Y和Y’表示的“5或6元雜環(huán)基”優(yōu)選是4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1，2-二氫吡啶-5-基、2，3-二氫噠嗪-6-基、1，2-二氫吡嗪-5-基等。
“可與苯環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)”可以是，例如吲哚、異吲哚、苯并咪唑、吲唑、噌啉、酞嗪、喹唑啉、苯并異噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、異苯并呋喃、二氫吲哚、異吲哚啉和色烯環(huán)。這些雜環(huán)各自可擁有稠合雜環(huán)中的一個(gè)鍵。
“可任選取代的5或6元雜環(huán)”和“可與苯環(huán)稠合的可任選取代的5或6元雜環(huán)”上的取代基可以是，例如鹵素；羥基；可被羥基或酰氧基取代的低級(jí)烷基；可被鹵素、芳基或者5或6元雜環(huán)基取代的低級(jí)烷氧基；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)鏈烯氧基；低級(jí)炔基；低級(jí)炔氧基；酰氧基；羧基；低級(jí)烷氧羰基；巰基；低級(jí)烷硫基；低級(jí)鏈烯硫基；可被選自下列的取代基一或二取代的氨基鹵素、可任選取代的低級(jí)烷基(取代基是環(huán)烷基或者5或6元雜環(huán)基)、未取代的或鹵素取代的?；?、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基或者低級(jí)烷基磺?；豢杀坏图?jí)烷基磺?；〈膩啺被?；可被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)亞烷基或亞環(huán)烷基取代的肼基；可被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)亞烷基或亞環(huán)烷基取代的氨氧基；硝基；低級(jí)烷基磺?；?；芳基；5或6元雜環(huán)基；氧代；或者氧化物；這些取代基各自可在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上發(fā)生取代。
雖然“含1或2個(gè)雜原子的可任選取代的5或6元雜環(huán)”上的取代基與上述取代基類似，但優(yōu)選是被低級(jí)烷基取代或者是未取代的。
“當(dāng)A環(huán)、B環(huán)和/或C環(huán)是未取代的或者取代的5元雜環(huán)時(shí)，則W1、W2和/或W3是一個(gè)鍵”的表述是指當(dāng)A環(huán)是5元雜環(huán)時(shí)，W1是一個(gè)給出下式表示的V1和X與A環(huán)連接位置的鍵 同樣，當(dāng)B環(huán)或C環(huán)是5元雜環(huán)時(shí)，W2或W3是一個(gè)給出下式表示的V1和V2連接位置的鍵 X、V1和V2中每個(gè)都可分別直接鍵合到作為A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)的構(gòu)成部分的雜原子上。
“Ra和Rb一起形成-(CReRf)s-”的表述是指Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起形成可任選取代的含氮的飽和雜環(huán)，包括，例如可任選取代的氮雜環(huán)丙烷、可任選取代的氮雜環(huán)丁烷、可任選取代的吡咯烷、可任選取代的哌啶和可任選取代的全氫化吖庚因(此處取代基是指低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氨基)。多個(gè)Re和Rf各自獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氨基，有代表性的包括-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(Me)(CH2)3-、-CH2CH(OMe)(CH2)3-、-(CH2)3CH(NH2)(CH2)2-等。
本發(fā)明的Th2分化抑制劑包括化合物(I)的可藥用鹽。這類可藥用鹽是，例如無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸和氫溴酸的鹽；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸和琥珀酸的鹽；有機(jī)堿的鹽，如銨鹽、三甲銨鹽和三乙銨鹽；堿金屬的鹽，例如鈉鹽和鉀鹽以及堿土金屬的鹽，例如鈣鹽和鎂鹽。
本發(fā)明的Th2分化抑制劑包括化合物(I)的溶劑合物(優(yōu)選水合物)。此類溶劑合物是，例如與有機(jī)溶劑和/或水形成的溶劑合物。當(dāng)形成水合物時(shí)，可以配位所需數(shù)量的水分子。
本發(fā)明的Th2分化抑制劑包括化合物(I)的所有立體異構(gòu)體(例如阿托酸異構(gòu)體等)。
雖然任何化合物(I)都具有Th2分化抑制作用，但特別優(yōu)選的是下面列出的那些化合物。
式(I)化合物，其中1)A環(huán)是可任選取代的芳香碳環(huán)或者可任選取代的5或6元雜環(huán)(下文表示為“A環(huán)是A-1”)；A環(huán)是可任選取代的苯環(huán)或者可任選取代的6元雜環(huán)(下文表示為“A環(huán)是A-2”)；A環(huán)是可任選取代的苯環(huán)(下文表示為“A環(huán)是A-3”)；A環(huán)是可帶有取代基的苯環(huán)，所述取代基是鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或低級(jí)烷氧羰基(下文表示為“A環(huán)是A-4”)；A環(huán)是可帶有取代基的苯環(huán)，所述取代基是鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基(下文表示為“A環(huán)是A-5”)；A環(huán)是可被鹵素取代的苯環(huán)(下文表示為“A環(huán)是A-6”)；2)B環(huán)是可任選取代的芳香碳環(huán)或者可任選取代的5或6元雜環(huán)(下文表示為“B環(huán)是B-1”)；B環(huán)是可任選取代的苯或者可任選取代的6元雜環(huán)(下文表示為“B環(huán)是B-2”)；B環(huán)是可任選取代的苯環(huán)(下文表示為“B環(huán)是B-3”)；B環(huán)是可帶有取代基的苯環(huán)，所述取代基是鹵素、羥基、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)烷氧基或者可任選取代的低級(jí)烷氧羰基(下文表示為“B環(huán)是B-4”)；B環(huán)是可帶有取代基的苯環(huán)，所述取代基是羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧羰基(下文表示為“B環(huán)是B-5”)；B環(huán)是選自下列的基團(tuán) (下文表示為“B環(huán)是B-6”)；
3)C環(huán)是可任選取代的芳香碳環(huán)或者可任選取代的5或6元雜環(huán)(下文表示為“C環(huán)是C-1”)；C環(huán)是可任選取代的苯環(huán)或者可任選取代的含1或2個(gè)雜原子的6元雜環(huán)(下文表示為“C環(huán)是C-2”)；C環(huán)是可任選取代的苯環(huán)、可任選取代的吡啶環(huán)、可任選取代的嘧啶環(huán)、可任選取代的噠嗪環(huán)或者可任選取代的吡嗪環(huán)(下文表示為“C環(huán)是C-3”)；C環(huán)是苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)(它們可被鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基或者低級(jí)鏈烯基氨基取代)(下文表示為“C環(huán)是C-4”)；C環(huán)是苯環(huán)或者吡啶環(huán)(它們可被鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基或者低級(jí)鏈烯基氨基取代)(下文表示為“C環(huán)是C-5”)；4)X是-O-、-CH2-或-NR1-，其中R1是氫或者可任選取代的低級(jí)烷基(下文表示為“X是X-1”)；X是-O-、-CH2-或-NH-(下文表示為“X是X-2”)；X是-O-或-NH-(下文表示為“X是X-3”)；或者X是-NH-(下文表示為“X是X-4”)；5)Y是氫、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)鏈烯基或者可任選取代的環(huán)烷基(下文表示為“Y是Y-1”)Y是氫、低級(jí)烷基、芳烷基、低級(jí)鏈烯基或環(huán)烷基(下文表示為“Y是Y-2”)；Y是低級(jí)烷基、芐基或低級(jí)鏈烯基(下文表示為“Y是Y-3”)；Y是異戊烯基(下文表示為“Y是Y-4”)；6)V1和V2都是單鍵；7)A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)、X和Y是下列所示的任意組合，并且V1和V2都是單鍵。(A-3，B-3，C-2，X-2，Y-1)，(A-3，B-3，C-2，X-2，Y-3)，(A-3，B-3，C-2，X-2，Y-4)，(A-3，B-3，C-2，X-3，Y-1)，(A-3，B-3，C-2，X-3，Y-3)，(A-3，B-3，C-2，X-3，Y-4)，(A-3，B-3，C-4，X-2，Y-1)，(A-3，B-3，C-4，X-2，Y-3)，(A-3，B-3，C-4， X-2，Y-4)，(A-3，B-3，C-4，X-3，Y-1)，(A-3，B-3，C-4，X-3，Y-3)，(A-3，B-3，C-4，X-3，Y-4)，(A-3，B-3，C-5，X-2，Y-1)，(A-3，B-3，C-5，X-2，Y-3)，(A-3，B-3，C-5，X-2，Y-4)，(A-3，B-3，C-5，X-3，Y-1)，(A-3，B-3，C-5，X-3，Y-3)，(A-3，B-3，C-5，X-3，Y-4)，(A-3，B-4，C-2，X-2，Y-1)，(A-3，B-4，C-2，X-2，Y-3)，(A-3，B-4，C-2，X-2，Y-4)，(A-3，B-4，C-2，X-3，Y-1)，(A-3，B-4，C-2，X-3，Y-3)，(A-3，B-4，C-2，X-3，Y-4)，(A-3，B-4，C-4，X-2，Y-1)，(A-3，B-4，C-4，X-2，Y-3)，(A-3，B-4，C-4，X-2，Y-4)，(A-3，B-4，C-4， X-3，Y-1)，(A-3，B-4，C-4，X-3，Y-3)，(A-3，B-4，C-4， X-3，Y-4)，(A-3，B-4，C-5，X-2，Y-1)，(A-3，B-4，C-5，X-2，Y-3)，(A-3，B-4，C-5，X-2，Y-4)，(A-3，B-4，C-5，X-3，Y-1)，(A-3，B-4，C-5，X-3，Y-3)，(A-3，B-4，C-5，X-3，Y-4)，(A-3，B-6，C-2，X-2，Y-1)，(A-3，B-6，C-2，X-2，Y-3)，(A-3，B-6，C-2，X-2，Y-4)，(A-3，B-6，C-2，X-3，Y-1)，(A-3，B-6，C-2，X-3，Y-3)，(A-3，B-6，C-2，X-3，Y-4)，(A-3，B-6，C-4，X-2，Y-1)，(A-3，B-6，C-4，X-2，Y-3)，(A-3，B-6，C-4，X-2，Y-4)，(A-3，B-6，C-4，X-3，Y-1)，(A-3，B-6，C-4，X-3，Y-3)，(A-3，B-6，C-4，X-3，Y-4)，(A-3，B-6，C-5，X-2，Y-1)，(A-3，B-6，C-5，X-2，Y-3)，(A-3，B-6，C-5，X-2，Y-4)，(A-3，B-6，C-5，X-3，Y-1)，(A-3，B-6，C-5，X-3，Y-3)，(A-3，B-6，C-5，X-3，Y-4)，(A-4，B-3，C-2，X-2，Y-1)，(A-4，B-3，C-2，X-2，Y-3)，(A-4，B-3，C-2，X-2，Y-4)，(A-4，B-3，C-2，X-3，Y-1)，(A-4，B-3，C-2，X-3，Y-3)，(A-4，B-3，C-2，X-3，Y-4)，(A-4，B-3，C-4，X-2，Y-1)，(A-4，B-3，C-4，X-2，Y-3)，(A-4，B-3，C-4，X-2，Y-4)，(A-4，B-3，C-4，X-3，Y-1)，(A-4，B-3，C-4， X-3，Y-3)，(A-4，B-3，C-4，X-3，Y-4)，(A-4，B-3，C-5，X-2，Y-1)，(A-4，B-3，C-5，X-2，Y-3)，(A-4，B-3，C-5，X-2，Y-4)，(A-4，B-3，C-5，X-3，Y-1)，(A-4，B-3，C-5，X-3，Y-3)，(A-4，B-3，C-5，X-3，Y-4)，(A-4，B-4，C-2，X-2，Y-1)，(A-4，B-4，C-2，X-2，Y-3)，(A-4，B-4，C-2，X-2，Y-4)，(A-4，B-4，C-2，X-3，Y-1)，(A-4，B-4，C-2，X-3，Y-3)，(A-4，B-4，C-2，X-3，Y-4)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-1)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-3)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-4)，(A-4，B-4，C-4，X-3，Y-1)，(A-4，B-4，C-4，X-3，Y-3)，(A-4，B-4，C-4，X-3，Y-4)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-1)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-3)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-4)，(A-4，B-4，C-5，X-3，Y-1)，(A-4，B-4，C-5，X-3，Y-3)，(A-4，B-4，C-5，X-3，Y-4)，(A-4，B-6，C-2，X-2，Y-1)，(A-4，B-6，C-2，X-2，Y-3)，(A-4，B-6，C-2，X-2，Y-4)，(A-4，B-6，C-2，X-3，Y-1)，(A-4，B-6，C-2，X-3，Y-3)，(A-4，B-6，C-2，X-3，Y-4)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-1)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-3)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-4)，(A-4，B-6，C-4，X-3，Y-1)，(A-4，B-6，C-4，X-3，Y-3)，(A-4，B-6，C-4，X-3，Y-4)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-1)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-3)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-4)，(A-4，B-6，C-5，X-3，Y-1)，(A-4，B-6，C-5，X-3，Y-3)，(A-4，B-6，C-5，X-3，Y-4)，(A-6，B-3，C-2，X-2，Y-1)，(A-6，B-3，C-2，X-2，Y-3)，(A-6，B-3，C-2，X-2，Y-4)，(L6，B-3，C-2，X-3，Y-1)，(A-6，B-3，C-2，X-3，Y-3)，(A-6，B-3，C-2，X-3， Y-4)，(A-6，B-3，C-4，X-2，Y-1)，(A-6，B-3，C-4，X-2，Y-3)，(A-6，B-3，C-4，X-2，Y-4)，(A-6，B-3，C-4，X-3，Y-1)，(A-6，B-3，C-4，X-3，Y-3)，(A-6，B-3，C-4，X-3，Y-4)，(A-6，B-3，C-5，X-2，Y-1)，(A-6，B-3，C-5，X-2，Y-3)，(A-6，B-3，C-5，X-2，Y-4)，(A-6，B-3，C-5，X-3，Y-1)，(A-6，B-3，C-5，X-3，Y-3)，(A-6，-3，C-5，X-3，Y-4)，(A-6，B-4， C-2，X-2，Y-1)，(A-6，B-4，C-2，X-2，Y-3)，(A-6，B-4，C-2，X-2，Y-4)，(A-6，B-4，C-2，X-3，Y-1)，(A-6，B-4，C-2，X-3，Y-3)，(A-6，B-4，C-2，X-3，Y-4)，(A-6，B-4， C-4，X-2，Y-1)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-3)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-4)，(A-6，B-4，C-4，X-3，Y-1)，(A-6，B-4，C-4，X-3，Y-3)，(A-6，B-4，C-4，X-3，Y-4)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-1)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-3)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-4)，(A-6，B-4，C-5，X-3，Y-1)，(A-6，B-4，C-5，X-3，Y-3)，(A-6，B-4，C-5，X-3，Y-4)，(A-6，B-6，C-2，X-2，Y-1)，(A-6，B-6，C-2，X-2，Y-3)，(A-6，B-6，C-2，X-2，Y-4)，(A-6，B-6，C-2，X-3，Y-1)，(A-6，B-6，C-2，X-3，Y-3)，(A-6，B-6，C-2，X-3，Y-4)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-1)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-3)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-4)，(A-6，B-6，C-4，X-3，Y-1)，(A-6，B-6，C-4，X-3，Y-3)，(A-6，B-6，C-4，X-3，Y-4)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-1)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-3)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-4)，(A-6，B-6，C-5，X-3，Y-1)，(A-6，B-6，C-5，X-3，Y-3)，(A-6，B-6，C-5，X-3，Y-4).
式(Ia)表示的化合物是1)一種化合物，其中R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或者低級(jí)烷氧羰基(下文表示為“R4-R7是R47-1”)；一種化合物，其中R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地是氫或鹵素(下文表示為“R4-R7是R47-2”)；一種化合物，其中R4和R5中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是鹵素，并且R6和R7都是氫(下文表示為“R4-R7是R47-3”)；2)一種化合物，其中R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)烷氧基、羧基或者可任選取代的低級(jí)烷氧羰基(下文表示為“R8-R11是R811-1”)；一種化合物，其中R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地是氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧羰基(下文表示為“R8-R11是R811-2”)；一種化合物，其中R8和R11各自獨(dú)立地是氫、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基，并且R9和R10獨(dú)立地是羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或者低級(jí)烷氧羰基(下文表示為“R8-R11是R811-3”)；一種化合物，其中R8是氫或低級(jí)烷基，R9是羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R10是羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧羰基，并且R11是氫、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基(下文表示為“R8-R11是R811-4”)；一種化合物，其中R8、R9、R10和R11的組合類似于上述B-6中的組合(下文表示為“R8-R11是R811-5”)；3)一種化合物，其中R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或者低級(jí)烷氧羰基(下文表示為“R12-R15是R1215-1”)；一種化合物，其中R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立地是氫或鹵素(下文表示為“R12-R15是R1215-2”)；一種化合物，其中R12、R13、R14和R15都是氫(下文表示為“R12-R15是R1215-3”)；4)一種化合物，其中X1和X2各自獨(dú)立地是-O-或-NH-(下文表示為“X1和X2是X12-1”)；一種化合物，其中X1和X2中的一個(gè)是-O-，而另一個(gè)是-NH-或者兩個(gè)都是-NH-(下文表示為“X1和X2是X12-2”)；5)一種化合物，其中Y1和Y2各自獨(dú)立地是氫、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)鏈烯基或者可任選取代的環(huán)烷基(下文表示為“Y1和Y2是Y12-1”)；一種化合物，其中Y1和Y2各自獨(dú)立地是氫、未取代的或鹵素取代的低級(jí)烷基、芳烷基、低級(jí)鏈烯基或者環(huán)烷基(下文表示為“Y1和Y2是Y12-2”)；一種化合物，其中Y1和Y2各自獨(dú)立地是未取代的或鹵素取代的低級(jí)烷基或者未取代的或鹵素取代的低級(jí)鏈烯基(下文表示為“Y1和Y2是Y12-3”)；一種化合物，其中Y1和Y2中的一個(gè)是異戊烯基，另一個(gè)是未取代的或鹵素取代的低級(jí)烷基或者未取代的或鹵素取代的低級(jí)鏈烯基(下文表示為“Y1和Y2是Y12-4”)；一種化合物，其中Y1和Y2都是異戊烯基(下文表示為“Y1和Y2是Y12-5”)；6)一種化合物，其中R4-R7、R8-R11、R12-R15、X1和X2以及Y1和Y2是下面所示的任何一種組合(R47-1，R811-4，R1215-1，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，R1215-2，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-4，R1215-2，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，R1215-2，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-4，R1215-2，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-4，R1215-3，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-4，R1215-3，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，R1215-3，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-4，R1215-3，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-5，R1215-2，X12-1，Y12-3)，(R47-2， R811-5，R1215-2，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-5， R1215-2， X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-5，R1215-2，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-5，R1215-3，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-5，R1215-3，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-5，R1215-3，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-5，R1215-3，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-4，R1215-2，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-4，R1215-2，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-4，R1215-2，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-4，R1215-2，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-4，R1215-3，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-4，R1215-3，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-4，R1215-3，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-4，R1215-3，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-5，R1215-2，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-5，R1215-2，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-5，R1215-2，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-5，R1215-2，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-5，R1215-3，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-5，R1215-3，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-5，R1215-3，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-5，R1215-3，X12-2，Y12-5).
式(Ib)表示的化合物是1)一種化合物，其中R4、R5、R6和R7中每個(gè)都是R47-1，一種化合物，其中R4、R5、R6和R7中每個(gè)都是R47-2，一種化合物，其中R4、R5、R6和R7中每個(gè)都是R47-3，2)一種化合物，其中R8、R9、R10和R11中每個(gè)都是R811-1，一種化合物，其中R8、R9、R10和R11中每個(gè)都是R811-2，一種化合物，其中R8、R9、R10和R11中每個(gè)都是R811-3，一種化合物，其中R8、R9、R10和R11中每個(gè)都是R811-4，一種化合物，其中R8、R9、R10和R11中每個(gè)都是R811-5，
3)一種化合物，其中C環(huán)是C-1，一種化合物，其中C環(huán)是C-2，一種化合物，其中C環(huán)是C-3，一種化合物，其中C環(huán)是苯、吡啶、嘧啶、噠嗪或吡嗪(它們可被鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代)(下文表示為“C環(huán)是C-4”)，一種化合物，其中C環(huán)是苯或吡啶(它們可被鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代)(下文表示為“C環(huán)是C-5”)4)一種化合物，其中X1和X2是X12-1，一種化合物，其中X1和X2是X12-2，5)一種化合物，其中Y1和Y2是Y12-1，一種化合物，其中Y1和Y2是Y12-2，一種化合物，其中Y1和Y2是Y12-3，一種化合物，其中Y1和Y2是Y12-4，一種化合物，其中Y1和Y2是Y12-5，6)一種化合物，其中R4-R7、R8-R11、C環(huán)、X1和X2以及Y1和Y2是下面所示的任何一種組合(R47-2，R811-4，C-2，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-2，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，C-2，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-2，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-4，C-4′，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-4′，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，C-4′，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-4′，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-4，C-5′，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-5′，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，C-5′，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-5′，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-2，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-2，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-2，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-2，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-4′，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-4′，X12-1， Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-4′，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-4′，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-5′，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-5′，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-5′，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-5′，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-4，C-2，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-4， C-2， X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-4，C-2，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-4，C-2，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-4，C-4′，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-4，C-4′，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-4， C-4′，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-4，C-4′，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-4，C-5′，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-4， C-5′，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-4，C-5′，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-4，C-5′，X12-2，Y12-5)(R47-3，R811-5，C-2，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-2，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-5，C-2，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-2，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-5，C-4′，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-4′，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-5，C-4′，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-4′，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-5，C-5′，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-5′，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-5，C-5′，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-5′，X12-2，Y12-5).
式(Ic)表示的化合物是1)一種化合物，其中A環(huán)是A-1；一種化合物，其中A環(huán)是A-2；一種化合物其中A環(huán)是A-3；一種化合物，其中A環(huán)是A-4；一種化合物其中A環(huán)是A-5；一種化合物，其中A環(huán)是A-6；2)一種化合物，其中B環(huán)是B-1；一種化合物，其中B環(huán)是B-2；一種化合物，其中B環(huán)是B-3；一種化合物，其中B環(huán)是B-4；一種化合物，其中B環(huán)是B-5；3)一種化合物，其中C環(huán)是C-1；一種化合物，其中C環(huán)是C-2；一種化合物，其中C環(huán)是C-3；一種化合物，其中C環(huán)是C-4；一種化合物，其中C環(huán)是C-5；4)一種化合物，其中X1是-O-或-NH-(下文表示為“X1是X-1”)；一種化合物，其中X1是-NH-(下文表示為“X1是X-2”)；5)一種化合物，其中Y1是Y-1；一種化合物，其中Y1是Y-2；一種化合物，其中Y1是Y-3；一種化合物，其中Y1是Y-4；6)一種化合物，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧羰基或者低級(jí)烷基磺酰基，或者它們一起形成RcRdC＝或-(CReRf)s-，Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、芳基或雜環(huán)基，或者它們與和它們所相連的碳原子一起形成亞環(huán)烷基，各個(gè)Re獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氨基，各個(gè)Rf獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氨基，并且s是2-6的整數(shù)(下文表示為“Ra和Rb是Rab-1”)；一種化合物，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基或者具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；蛘咚鼈円黄鹦纬蒖cRdC＝或-(CReRf)s-，Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或者5或6元芳香雜環(huán)基，或者它們與它們所相連的碳原子一起形成具有5-6個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，各個(gè)Re獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或氨基，各個(gè)Rf獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基或氨基，并且s是4或5的整數(shù)(下文表示為“Ra和Rb是Rab-2”)；一種化合物，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或者它們一起形成RcRdC＝或-(CReRf)s-，Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基、具有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基，各個(gè)Re獨(dú)立地是氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基，各個(gè)Rf獨(dú)立地是氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基(下文表示為“Ra和Rb是Rab-3”)；一種化合物，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或者它們一起形成RcRdC＝，Rc和Rd中的一個(gè)是具有1-3個(gè)碳原子的烷基，另一個(gè)是氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基或具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基(下文表示為“Ra和Rb是Rab-4”)；一種化合物，其中Ra和Rb一起形成RcRdC＝，Rc和Rd中的一個(gè)是具有1-3個(gè)碳原子的烷基，另一個(gè)是具有1-3個(gè)碳原子的烷基或具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基(下文表示為“Ra和Rb是Rab-5”)；7)一種化合物，其中n是0或1(下文表示為“n是n1”)；一種化合物，其中n是1(下文表示為“n是n2”)；8)一種化合物，其中A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)、X1、Y1以及Ra和Rb是下列所示的任何一種組合，并且n是0或1。(A-4，B-4，C-4，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-4，C-4，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-4，C-4，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-4，C-4，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-4，C-5，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-4，C-5，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-4，C-5，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-4，C-5，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-6，C-4，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-6，C-4，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-6，C-4，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-6，C-4，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-6，C-5，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-6，C-5，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-6，C-5，X-1，Y-4，Rab-2)(A-4，B-6，C-5，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-4，C-4，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-4，C-4，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-4，C-4，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-4，C-4，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-4，C-5，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-4，C-5，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-4，C-5，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-4，C-5，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-6，C-4，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-6，C-4，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-6，C-4，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-6，C-4，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-6，C-5，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-6，C-5，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-6，C-5，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-6，C-5，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-4，Rab-3).
典型地說(shuō)，優(yōu)選的是WO 98/04508中所述的化合物或者下列化合物(表1-3顯示了在表4或后面的表中使用的符號(hào)A1、A2、…、B1、B2、…、C1、C2、…所表示的部分的結(jié)構(gòu)。在表中，cHex表示環(huán)己基、cPr表示環(huán)丙基)。
表1


表2


表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
下面描述制備化合物(I)的方法。制備化合物(I’)的方法如下所示的式(I’)表示的化合物(下文稱化合物(I’))可通過(guò)式(IIa)表示的化合物(下文稱化合物(IIa))與式(IIIa)表示的雙環(huán)化合物(下文稱化合物(IIIa))反應(yīng)，或者式(IIb)表示的化合物(下文稱化合物(IIb))與式(IIIb)表示的雙環(huán)化合物(下文稱化合物(IIIb))反應(yīng)來(lái)制備 其中L和Z中的一個(gè)是二羥基硼烷基、二低級(jí)烷基硼烷基或二低級(jí)烷氧基硼烷基，另一個(gè)是鹵素或-OSO2(CqF2q+1)(q是0-4的整數(shù))，并且其它符號(hào)定義如上。
化合物(IIa)與化合物(IIIa)或化合物(IIb)與化合物(IIIb)的反應(yīng)在適宜溶劑(例如，苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷、乙醇或甲醇)和水的混合物中或者在無(wú)水系統(tǒng)中，在鈀催化劑(例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、Pd(OAc)2或PdCl2(CH3CN)2)，優(yōu)選Pd(PPh3)4)的存在下，在堿性條件下(使用堿，例如K3PO4、NaHCO3、NaOEt、Na2CO3、Et3N、Ba(OH)2、Cs2CO3、CsF、NaOH或Ag2CO3)，在室溫或加熱下進(jìn)行數(shù)十分鐘至數(shù)十小時(shí)，得到化合物(I’)。
彼此反應(yīng)的化合物中取代基L和Z中的一個(gè)是能用于Suzuki反應(yīng)中的任何硼烷基(Chemical Communication 1979，866，Journalof Organic Synthesis Society，1993，Vol.51，No.11，P91-100)，但優(yōu)選二羥基硼烷基。另一個(gè)是任何可用于Suzuki反應(yīng)的離去基團(tuán)，例如鹵素或-OSO2(CqF2q+1)，其中q是0-4的整數(shù)。特別優(yōu)選的是鹵素和三氟甲磺酰氧基(下文縮寫為OTf)，最優(yōu)選溴、碘和OTf。
化合物(IIa)，(IIIa)，(IIb)和(IIIb)中環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C上的其它取代基和-X-Y是不會(huì)對(duì)Suzuki反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響的任何基團(tuán)，包括除鹵素和-OSO2(CqF2q+1)(其中q是0-4的整數(shù))以外的那些基團(tuán)。
例如，Y可以是可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)炔基、可任選取代的?；?、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的環(huán)烯基、可任選取代的芳基或可任選取代的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可與苯環(huán)稠合；并且當(dāng)X是-CH2-時(shí)，Y可以是可任選取代的低級(jí)烷氧基。當(dāng)X是-O-或-NR1-時(shí)，則Y還可以是可任選取代的低級(jí)烷氧羰基、可任選取代的低級(jí)烷基磺?；蚩扇芜x取代的芳基磺?；?。
當(dāng)取代基L和Z之間的反應(yīng)性相對(duì)較高時(shí)，甚至在當(dāng)環(huán)A、B和C上的任一取代基為鹵素時(shí)，上述反應(yīng)也能令人滿意地進(jìn)行。
甚至在當(dāng)環(huán)A、B和C上的任一取代基或-X-Y是羥基時(shí)，上述反應(yīng)也能夠進(jìn)行。較好在引入通常使用的羥基保護(hù)基(例如甲氧基甲基、芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲磺?；?qū)妆交酋；?之后進(jìn)行該反應(yīng)，隨后進(jìn)行脫保護(hù)。
雖然采用上述Suzuki反應(yīng)可最有效和方便地合成化合物(I’)，但在上述方案中也可用硅、鋅或錫代替硼烷基。
例如，當(dāng)L和Z中的一個(gè)是-SiRe(3-r)(Hal)r(其中各個(gè)Re可以不同，且是低級(jí)烷基；Hal是鹵素；r是1-3的整數(shù))，而另一個(gè)是鹵素或-OSO2(CqF2q+1)，其中q是0-4的整數(shù)時(shí)，則在偶聯(lián)反應(yīng)中使用常用的鈀催化劑(Synlett，(1991)845-853，J.Org.Chem.，1996，61，7232-7233)。優(yōu)選的鈀催化劑可以是，例如(i-Pr3P)2PdCl2、[(dcpe)PdCl2](cdpe＝1，2-(二環(huán)己基膦基)乙烷、(η3-C3H5PdCl)2等。
例如，當(dāng)L和Z中的一個(gè)是-SnRf3(其中各個(gè)Rf可以不同，且是低級(jí)烷基)，而另一個(gè)是鹵素、乙酰氧基或-OSO2(CqF2q+1)，其中q是0-4的整數(shù)時(shí)，則可使用常用的鈀催化劑(優(yōu)選Pd(PPh3)4等)以獲得預(yù)期的化合物(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.25(1986)508-524)。
也可通過(guò)使其中L和Z中的一個(gè)是-Zn(Hal)(其中Hal是鹵素)而另一個(gè)是鹵素的化合物反應(yīng)來(lái)合成預(yù)期的化合物(Acc.Chem.Res.1982，15，340-348)。雖然可使用任何常用的鈀催化劑，但優(yōu)選的實(shí)例是Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)(dppf＝1，1’-二(二苯基膦)二茂鐵)、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(P(鄰甲苯基)3)2和Pd(OAc)2。
所有這些反應(yīng)都可在適宜的溶劑(如，N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃)在室溫或加熱條件下進(jìn)行數(shù)十分鐘至數(shù)十小時(shí)。
在上面所示的方案中，化合物(IIa)和(IIIb)可以是本身已知的，或者可由式(Va)表示的化合物(下文稱化合物(Va))或式(Vb)表示的化合物(下文稱化合物(Vb))衍生，而式(Va)和(Vb)的化合物則可通過(guò)已知方法或下述方法合成得到 其中D和L是不會(huì)對(duì)Z的Suzuki反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響的基團(tuán)，當(dāng)式(IVa)或(IVb)表示的化合物是對(duì)稱化合物時(shí)，它們可以是與L相同的基團(tuán)，并且其它符號(hào)的定義如上。
首先，用類似于上述的步驟使化合物(IIb)與化合物(IVa)或者使化合物(IIa)與化合物(IVb)反應(yīng)得到化合物(Va)或(Vb)。當(dāng)化合物(IVa)或(IVb)不是對(duì)稱化合物時(shí)，D優(yōu)選是對(duì)L和Z的Suzuki反應(yīng)沒(méi)有特別負(fù)面影響的并且可方便地轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)的基團(tuán)。例如，可采用羥基、氫、甲酰基和硝基。采用硅、鋅或錫代替上述硼烷基時(shí)，L或Z也可發(fā)生反應(yīng)。
隨后，將D轉(zhuǎn)化為適于發(fā)生Suzuki反應(yīng)的取代基L。
例如，當(dāng)D是羥基時(shí)，與三氟甲磺?；噭?例如，三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯或N-苯基三氟甲磺酰亞胺)的反應(yīng)在適宜的溶劑(如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、苯或甲苯)中，在堿(氫化鈉、吡啶、三乙胺或碳酸鉀)的存在下，于-20℃或在加熱下進(jìn)行數(shù)分鐘至數(shù)十小時(shí)，得到其中L是OTf的預(yù)期化合物。
當(dāng)D是氫時(shí)，與鹵化試劑(例如，氯、溴、碘或N-溴代琥珀酰亞胺)的反應(yīng)在適宜的溶劑(例如乙酸、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺或水)中，于-20℃或加熱下進(jìn)行數(shù)分鐘至數(shù)十小時(shí)，得到其中L是鹵素的預(yù)期化合物。
當(dāng)D是甲酰基時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法使其進(jìn)行Baeyer-Villiger氧化形成甲酰氧基，然后將其水解形成羥基。而后，用類似于上述的方法，得到其中L是OTf的化合物。
當(dāng)D是硝基時(shí)，將其還原成氨基并進(jìn)行Sandmeyer反應(yīng)，得到其中L是鹵素的化合物。制備化合物(I″)的方法如下所示的式(I″)表示的化合物(下文稱化合物(I″))可通過(guò)式(VI)表示的化合物(下文稱化合物(VI))與式(IIa)表示的雙環(huán)化合物(下文稱化合物(IIa))之間的Suzuki反應(yīng)，或者通過(guò)式(VII)表示的化合物(下文稱化合物(VII))與式(VIII)表示的雙環(huán)化合物(下文稱化合物(VIII))之間的縮合反應(yīng)來(lái)制備 其中M和Q中的一個(gè)是羥基或氨基，另一個(gè)是鹵素、低級(jí)烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、低級(jí)烷基磺酰基或芳基磺?；旧砘蛘咦鳛樵诩谆系娜〈换蛘咚鼈冎械囊粋€(gè)是鋰或Mg(Hal)，其中Hal是鹵素，另一個(gè)是羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲酰基或甲?；?；或者它們中的一個(gè)是甲酰基，另一個(gè)是鹵代甲基；或者它們中的一個(gè)是乙炔基，另一個(gè)是鹵素；并且其它符號(hào)的定義如上。
化合物(VI)與化合物(IIa)反應(yīng)的條件類似于制備化合物(I’)的方法中的條件。
在化合物(VII)與化合物(VIII)的反應(yīng)中，當(dāng)預(yù)期化合物中V2是-O-、-NH-、-OCH2-、-CH2O-或-NHCH2-時(shí)，取代基M和Q中的一個(gè)是羥基或氨基，另一個(gè)是離去基團(tuán)，如鹵素、低級(jí)烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、低級(jí)烷基磺?；蚍蓟酋；驇в羞@類離去基團(tuán)作為取代基的甲基。這兩種化合物在適宜的溶劑(例如苯、甲苯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、吡啶、甲醇或乙醇)中，在堿(例如氫化鈉、吡啶、三乙胺、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀)的存在下，任選地用銅催化劑(銅粉、CuCl或CuO)在0℃或加熱下進(jìn)行數(shù)分鐘至數(shù)十小時(shí)的反應(yīng)，得到預(yù)期的化合物。
在化合物(VII)與化合物(VIII)的反應(yīng)中，預(yù)期化合物中的V2是-CO-或-CH(OH)-時(shí)，取代基M和Q中的一個(gè)是鋰或有機(jī)金屬，如Mg(Hal)(其中Hal是鹵素)，另一個(gè)是羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲酰基或甲?；?。這兩種化合物在適宜的溶劑(例如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二噁烷)中于-78℃或加熱下進(jìn)行數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，得到預(yù)期的化合物。
當(dāng)預(yù)期化合物中的V2是-CH(OR8)(其中R8是低級(jí)烷基)時(shí)，得到其中V2是-CH(OH)-的化合物，然后進(jìn)行烷基化。
其中V2是-CO-的預(yù)期化合物可通過(guò)其中V2是-CH(OH)-的化合物與氧化劑，如鉻酸酐或Jones試劑在適合于氧化劑的溶劑，如叔丁醇或丙酮中于0℃或加熱下反應(yīng)數(shù)小時(shí)獲得。其中V2是-CH(OH)-的預(yù)期化合物可通過(guò)在適宜的溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、甲醇或乙醇)中，用硼氫化鈉、氫化鋁鋰等還原其中V2是-CO-的化合物獲得。
當(dāng)預(yù)期化合物中V2是-CH＝CH-時(shí)，取代基M和Q中的一個(gè)是甲?；硪粋€(gè)是鹵代甲基(鹵素可以是，例如氯、溴或碘)。在這種情況下，通過(guò)Wittig反應(yīng)可獲得預(yù)期化合物(Organic Reaction，1965，Vol.14，p270)。
當(dāng)預(yù)期化合物中V2是-CH≡CH-時(shí)，取代基M和Q中的一個(gè)是乙炔基，另一個(gè)是鹵素(優(yōu)選溴或碘)，合成可采用常用的鈀催化劑通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行(例如，Synthesis(1980)627，Tetrahedro，1982，38，631)。
化合物(VI)、(IIa)、(VII)和(VIII)中環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C上的其它取代基以及-X-Y是不會(huì)對(duì)L和Z的Suzuki反應(yīng)或者M(jìn)和Q之間的縮合反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響的任何基團(tuán)。當(dāng)取代基L和Z之間的反應(yīng)性相對(duì)較高時(shí)，甚至在當(dāng)化合物(VI)與(IIa)的反應(yīng)中的任一取代基為鹵素時(shí)，上述反應(yīng)也能令人滿意地進(jìn)行。在甚至當(dāng)任一取代基是羥基時(shí)，上述反應(yīng)也可進(jìn)行，但在這種情況下優(yōu)選在引入保護(hù)基后進(jìn)行反應(yīng)，隨后再進(jìn)行常規(guī)脫保護(hù)。
上述反應(yīng)方案中的化合物(VI)可以是已知化合物或者可由通過(guò)下述方法合成的式(X)表示的化合物(下文稱化合物(X))合成 其中D’是不會(huì)對(duì)M和Q之間的縮合反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響的基團(tuán)，并且，當(dāng)式(IX)表示的化合物是對(duì)稱化合物時(shí)，D’是與Q相同的基團(tuán)，其它符號(hào)定義如上。
當(dāng)化合物(IX)不是對(duì)稱化合物時(shí)，D’優(yōu)選是對(duì)M和Q之間的縮合反應(yīng)沒(méi)有負(fù)面影響并且可方便地轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)的基團(tuán)。例如，可采用氫、甲?；虮槐Ｗo(hù)的羥基或硝基。羥基保護(hù)基可以是，例如芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基和甲氧基甲基。將D’轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)的方法與上述將D轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)的方法類似。其它條件類似于化合物(VII)和化合物(VIII)的反應(yīng)的條件。
化合物(VIII)可以是已知化合物或者可通過(guò)已知方法衍生或是由上述化合物(Vb)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法合成的一種化合物。
式(I)表示的化合物 其中各符號(hào)定義如上也可類似于化合物(I”)進(jìn)行合成。
對(duì)于化合物(Ic)，可例舉下面的方法來(lái)獲得預(yù)期化合物。(方法A)例如式(Ic’)表示的化合物(下文稱化合物(Ic’))(其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)鏈烯基、可任選取代的芳基、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的?；蚩扇芜x取代的低級(jí)烷氧羰基，或者它們可一起形成-(CReRf)r-)可由式(XI)表示的化合物(下文稱化合物(XI))和式(XII)表示的化合物(下文稱化合物(XII))的反應(yīng)得到 其中取代基L是離去基團(tuán)，如鹵素、低級(jí)烷基磺?；?、芳基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其它符號(hào)定義如上。
化合物(XI)和(XII)的反應(yīng)在適宜溶劑(例如苯、甲苯、丙酮、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、吡啶、甲醇或乙醇)中，任選地在堿(例如氫化鈉、叔丁醇鉀、吡啶、三乙胺、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀)的存在下，于0℃或加熱下進(jìn)行數(shù)分鐘至數(shù)十小時(shí)，得到預(yù)期的化合物(Ic’)。
化合物(Ic”)(其中Ra和Rb一起形成RcRdC＝)由RcRdC＝N-X3和上述化合物(XI)制備或者由化合物(Ic’)(由化合物(XI)得到，其中Ra和Rb都是氫)與式(XIII)表示的化合物(下文稱化合物(XIII))制備 其中各個(gè)符號(hào)定義如上。
首先，化合物(XI)與肼在適宜的溶劑(例如甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶、甲醇或乙醇)中，或者不使用任何溶劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(Ic’，X3＝NH)；或者按照如Journal of Chemical Society，1926，2348中所述的使用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的方法，或者如Journal of Chemical Society，1927，847中所述的使用苯并異羥肟酸的方法，得到化合物(Ic’，X3＝O)。然后，任選地在酸催化劑(鹽酸、乙酸、三氟乙酸、低級(jí)鏈烷磺酸、芳基磺酸等)的存在下，將如此獲得的化合物與羰基化合物(XIII)，例如酮或醛進(jìn)行脫水縮合，得到預(yù)期化合物(Ic”)。
當(dāng)化合物(Ic”)中Rc和Rd中的一個(gè)是低級(jí)烷氧基時(shí)，與羰基化合物(RcC(＝O)Rd)的反應(yīng)在適宜的溶劑(例如甲苯、四氫呋喃、二噁烷或二氯甲烷)中，在酸(鹽酸、乙酸、高氯酸等)的存在下進(jìn)行，由此轉(zhuǎn)化為具有其它Rc和Rd的預(yù)期化合物。
其中Ra和Rb都是氫的化合物(Ic’)也可由式(XI’)表示的化合物(下文稱化合物(XI’))合成 其中Q是NH2或不對(duì)Suzuki反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響的、并可通過(guò)一般方法轉(zhuǎn)化為取代基L的基團(tuán)，其它符號(hào)定義如上。
例如化合物(XI’，Q＝OH)通過(guò)使用適宜的堿(例如，氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀)可轉(zhuǎn)化為醇鹽或酚鹽，然后與氯胺或O-芳基磺酰基羥胺反應(yīng)(Journal of Organic Chemistry，1973(38)1239-1241)或者化合物(XI’，Q＝NH2)與氯胺或羥胺-O-磺酸反應(yīng)(Journal of Organic Chemistry，1949(14)813)。(方法B)化合物(Ic’)也可通過(guò)式(XIV)表示的化合物(下文稱化合物(XIV))與式(XV)表示的化合物(下文稱化合物(XV))的反應(yīng)制備 其中M和D中的一個(gè)是羥基硼烷基、二低級(jí)烷基硼烷基或二低級(jí)烷氧基硼烷基，另一個(gè)是鹵素或-OSO2(CqF2q+1)，其中q是0-4的整數(shù)，其它符號(hào)定義如上。
化合物(XIV)與化合物(XV)的反應(yīng)在適宜溶劑(如苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷、乙醇或甲醇)與水的混合物中或者無(wú)水系統(tǒng)中，在鈀催化劑(例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、Pd(OAc)2或PdCl2(CH3CN)2，優(yōu)選Pd(PPh3)4)，在堿性條件下(使用堿，例如K3PO4、NaHCO3、NaOEt、Na2CO3、Et3N、Ba(OH)2、Cs2CO3、CsF、NaOH或Ag2CO3)，在室溫或加熱下進(jìn)行數(shù)十分鐘至數(shù)十小時(shí)，得到化合物(Ic’)。
化合物(XV)可以是已知化合物或者可通過(guò)上述對(duì)化合物(Ic’)和(Ic”)描述的方法獲得。
取代基M和取代基D中的一個(gè)是可用于Suzuki反應(yīng)的任何硼烷基，但優(yōu)選二羥基硼烷基。另一個(gè)是可用于Suzuki反應(yīng)的離去基團(tuán)，如鹵素或-OSO2(CqF2q+1)，其中q是0-4的整數(shù)。特別優(yōu)選的是鹵素和三氟甲磺酰氧基(下文縮寫為OTf)，最優(yōu)選溴、碘和OTf。
化合物(XIV)和(XV)中環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C上的其它取代基和-X-Y是不會(huì)對(duì)Suzuki反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響的任何基團(tuán)，包括除鹵素和-OSO2(CqF2q+1)(其中q是0-4的整數(shù))以外的那些基團(tuán)；當(dāng)取代基D和D之間的反應(yīng)性相對(duì)較高時(shí)，甚至在當(dāng)環(huán)A、B和C上的任一取代基為鹵素時(shí)，上述反應(yīng)也能令人滿意地進(jìn)行。
上述反應(yīng)方案中的化合物(XI)和(XI’)可以是已知化合物或者可通過(guò)已知方法或下列方法合成 其中取代基Q是NH2或不會(huì)對(duì)Suzuki反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響并且可通過(guò)一般方法轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)的基團(tuán)，其它符號(hào)定義如上。
使用已知的或通過(guò)WO 98/04508中描述的方法獲得的化合物(XIV)和已知的或通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法由已知化合物獲得的化合物(XV’)通過(guò)與上述步驟類似的Suzuki反應(yīng)可獲得化合物(XI)。當(dāng)取代基L對(duì)Suzuki反應(yīng)有負(fù)面影響時(shí)，首先用化合物(XV”)獲得化合物(XI”)，然后將取代基Q轉(zhuǎn)化為取代基L。
例如，當(dāng)取代基Q是羥基時(shí)，可在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化為鹵素，或者可使用適宜的磺?；噭?如甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐)獲得預(yù)期的化合物。而當(dāng)取代基Q是事先用適宜的保護(hù)基，如芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧基甲基保護(hù)的羥基時(shí)，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法脫去保護(hù)成為羥基，隨后按照上述方法得到預(yù)期的化合物。
當(dāng)取代基Q是低級(jí)烷硫基或可任選取代的芳硫基時(shí)，也可用適宜的氧化劑(例如過(guò)氧化氫、過(guò)乙酸、間氯苯甲酸、過(guò)硫酸氫鉀化合物(oxone monopersulfate compound))，將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的砜形式。
用于上述反應(yīng)的化合物(XIV)可以是已知化合物，或者可通過(guò)Suzuki反應(yīng)由已知化合物制備。
雖然采用上述Suzuki反應(yīng)可最有效和方便地合成化合物(I)，但如WO98/04508中所述，在上述方案中也可用硅、鋅或錫代替硼烷基。
在化合物具有干擾上述反應(yīng)的取代基的情況下，這類基團(tuán)應(yīng)首先用適宜的保護(hù)基加以保護(hù)，然后在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法裂解保護(hù)基。例如，當(dāng)羥基干擾反應(yīng)時(shí)，使用例如甲氧基甲基、甲磺酰基、芐基、三氟甲磺?；蚴宥』谆坠柰榛鶎⑵浔Ｗo(hù)，然后在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候裂解保護(hù)基。
例如，當(dāng)羥基用甲磺酰基保護(hù)時(shí)，使甲磺酰氯與之在溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中，在堿如三乙胺或吡啶的存在下，在用冰冷卻或室溫下反應(yīng)數(shù)小時(shí)。脫保護(hù)反應(yīng)可在溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷中，用1-4N氫氧化鈉、氫氧化鉀、其水溶液、甲醇鈉或乙基溴化鎂在室溫或加熱下進(jìn)行數(shù)十分鐘至數(shù)小時(shí)。
當(dāng)用甲氧基甲基保護(hù)羥基時(shí)，其與氯甲基甲基醚在溶劑如四氫呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷中，在氫化鈉或二異丙基乙基胺的存在下反應(yīng)，由此形成被保護(hù)的羥基。脫保護(hù)反應(yīng)可按照常規(guī)，在溶劑如甲醇、四氫呋喃和乙酸中，用鹽酸或硫酸進(jìn)行。
當(dāng)使用叔丁基二甲基甲硅烷基作為保護(hù)基時(shí)，其與叔丁基二甲基甲硅烷基氯或叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的反應(yīng)在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃和二氯甲烷中，在咪唑、三乙胺或2，6-二甲基吡啶的存在下進(jìn)行。為了脫保護(hù)，可通過(guò)與氟化四丁胺在諸如四氫呋喃之類的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)使保護(hù)基斷裂。
如上所述獲得的本發(fā)明化合物可進(jìn)一步地轉(zhuǎn)化為前藥。
術(shù)語(yǔ)“前藥”是在體內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明活性化合物的任何化合物，前藥可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。選擇和制備適宜前藥衍生物的方法記載于，例如Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam，1985。根據(jù)該文獻(xiàn)，將通常用于獲得前藥的基團(tuán)引入到本發(fā)明化合物的任何位置上連接的羧基、羥基或氨基上。
例如，當(dāng)環(huán)A或環(huán)C上存在羥基取代基時(shí)，可引入例如-COCH2CH2COOH，-COCH＝CHCOOH，-COCH2SO3H，-PO3H2，-COCH2NMe2和-CO-Py(Py是吡啶基)。
當(dāng)環(huán)A或環(huán)C上存在氨基取代基時(shí)，可引入例如-COOCRhRiOCOCH2Rj(其中Rh和Ri各自獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，Rj是H，-OH，-CONHRk，-OCONHRk，-(NHCOCRlRm)uNHCOCH3，-(NHCOCR1Rm)uNHCOC2H5，-CSNH2，-(OCH2CH2)tOH，-OCH3，-(OCH2CH2)tOCH3，-COCH3，-COC2H5，-OCOCH3，-OCOC2H5，-NHOH，-NHCONH2，-NHCSNH2，-NHSO2CH3，-N(SO2CH3)2，-SO2NH2，-SOMe，-SO2CH3，-OCH2CONH2，-OCH2CON(CH3)2，-SO2N(CH3)2，-PO(OCH3)2，-NHCSNHC2H5Et，-CH＝NNHCONH2，-CH＝NNHCSNH2，-CH＝NNHSO2CH3，三唑基、四唑基等，Rk、Rl和Rm各自是氫或低級(jí)烷基，t是1或2，u是0-2的整數(shù))，-COOCH(Me)OCOCMe3，-COOCH2OCO(CH2)14Me，-COOCH2OCO-Pyr-，-CH2NHCO-C6H4-鄰-OCH2OAc等，其中Pyr是吡啶基，Ac是乙?；?。
當(dāng)將上述的取代的酰氧羰基(-COOCRhRiOCOCH2Rj)引入存在于本發(fā)明化合物任何位置上的氨基上形成前藥時(shí)，存在于本發(fā)明化合物任何位置上的氨基是α-鹵代烷氧羰基化的，在適當(dāng)條件下使其與適宜的羧酸反應(yīng)，由此獲得前藥。
例如，WO 96/18605中描述了合成這類酰氧基烷基氨基甲酸酯的方法。
本發(fā)明的包含氨基的化合物與α-鹵代烷基氯甲酸酯的反應(yīng)典型地是在惰性溶劑(乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、甲苯等)中，在堿(吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉等)的存在下，于0℃至室溫下進(jìn)行，得到鹵代烷氧基氨基甲酸酯化合物。然后將如此獲得的化合物與取代羧酸的鹽(例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽、汞鹽等)在溶劑(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜等)中在室溫或加熱下反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，得到前藥化合物。
如果存在有干擾前藥形成的取代基，可預(yù)先用適宜的保護(hù)基將其保護(hù)，然后在適合的時(shí)候通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法裂解保護(hù)基。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“Th2分化抑制劑”是一種抑制Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞的藥物組合物，因此是一種可用于治療和/或預(yù)防由Th2細(xì)胞或Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子引發(fā)的疾病的藥物組合物。
本發(fā)明的Th2分化抑制劑減少Th2細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而降低由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子的水平，由此表現(xiàn)出它對(duì)B細(xì)胞活化和抗體產(chǎn)生的抑制作用，所述抑制作用另外還與下列特征有關(guān)。
據(jù)信，靜止B細(xì)胞的活化需要Th2細(xì)胞與B細(xì)胞接觸以及Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子的刺激，本發(fā)明的Th2分化抑制劑對(duì)于通過(guò)Th2細(xì)胞本身的B細(xì)胞活化也具有抑制作用。因此，與常規(guī)的抗變態(tài)反應(yīng)藥物相比，它們可更有效地治療和預(yù)防變態(tài)反應(yīng)性疾病或自身免疫疾病。
某些變態(tài)反應(yīng)性疾病，例如哮喘和呼吸道炎癥已知是由Th2細(xì)胞本身引發(fā)的，因此，本發(fā)明的Th2分化抑制劑還可有效地治療例如IgE產(chǎn)生抑制劑單獨(dú)治療預(yù)期無(wú)效的疾病。
本發(fā)明的Th2分化抑制劑不抑制Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，表現(xiàn)出高度的Th2選擇性。因此，它對(duì)據(jù)認(rèn)為與Th1細(xì)胞有關(guān)的病毒或細(xì)胞內(nèi)寄生蟲(chóng)的感染(例如結(jié)核、麻瘋病、衣原體)沒(méi)有抑制作用，但有益地抑制獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)，因此是一種具有較少副作用的藥物。
本發(fā)明的Th2分化抑制劑可有效對(duì)抗Th2型免疫疾病。例如，它們優(yōu)選用作移植性免疫疾病(慢性GVHD)、自身免疫疾病(尤其是器官非特異性自身免疫疾病)和Th2型變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療和/或預(yù)防藥物。典型地可例舉的疾病是潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力、系統(tǒng)性進(jìn)行性硬皮病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性膀胱炎、橋本氏病、巴塞多氏病、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、古德帕斯徹氏綜合癥、特應(yīng)性胃炎、惡性貧血、阿狄森氏病、天皰瘡、類天皰瘡、晶狀體葡萄膜炎、交感性眼炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、活動(dòng)性慢性肝炎、斯耶格倫氏綜合征、多發(fā)性肌炎、皮膚肌炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、風(fēng)濕熱、腎小球性腎炎(狼瘡性腎炎、IgAnephtopathy等)、變應(yīng)性腦炎、特應(yīng)性變應(yīng)性疾病(例如，支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、花粉病、蕁麻疹、食物過(guò)敏等)、Omenn’s綜合癥、春季結(jié)膜炎和嗜曙紅細(xì)胞過(guò)多綜合癥。尤其觀察到對(duì)下列疾病具有特效器官非特異性自身免疫疾病，如移植性免疫疾病(慢性GVHD)、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力、系統(tǒng)性進(jìn)行性硬皮病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、間質(zhì)性膀胱炎等。
當(dāng)本發(fā)明的Th2分化抑制劑施用時(shí)，可經(jīng)口服或非胃腸給藥。當(dāng)口服給藥時(shí)，可以標(biāo)準(zhǔn)方法得到常用的制劑，例如片劑、顆粒、粉末、膠囊、丸劑、溶液、糖漿、頰或舌下制劑。當(dāng)經(jīng)非胃腸給藥時(shí)，可優(yōu)選得到常用的制劑，如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射劑、栓劑、經(jīng)皮吸收制劑和吸入制劑?？诜o藥是特別優(yōu)選的。
如果需要，可將有效量的本發(fā)明化合物與適用于特定劑型的各種藥物添加劑，如賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑等混合形成藥物制劑。注射劑可使用同時(shí)滅菌的適合載體進(jìn)行制備。
可例舉的典型賦形劑是乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣或結(jié)晶纖維素；粘合劑是甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑是羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉或月桂基硫酸鈉；潤(rùn)滑劑是滑石、硬脂酸鎂或Macrogol。栓劑基質(zhì)可以是，例如可可脂、Macrogol和甲基纖維素。注射用液體、乳液或混懸液可使用常用的增溶劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、等滲劑和其它添加劑進(jìn)行制備；口服制劑還可包含調(diào)味劑和芳香劑。
本發(fā)明的Th2分化抑制劑可單獨(dú)給藥，或者如果需要，可與其它抗變應(yīng)性藥物聯(lián)合給藥?？陕?lián)合應(yīng)用的藥物可例舉甾類、已知的抗變應(yīng)性藥物和支氣管擴(kuò)張劑。
雖然本發(fā)明Th2分化抑制劑的劑量?jī)?yōu)選根據(jù)患者的年齡、體重、疾病的類型和嚴(yán)重程度以及給藥途徑進(jìn)行調(diào)整，但成人劑量通常為0.05-100mg/kg/天，優(yōu)選0.1-10mg/kg/天。雖然經(jīng)非胃腸給藥時(shí)的劑量根據(jù)給藥途徑產(chǎn)生較大變化，但通常為0.0001-10mg/kg/天，優(yōu)選0.001-1mg/kg/天。該類劑量可分為數(shù)份，在一天內(nèi)給藥。
下列實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例參考實(shí)施例1化合物(I-6)的合成 (步驟1)往化合物(1)(23.7g，0.1mol)在二甲氧基乙烷(300ml)-乙醇(150ml)中的溶液中加入硼酸(2)(22.88g，0.1mol)和碳酸鈉(31.8g，0.3mol)的水溶液(150ml)并使該反應(yīng)混合物脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(3.47g，3mmol)并在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌、干燥、濃縮，將所得殘余物用己烷結(jié)晶，得到化合物(3)(24.92g，產(chǎn)率84％)。(步驟2)類似于步驟1，使化合物(3)(20.0g，68.0mmol)與硼酸(4)(14.94g，88.3mmol)反應(yīng)18小時(shí)，萃取的殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)獲得化合物(5)(19.24g，產(chǎn)率84％)。(步驟3)在冰冷卻下，往化合物(5)(21.15g，62.5mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入吡啶(6.6ml，81.2mmol)，然后再加入三氟乙酸酐(10.6ml，75.0mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后依次用水、1N鹽酸和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌、干燥、濃縮，得到化合物(6)(22.80g；產(chǎn)率84％)。(步驟4)在冰冷卻下，往化合物(6)(14.0g.32.2mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入間氯過(guò)苯甲酸(14.46g，83.8mmol)并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)混合物與硫代硫酸鈉水溶液混合后，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，干燥并濃縮。殘余物用己烷洗滌，得到化合物(7)(12.97g，86％)。(步驟5)將化合物(7)(15.0g，32.2mmol)的DMF(65ml)溶液與碳酸鉀(6.67g，48.2mmol)溶液混合后，再與異戊烯基溴(4.81ml，41.8mmol)混合，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到殘余物，然后將其溶于四氫呋喃(150ml)中。在冰冷卻下，加入通過(guò)將氫化鈉(60％礦物油分散體，3.85g，96.5mmol)加到異戊烯醇(prenol)(9.8ml，96.5mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中制備的反應(yīng)混合物，并使該混合物在相同溫度下再攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)，得到化合物(I-6)(12.5g，產(chǎn)率87％)。mp 87-88℃1H NMR(CDCl3)δH1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，1.79(s，3H)，1.80(s，3H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，3.71(d，J＝6.9Hz，2H)，4.87(d，J＝7.2Hz，2H)，5.32-5.37(m，1H)，5.55-5.60(m，1H)，6.35-6.47(m，2H)，6.81(dd，J＝0.6，8.4Hz，1H)，7.02-7.13(m，3H)，7.59(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝0.9，5.7Hz，1H) ppm.IR(Nujol)3330，2923，2853，1627，1606，1564，1527，1481.1471，1395，1376，1357，1337，1284，1240，1178，1116，990cm-1參考實(shí)施例2化合物(I-134)的合成 (步驟1)往化合物(8)(23.7g，0.1mol，Journal of Organic Chemistry，1961(26)3351-3356)在二甲氧基乙烷(300ml)-乙醇(150ml)中的溶液中加入硼酸(9)(22.88g，0.1mol)和碳酸鈉(31.8g，0.3mol)水溶液(150ml)，使該反應(yīng)混合物脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(3.47g，3mmol)并在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮，所得殘余物在己烷中結(jié)晶，得到化合物(10)(24.92g，產(chǎn)率84％)。(步驟2)類似于步驟1，由化合物(10)(1.47g，5mmol)和硼酸(11)(1.01g，6mmol)獲得化合物(12)(1.56g；產(chǎn)率92％)。(步驟3)在冰冷卻下，往化合物(12)(1.56g，4.62mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入吡啶(0.56ml，6.92mmol)，然后再加入三氟乙酸酐(0.78ml，5.54mmol)，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后順序用水、5％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然后干燥并濃縮。在冰冷卻下，將溶于二氯甲烷(16ml)中的殘余物用間氯過(guò)苯甲酸(2.0g，11.6mmol)處理并在室溫下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)混合物用硫代硫酸鈉水溶液處理并用氯仿萃取，用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，干燥后濃縮。將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中，與碳酸鉀混合(720mg，5.21mmol)，然后與異戊烯基溴(0.52ml，4.34mmol)混合，并在室溫下攪拌14小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，順序用水和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，獲得化合物(13)(1.71g；產(chǎn)率69％)。(步驟4)往丙酮肟(137mg，1.87mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氫化鈉(60％礦物油分散液，137mg，1.87mmol)，將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再加入化合物(13)(250mg，0.468mmol)。該混合物在室溫下攪拌14小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋，順序用5％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，獲得化合物(I-134)(126mg；產(chǎn)率62％)。mp 135-137℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，2.09(s，3H)，2.16(s，3H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，3.72(d，J＝6.6Hz，2H)，3.90(br s，1H)，5.35(m，1H)，6.39(dd，J＝2.4，12.3Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.13(s，1H)，7.23(dd，J＝0.6，8.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝0.6，2.4Hz，1H)ppm參考實(shí)施例3化合物(9)的合成將1，4-二溴-2，5-二甲基苯(154g，583mmol)在四氫呋喃(1.3L)中的懸浮液冷卻到-78℃，用30分鐘滴加1.53M丁基鋰-己烷(400ml，612mmol)溶液。該反應(yīng)混合物在相同溫度下再攪拌1小時(shí)后，立即加入硼酸三異丙基酯(170ml，734mmol)并移走冷卻介質(zhì)，在攪拌下使反應(yīng)混合物溫?zé)?小時(shí)。加入水(300ml)和1N鹽酸(650ml)后，該混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。結(jié)晶的殘余物用己烷洗滌并過(guò)濾，得到化合物(9)(115g；產(chǎn)率86％)。參考實(shí)施例4化合物(11)的合成將1.53M丁基鋰-己烷(500ml，765mmol)的四氫呋喃(1.28L)溶液冷卻到-78℃，用40分鐘滴加5-溴-2-甲基chiopyridine(142g，695mmol)的四氫呋喃(400ml)溶液，將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘后，再用30分鐘滴加硼酸三異丙基酯(195ml，834mmol)。移走冷卻介質(zhì)，攪拌30分鐘，使該混合物溫?zé)帷＜尤胨?320ml)后，減壓濃縮該混合物，殘余物再次用水(710ml)和異丙基醚(210ml)稀釋。在室溫?cái)嚢柘?，滴?N鹽酸(675ml)，過(guò)濾沉淀出的結(jié)晶，用水和異丙基醚洗滌并干燥，得到化合物(11)(111g；95％)。mp 151-154℃C6H8BNO2S的元素分析計(jì)算值C，42.64；H，4.77；N，8.29；S，18.97.實(shí)測(cè)值C，42.56；H，4.88；N，8.14；S，18.79.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，7.25(dd，J＝0.9，8.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.73(dd，J＝0.9，2.1Hz，1H)ppm.參考實(shí)施例5化合物(I-179)的合成 將化合物(14)(261mg，0.65mmol)(通過(guò)WO 98/04508中描述的方法獲得)的甲醇(4ml)溶液冷卻到0℃，用叔丁醇鉀(75mg，0.65mmol)處理并攪拌15分鐘。減壓蒸餾除去溶劑并干燥后，將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。加入O-1，3，5-三甲苯磺?；u胺(Journalof Organic Chemistry，1973(38)1239-1241)(251mg，1.16mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，傾入水中，用乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，干燥，濃縮后得到殘余物，將其溶于甲醇(3ml)，與丙酮(0.48ml，6.5mmol)混合后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到化合物(I-179)(118mg；產(chǎn)率40％)。mp 129-130℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，1.96(s，6H)，1.98(s，6H)，2.06(s，3H)，2.15(s，3H)，3.60(br s，1H)，3.74(d，J＝6.6Hz，2H)，5.40(m，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87-6.98(m，4H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)ppm參考實(shí)施例6化合物(I-235)的合成 (步驟1)化合物(16)的合成往化合物(15)(4.41g，15.0mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中順序加入3-甲基-2-丁烯醛(1.74ml，18.0mmol)、乙酸(1.8g，30.0mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(6.36g，30.0mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到化合物(16)(4.09g；產(chǎn)率75％)。(步驟2)化合物(17)的合成將化合物(16)(2.4g，6.62mmol)的四氫呋喃(24ml)溶液冷卻到-78℃，用30分鐘滴加1.53M丁基鋰(10.4ml，15.9mmol)進(jìn)行處理。該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)后，加入硼酸三異丙基酯(5.5ml，23.8mmol)，移走冷卻介質(zhì)，攪拌30分鐘，使該混合物溫?zé)岬绞覝兀瑑A入水中，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用氯化銨水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。結(jié)晶的殘余物用己烷洗滌并過(guò)濾，得到化合物(17)(1.82g，產(chǎn)率87％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70(s，3H)，1.72(s，3H)，2.12(s，3H)，2.63(s，3H)，3.63(br t，2H)，5.28(br t，1H)，6.01(br t，1H)，6.37(dd，J＝2.1，13.2Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，7.77(s，1H)ppm.(步驟3)化合物(I-235)的合成類似于參考實(shí)施例2的步驟1，由化合物(18)(175mg，0.75mmol)和硼酸(17)(245mg，0.75mmol)獲得化合物(I-235)(268mg，產(chǎn)率83％)。泡沫狀；1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，1.93(s，3H)，2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，3.72(br d，J＝5.4Hz，2H)，3.77(br s，1H)，5.35(m，1H)，6.38(dd， J＝2.4Hz，12.3，1H)，6.45(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.13(s，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.68(br s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)ppm.參考實(shí)施例7化合物(18)的合成將5-溴-2-肼基吡啶(Journal of Heterocyclic Chemistry，1986(23)1071)(376mg，2.0mmol)在丙酮(1ml)和乙醇(4ml)中加熱回流15分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮，以結(jié)晶殘余物形式得到化合物(18)(456mg，定量產(chǎn)率)。參考實(shí)施例8化合物(I-189)的合成 (步驟1)化合物(21)的合成往化合物(19)(500mg，1.42mmol)在二甲氧基乙烷(6ml)-乙醇(1.5ml)中的溶液中加入硼酸(20)(624mg，1.57mmol)和1M碳酸鈉水溶液(3ml)，并使該反應(yīng)混合物脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(49mg，0.04mmol)，在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔锛訜峄亓?8小時(shí)，冷卻，用水稀釋后用乙酸乙酯萃取。該萃取液用飽和鹽水洗滌，干燥，濃縮得到殘余物，經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。得到化合物(21)(604mg；產(chǎn)率95％)。(步驟2)化合物(22)的合成在冰冷卻下，往化合物(21)(604mg，1.36mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液中加入三乙胺(0.28ml，2.03mmol)，然后加入三氟乙酸酐(0.23ml，1.63mmol)并將該混合物攪拌15分鐘。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后順序用水和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。
將該粗產(chǎn)物在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液與碳酸鉀(375mg，2.71mmol)混合，然后與異戊烯基溴(0.31ml，2.71mmol)混合，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯-乙醚(1∶1)萃取，該萃取液順序用水和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)并溶于四氫呋喃(8ml)中。在冰冷卻下，加入1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(0.15ml，1.5mmol)，將該混合物攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到化合物(22)(543mg，產(chǎn)率81％)。(步驟3)化合物(I-189)的合成在冰冷卻下，將化合物(22)(236mg，0.48mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三苯基膦(162mg，0.62mmol)處理，然后用四溴化碳(205mg，0.62mmol)處理并攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋后，順序用水和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)后，溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中。
往丙酮肟(139，g，1.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入叔丁醇鉀(187mg，1.67mmol)，將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻到0℃。該反應(yīng)混合物與所得溴化物的N，N-二甲基甲酰胺溶液混合并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，并在乙醚-己烷中結(jié)晶，得到化合物(I-189)(117mg，產(chǎn)率54％)。mp 127.5-128.5℃；1H NMR(CDCl3)TM1.73(s，3H)，1.78(s，3H)，1.92(s，3H)，1.95(s，9H)，1.99(s，6H)，3.76(d，J＝6.6Hz，H)，5.15(s，H)，5.41(m，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)ppm參考實(shí)施例9化合物(I-80)的合成 (步驟1)在冰冷卻下，用1小時(shí)23分鐘往2，4，5-三甲基苯酚(68.0g，0.5mol)的二氯甲烷(450ml)溶液中滴加溴(52.8ml，1.03mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。滴加完畢后，將該混合物再攪拌2小時(shí)40分鐘。在劇烈攪拌下，將該反應(yīng)混合物加到碳酸氫鈉(100g)、硫代硫酸鈉五水合物(60g)和水(1L)的混合物中。該反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取兩次，萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物在己烷中結(jié)晶，得到化合物(23)(177g，產(chǎn)率80％)。mp 138-142℃(步驟2)往化合物(23)(88.2g，0.3mol)在二甲氧基乙烷(600ml)-乙醇(300ml)中的溶液中加入硼酸(24)(73.8g，0.3mol)和碳酸鈉(1.27g，1.2mol)的水溶液(600ml)并使反應(yīng)混合物脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(17.3g，15mmol)，在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔锛訜峄亓?小時(shí)。該反應(yīng)混合物與4N鹽酸(600ml)混合后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到殘余物，使其在甲醇中結(jié)晶，得到化合物(25)(92.9g，產(chǎn)率75％)。mp 148-150℃(步驟3)往化合物(25)(83.0g，0.2mol)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)溶液中加入碳酸鉀(30.4g，0.22mol)和碘甲烷(13.7ml，0.22mol)，將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物與1N鹽酸(220ml)和水(300ml)混合后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到殘余物，使其在甲醇中結(jié)晶，得到化合物(26)(78.5g，產(chǎn)率92％)。mp 112-114℃(步驟4)往化合物(26)(73.0g，170mmol)在二甲氧基乙烷(500ml)-乙醇(100ml)中的溶液中加入硼酸(27)(27.4g，200mmol)、氫氧化鋇八水合物(126mg，400mmol)和水(100ml)，并使該反應(yīng)混合物脫氣。加入乙酸鈀(0.4g，1.78mmol)，在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔锛訜峄亓?小時(shí)后，再加入乙酸鈀(0.4g，1.78mmol)，再將該混合物加熱回流7小時(shí)。往該反應(yīng)混合物中加入活性炭(10g)，使其濾過(guò)硅藻土并濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(1L)，用水洗滌，干燥并濃縮。在冰冷卻下，殘余物與4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(85ml)混合，過(guò)濾回收沉淀的鹽酸鹽。該鹽酸鹽與1N氫氧化鈉水溶液(170ml)混合，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮，在甲醇中結(jié)晶，得到化合物(28)(47.8g，產(chǎn)率64％).mp 151-153℃(步驟5)在冰冷卻下，往化合物(28)(40.0g，90.6mmol)的乙酸乙酯(300ml)溶液中加入吡啶(8.9ml，110mmol)，然后加入三氟乙酸酐(14.1ml，100mmol)并將該混合物攪拌20分鐘。該反應(yīng)混合物順序用氯化銨水溶液、水、碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥，濃縮并在乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，獲得化合物(29)(47.5g；產(chǎn)率98％)。mp 167-169℃(步驟6)往化合物(29)(45.0g，83.7mmol)的四氫呋喃(300ml)溶液中加入20％氫氧化鈀/碳(3.0g)，將該混合物在氫氣氛下和室溫下攪拌3小時(shí)。濾除催化劑，將反應(yīng)混合物濃縮并在乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，獲得化合物(30)(37.1g；產(chǎn)率99％)。(步驟7)在冰冷卻下，用5分鐘時(shí)間往化合物(30)(36.0g，80.5mmol)的DMF(400ml)溶液中加入碳酸鉀(25.0g，181mmol)，然后滴加異戊烯基溴(19.9ml，173mmol)。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，加入碳酸鉀(5.5g，40mmol)和異戊烯基溴(4.6ml，40mmol)并將該混合物再攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物與1N鹽酸鹽(250ml)和水(250ml)混合后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮，獲得油狀的化合物(31)粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物無(wú)需純化即可用于下一步。(步驟8)將上述獲得的化合物(31)的粗產(chǎn)物溶于四氫呋喃(100ml)-甲醇(500ml)中，在冰冷卻下用3N氫氧化鉀水溶液(80ml)處理并攪拌2小時(shí)。過(guò)濾回收沉淀，然后用水和甲醇洗滌。所得結(jié)晶經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)并在乙醇(250ml)中結(jié)晶，獲得化合物(I-80)(31.3g，產(chǎn)率80％)。mp 106-108℃(EtOH)1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.77(s，3H)，1.78(s，3H)，1.82(8，3H)，1.988(s，3H)，1.992(s，3H)，2.03(s，3H)，3.34(s，3H)，3.70(brs，1H)，3.74(d，J＝6.7Hz，2H)，4.64(d，J＝7.0Hz，2H)，5.36-5.42(m，1H)，5.54-5.60(m，1H)，6.69(d，J＝8.9Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98-7.25(m，3H)ppm；IR(nujor)3438，2927，2854，1612，1518，1466，1292，991，816cm-1；C32H38FNO2的元素分析計(jì)算值C，78.82；H，7.85；N，2.87；F，3.90實(shí)測(cè)值C，78.92；H，7.67；N，2.96；F，3.82。參考實(shí)施例10其它化合物(I)的合成類似于參考實(shí)施例9，合成下列化合物(I)。(I-89)mp 93-94℃1H NMR(CDCl3300MHz)δ1.74(s，3H)，1.77(s，6H)，1.82(s，3H)，1.57(s，3H)，1.96(s，3H)，2.06(s，3H)，3.32(s，3H)，3.75(d，J＝6.9Hz，2H)，4.64(d，J＝6.9Hz，2H)，5.37-5.42(m，1H)，5.54-5.60(m，1H)，6.71(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(dq，J＝8.3，1.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝12.0，1.8Hz，1H)，7.04(t，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)ppm；IR(Nujol)3437，1610，1576，1518，1292，1242，1115，991，814cm-1；C32H38FNO2的元素分析計(jì)算值C，78.82；H，7.85；F，3.90；N，2.87.實(shí)測(cè)值C，78.90；H，7.92；F，3.78；N，3.11。(I-102)mp 143-144℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，3H)，1.79(s，3H)，2.06(s，3H)，2.09(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.78(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83-3.94(m，3H)，4.53(br s，1H)，5.34-5.44(m，2H)，6.48(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，6.73-6.79(m，1H)，6.92-6.98(m，2H)，7.43(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)ppm.(I-108)mp 96-97℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.79(s，6H)，1.82(s，3H)，2.05(s，6H)，2.18(s，3H)，3.74(d，J＝6.6Hz，2H)，4.87(d，J＝7.2Hz，2H)，5.39(t，J＝6.9Hz，1H)，5.58(t，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96-6.99(m，3H)，7.57(dd，J＝0.9，8.7Hz1H)，8.16(d，J＝2.1Hz，1H)ppm；IR(KBr)3345，2972，2913，1613，1560，1522，1490，1466，1281，1240，982，827cm-1(I-55)mp 84-86℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.77(s，3H)，1.79(s，3H)，2.23(s，3H)，2.28(s，3H)，3.71(d，J＝6.9Hz，2H)，4.93(d，J＝6.9Hz，2H)，5.32-5.61(m，2H)，6.36-6.48(m，2H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.15(s，1H)，8.53(s，2H)ppm，IR(KBr)3224，3315，2970，2923，1628，1592，1534，1474，1438，1377，1341，1317，1249，1173，1110，993cm-1.(I-81)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，1.80(s，3H)，1.83(s，3H)，1.98(s，3H)，2.07(s，3H)，3.33(s，3H)，3.75(d，J＝6.6Hz，2H)，4.88(d，J＝6.9Hz，2H)，5.36-5.43(m，1H)，5.55-5.62(m，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm.(I-90)mp 111-112℃；1H NMR(CDCl3)δ1.75(s，3H)，1.78(s，3H)，2.00(s，6H)，2.05(s，3H)，3.32(s，3H)，3.75(d，J＝6.9Hz，2H)，4.82(dq，J＝1.4，8.6Hz，2H)，5.39(m，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93-6.97(m，3H)，7.64(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝0.3，2.1Hz，1H)ppm，IR(KBr)3407，2931，2860，1613，1521，1292，1274，1259，1240，1164，1070，823cm-1(I-114)mp 91-91℃；1H NMR(CDCl3)δ1.73(s，6H)，1.77(s，6H)，2.03(s，3H)，2.05(s，6H)，2.7(s，3H)，3.73(d，J＝6.6Hz，4H)，5.39(t，J＝6.9Hz，2H)，6.52-6.57(m，4H)，6.95-7.01(m，4H)ppm(I-120)mp 79-81℃；1H NMR(CDCl3)δ1.73(s，3H)，1.74(s，3H)，1.77(s，6H)，2.06(s，3H)，2.07(s，3H)，2.27(s，3H)，3.72(d，J＝6.9Hz，2H)，3.89(m，2H)，4.47(m，1H)，5.37(m，2H)，6.43-6.53(m，3H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.07(s，1H)，7.48(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)ppm(I-121)mp 180-182℃；1H NMR(CDCl3)δ1.26(d，J＝6.3Hz，12H)，1.99(s，12H)，3.47(s，2H)，3.68(sept，J＝6.3Hz，2H)，6.65(d，J＝8.6Hz，4H)，6.97(d，J＝8.6Hz，4H)ppm；IR(KBr)3392，1612，1520，1313，1290，1182，810cm-1.(I-122)mp 151-153℃；1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，J＝6.0Hz，12H)，1.96(s，3H)，1.97(s，3H)，2.01(s，3H)，3.68(m，2H)，3.20-3.78(bs，2H)，4.90(s，1H)，6.67(bd，J＝6.9Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)ppm，IR(KBr)3504，3397，2965，2923，2869，1610，1519，1461，1413，1382，1317，1292，1245，1180，1126，1074，815cm-1(I-123)mp 165-167℃；1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，J＝6.0Hz，12H)，2.06(s，6H)，3.32(s，6H)，3.69(sept，J＝6.0Hz，2H)，6.75(br s，4H)，7.14(br d，J＝8.4Hz，4H)ppm.(I-124)mp 192-194℃；1H NMR(CDCl3)δ1.26(d，J＝6.6Hz，12H)，1.99(s，6H)，2.06(s，3H)，3.32(s，3H)，3.48(br s，2H)，3.68(sept，J＝6.6Hz，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，4H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(br d，J＝8.4Hz，2H)ppm.(I-125)mp 102-104℃；1H NMR(CDCl3)δ1.25(d，J＝6.3Hz，6H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H)，2.04(s，6H)，2.21(s，3H)，3.50(brs，2H)，3.63-3.72(m，2H)，6.62-6.67(m，4H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)ppm，IR(KBr)3377，2964，2921，1612，1521，1482，1463，1382，1315，1290，1245，1184，825cm-1(I-126)mp 113-115℃；1H NMR(CDCl3)δ1.73(s，6H)，1.77(s，6H)，2.20(s，6H)，3.72(d，4H，J＝6.6Hz)，4.07(brs，2H)，5.36(t，J＝6.6Hz，2H)，6.40(dd，J＝12.3，2.3Hz，2H)，6.46(dd，J＝8.1，2.3Hz，2H)，7.05-7.10(m，4H)ppm.(I-132)mp 72-73℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.77(s，3H)，1.80(s，6H)，2.05(s，3H)，2.09(s，3H)，2.26(s，3H)，3.72(d，J＝6.6Hz，2H)，4.94(d，J＝6.9Hz，2H)，5.35-5.39(m，1H)，5.57-5.62(m，1H)，6.50-6.54(m，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.07(s，1H)，8.54(s，2H)ppm.(I-133)mp 111-112℃.1H-NMRδ(CDCl3)1.07(3H，s)1.09(3H，s)1.73(3H，s)1.77(3H，s)1.97(3H，s)198(3H，s)2.06(3H，s)2.18(1H，m)3.32(3H，s)3.76(2H，d，J＝6.9Hz)3.87(2H，d，J＝6.9Hz)，5.40(1H，m)，5.69(1H，brs)，6.63(1H，dd，J＝2.1，J＝8.1)6.73(2H，d，J＝8.1Hz)6.77(1H，d，J＝2.1Hz)6,90(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(2H，d，J＝7.5Hz)ppm.參考實(shí)施例11化合物(I-6)的前藥的合成 (步驟1)化合物(32)的合成將參考實(shí)施例1獲得的化合物(I-6)(444mg，1mmol)溶于無(wú)水乙醚(40ml)中并在冰中冷卻，在氮?dú)饬飨聰嚢璧耐瑫r(shí)順序用氯甲酸氯甲基酯(194mg，1mmol)和三乙胺(210ml，1mmol)處理，然后移走冰浴并將該混合物再攪拌4小時(shí)。濾出反應(yīng)混合物中的沉淀物，將該混合物用水洗滌并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，由此獲得540mg油狀的化合物(32)。C31H34N2O3FCl的元素分析計(jì)算值C，69.33；H，6.38；N，5.22；F，3.54；Cl，6.60.實(shí)測(cè)值C，68.85；H 6.42；N，5.21；F，3.58；Cl，7.06.(步驟2)化合物(I-6)的前藥的合成在室溫下，將乙醇酸(38mg，0.5mmol)、碳酸鉀(35mg，0.25mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物在減壓下攪拌10分鐘，然后用化合物(32)(54mg，0.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液處理，再用溴化鉀(12mg，0.1mmol)處理，然后在氬氣氛下劇烈攪拌20小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙醚(5ml)稀釋后濾出固體物，該反應(yīng)混合物用水洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸除溶劑，獲得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，獲得27mg油狀的化合物(I-6)的前藥。1HNMR(CDCl3)δ1.58(3H，s)，1.73(3H，s)，1.80(3H，s)，1.82(3H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，2.33(1H，bs)，4.25(2H，bs)，4.30(2H，d，J＝6.9Hz)，4.88(2H，d，J＝6.9Hz)，5.30(1H，bt，J＝6.9Hz)，5.58(2H，bt，J＝6.9Hz)，5.90(2H，bs)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95-7.30(3H)，7.13(2H，bs)，7.60(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)ppm.C33H37N2O6F的元素分析計(jì)算值C，68.73；H，6.47；N，4.86；F，3.29.實(shí)測(cè)值C，68.59；H，6.68；N，4.98；F，3.25。實(shí)驗(yàn)例1對(duì)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化誘導(dǎo)的抑制作用1.動(dòng)物在誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)中，使用9-11周齡的雌性BALB/cCrSlc小鼠(購(gòu)自日本SLC，Inc.)或BALB/cAnNCrj小鼠(購(gòu)自Charles River Japan，Inc.)。
在誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)中，使用8周齡的雌性C57BL/6NCrj小鼠(購(gòu)自Charles River Japan，Inc.)。2.免疫和本發(fā)明化合物的施用在誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)中，用DNP-As(二硝基苯基化蛔蟲(chóng)蛋白(豬蛔蟲(chóng)提取物蛋白))作為抗原，將10μg該抗原和250μg Alum(氫氧化鋁佐劑)在生理鹽水中的最終體積為50μl的混合物注射到每只小鼠兩條后腿的足底，由此產(chǎn)生免疫作用。在陰性對(duì)照組中，類似地通過(guò)注射50μl生理鹽水處理每只動(dòng)物。注射后6天，從右和左膝取出兩個(gè)膝后彎淋巴結(jié)并在Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)中使其通過(guò)金屬篩(200目篩)以制備細(xì)胞懸浮液。在用生理鹽水處理的組中，由于細(xì)胞數(shù)量較少，將兩只動(dòng)物的制品合并后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將本發(fā)明化合物懸浮于0.5％甲基纖維素(MC)，并自免疫當(dāng)天至第5天以0.1ml/20g小鼠的量每天給小鼠口服。被賦予載體免疫性的對(duì)照組和陰性對(duì)照組用同樣體積的0.5％ MC處理。
另一方面，在誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)中，將滅活的結(jié)核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RA(DIFCO)懸浮在生理鹽水中，如上所述用125μg/50μl劑量進(jìn)行免疫。在用生理鹽水處理的組中，合并4只動(dòng)物的制品后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。3.通過(guò)FACS方法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞因子將用這些小鼠的膝后彎淋巴結(jié)制備的細(xì)胞以1-2×106個(gè)細(xì)胞/ml(1-2ml)的密度懸浮于RPMI 1640培養(yǎng)介質(zhì)(含10％胎牛血清-FBS和50μM 2-巰基乙醇)中，并補(bǔ)加終濃度為50ng/ml的PMA(佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯)和250mg/ml的A23187(Ca離子載體)，然后在5％CO2的存在下在37℃保溫。保溫4小時(shí)后，加入終濃度為10μg/ml的布雷菲德菌素A并將該混合物再保溫2小時(shí)?；厥占?xì)胞并用染色緩沖液(含1％FBS和0.1％疊氮化鈉的PBS)洗滌兩次后，懸浮在100μl含5μg/ml Fc Block(大鼠抗小鼠CD16/CD32純化單克隆抗體，Pharmingen)的染色緩沖液中并在冰中保溫5分鐘以阻斷標(biāo)記抗體的非特異性吸附，然后與等體積Cy-鉻標(biāo)記的大鼠抗小鼠CD4單克隆抗體(Pharmingen，用200倍染色緩沖液稀釋)混合并在冰中保溫30分鐘。用染色緩沖液洗滌三次后，將細(xì)胞懸浮于PBS中并與等體積固定液(4％聚甲醛)混合后在4℃下保溫過(guò)夜，由此實(shí)現(xiàn)固定。如此獲得的固定的細(xì)胞用染色緩沖液洗滌兩次并懸浮于滲透緩沖液(含1％FBS、0.5％皂甙和0.1％疊氮化鈉的PBS)中并在冰中保溫10分鐘，然后回收細(xì)胞樣品并將其分為兩等份。將每份樣品分別懸浮于100μl含5μg/ml Fc Block的滲透緩沖液中并在冰中保溫5分鐘以阻斷標(biāo)記抗體非特異性地吸附到細(xì)胞中。將一份樣品與各100μl的FITC標(biāo)記的大鼠抗小鼠IFNγ單克隆抗體(Pharmingen)和PE-標(biāo)記的大鼠抗小鼠IL-4單克隆抗體(Pharmingen)(分別用滲透緩沖液稀釋50倍)混合并在冰中保溫30分鐘。用作對(duì)照(表示標(biāo)記抗體的非特異性吸附)的另一份樣品與各100μl的同樣濃度的對(duì)照抗體，即FITC標(biāo)記的大鼠IgG1κ純化抗體(Pharmingen)和PE標(biāo)記的大鼠IgG1κ純化抗體(Pharmingen)混合，進(jìn)行類似的染色。用細(xì)胞膜滲透緩沖液洗滌三次并用染色緩沖液洗滌兩次后，將細(xì)胞懸浮于500μl染色緩沖液中并通過(guò)尼龍篩轉(zhuǎn)移到FACS分析管中。
用FACScan(Nippon Becton Dickinson Company Ltd.)測(cè)定CD4陽(yáng)性T細(xì)胞中IFNγ陽(yáng)性細(xì)胞(Th1)的百分比和IL-4陽(yáng)性細(xì)胞(Th2)的百分比，用這些百分?jǐn)?shù)減去通過(guò)對(duì)照抗體染色的非特異性陽(yáng)性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)，分別得到％Th1和％Th2，同時(shí)在Th2分化實(shí)驗(yàn)中測(cè)定Th2/Th1細(xì)胞比率，然后根據(jù)這些數(shù)據(jù)，研究本發(fā)明化合物對(duì)Th0分化為Th1或Th2的影響。通過(guò)Dunnett多重比較檢驗(yàn)和Student t檢驗(yàn)分析顯著差異。結(jié)果示于表13和14。
表13化合物對(duì)用DNP-As免疫BALB/c小鼠6天后膝后彎淋巴結(jié)中的％Th1、％Th2和Th2/Th1變化的影響



％Th1和％Th2是減去陰性對(duì)照抗體組的陽(yáng)性百分?jǐn)?shù)后的值(n＝3)。*p＜0.05，**p＜0.01對(duì)對(duì)照組(Dunnett檢驗(yàn))，#p＜0.05，##p＜0.01對(duì)對(duì)照組(Student t檢驗(yàn))表14化合物對(duì)用滅活結(jié)核桿菌免疫C57BL/6N小鼠6天后膝后彎淋巴結(jié)中的％Th1和％Th2變化的影響

％Th1和％Th2是減去陰性對(duì)照抗體組的陽(yáng)性百分?jǐn)?shù)后的值(n＝3)。##p＜0.01對(duì)對(duì)照組(Student t檢驗(yàn))結(jié)果如表13所示，當(dāng)與僅接受生理鹽水注射的非免疫組相比時(shí)，用DNP-As免疫的BALB/c小鼠的膝后彎淋巴結(jié)中的CD4陽(yáng)性T細(xì)胞表現(xiàn)出％Th2和Th2/Th1比率增高，表明有效誘導(dǎo)了Th2的顯著分化。針對(duì)這類誘導(dǎo)，當(dāng)免疫后口服連續(xù)給藥6天時(shí)，40mg/kg劑量的化合物I-55、I-80、I-90、I-102、I-132和I-133以及10mg/kg劑量的化合物I-89分別顯著抑制％Th2和Th2/Th1比率的增高，結(jié)果修正了Th2占主導(dǎo)的情況。10mg/kg或更高劑量的化合物I-6明顯抑制％Th2和Th2/Th1比率的增高，結(jié)果修正了Th2占主導(dǎo)的情況。
另一方面，如表14所示，當(dāng)與僅接受生理鹽水注射的非免疫組相比時(shí)，用滅活的結(jié)核桿菌免疫的C57BL/6小鼠的膝后彎淋巴結(jié)中的CD4陽(yáng)性T細(xì)胞的％Th1選擇性增高，表明有效誘導(dǎo)了Th1的顯著分化。針對(duì)這類誘導(dǎo)，化合物I-6、I-80、I-89和I-102對(duì)％Th1的增高沒(méi)有影響。
因此，揭示本發(fā)明的化合物對(duì)Th0向Th2的分化具有選擇性抑制作用。實(shí)施例1片劑化合物(I-6)15mg淀粉 15mg乳糖 15mg結(jié)晶纖維素 19mg聚乙烯醇 3mg蒸餾水 30ml硬脂酸鈣 3mg將除硬脂酸鈣以外的組分均勻混合，粉碎并干燥形成適宜大小的顆粒。隨后，加入硬脂酸鈣并將該混合物壓制成片。實(shí)施例2顆粒劑化合物(I-80)30g乳糖265g硬脂酸鎂5g將各組分充分混合并壓縮，然后粉碎，按大小分組并過(guò)篩，得到適宜粒徑的顆粒。實(shí)施例3膠囊化合物(I-89)10g重質(zhì)氧化鎂 20g乳糖70g將上述組分充分混合形成顆?；蚣?xì)顆粒粉并填充到膠囊中。
工業(yè)實(shí)用性由上述實(shí)驗(yàn)可清楚地看出，本發(fā)明的所有化合物都對(duì)Th0向Th2的分化表現(xiàn)出抑制作用，因此是十分有用的Th2細(xì)胞分化抑制劑和治療自身免疫疾病的治療劑。
權(quán)利要求
1.用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，它包含式(I)化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物 其中A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)各自獨(dú)立地是可任選取代的芳香碳環(huán)或者可任選取代的5或6元雜環(huán)，它們可與苯環(huán)稠合，并且當(dāng)A環(huán)、B環(huán)和/或C環(huán)是可任選取代的5元雜環(huán)時(shí)，W1、W2和/或W3是一個(gè)鍵；X是一個(gè)單鍵、-O-、-CH2-、-NR1-(其中R1是氫、可任選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)烷基羰基)或-S(O)-p-其中p是0-2的整數(shù)；Y是氫、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)烷氧基、可任選取代的低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)炔基、可任選取代的酰基、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的環(huán)烯基、可任選取代的低級(jí)烷氧羰基、可任選取代的氨磺?；?、可任選取代的氨基、可任選取代的芳基或可任選取代的5或6元雜環(huán)基；R1和Y一起可形成-(CH2)m-，-(CH2)2-T-(CH2)2-，其中T是O、S或NR’，-CR’＝CH-CH＝CR’，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-C(＝O)-O-(CH2)r-，-C(＝O)-NR’-(CH2)r-或-C(＝O)-NR’-N＝CH-，其中m是4或5，r是2或3并且R’是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；當(dāng)X是-CH2-或-NR1-時(shí)，Y可以是鹵素，并且當(dāng)X是-O-或-NR1-時(shí)，Y可以是任選取代的低級(jí)烷基磺?；蛉芜x取代的芳基磺?；籚1和V2中的一個(gè)是單鍵，另一個(gè)是-O-，-NH-，-OCH2-，-CH2O-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH(OR2)-，其中R2是氫或低級(jí)烷基，-CO-、-CHCHR3-或-CHR3NH-，其中R3是氫或羥基。
2.權(quán)利要求1所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中X是-O-或-NR1，其中R1是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基。
3.權(quán)利要求1所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中Y是可任選取代的低級(jí)烷基或者可任選取代的低級(jí)鏈烯基。
4.權(quán)利要求1所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中V1和V2都是單鍵。
5.用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，包含式(Ia)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物 其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)烷氧基、羧基或者低級(jí)烷氧羰基；X1和X2各自獨(dú)立地是-O-、-CH2-或-NH-；Y1和Y2各自獨(dú)立地是可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的芳烷基或者可任選取代的低級(jí)鏈烯基，
6.用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，包含式(Ib)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物 其中C環(huán)是可任選取代的包含1或2個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，并且當(dāng)C環(huán)是5元雜環(huán)時(shí)，W3是一個(gè)鍵，其它符號(hào)如權(quán)利要求5中所定義。
7.用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，包含式(Ic)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物 其中A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)各自獨(dú)立地是可任選取代的苯環(huán)或者可任選取代的包含1或2個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，并且當(dāng)A環(huán)、B環(huán)和/或C環(huán)是可任選取代的5元雜環(huán)時(shí)，W1、W2和/或W3是一個(gè)鍵；X1和Y1如權(quán)利要求5中所定義；X3是-O-或-NH-；Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)鏈烯基、可任選取代的芳基、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的?；?、可任選取代的低級(jí)烷氧羰基或者可任選取代的低級(jí)烷基磺?；?，或者它們可一起形成RcRdC＝或-(CReRf)s-；Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫、可任選取代的低級(jí)烷基、可任選取代的低級(jí)鏈烯基、可任選取代的低級(jí)炔基、可任選取代的低級(jí)烷氧基、可任選取代的低級(jí)烷硫基、可任選取代的低級(jí)鏈烯氧基、可任選取代的低級(jí)炔氧基、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的芳基或者可任選取代的的5或6元雜環(huán)基，或者它們可與和它們所相連的碳原子一起形成可任選取代的亞環(huán)烷基；各個(gè)Re獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氨基，并且各個(gè)Rf各自獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氨基；n是0-2的整數(shù)并且s是2-6的整數(shù)。
8.權(quán)利要求1、2、3、4或7所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中A環(huán)是可任選取代的苯環(huán)。
9.權(quán)利要求1、2、3、4或7所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中B環(huán)是可任選取代的苯環(huán)。
10.權(quán)利要求1、2、3、4或7所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中C環(huán)是可任選取代的苯環(huán)、可任選取代的吡啶環(huán)、可任選取代的嘧啶環(huán)、可任選取代的噠嗪環(huán)或者可任選取代的吡嗪環(huán)。
11.權(quán)利要求5或6所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中R4和R5中的一個(gè)是氫、羥基或低級(jí)烷基，另一個(gè)是氫或鹵素，并且R6和R7兩者都是氫。
12.權(quán)利要求5或6所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中R8和R11各自獨(dú)立地是氫、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧羰基，并且R9和R10各自獨(dú)立地是羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧羰基。
13.權(quán)利要求5所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立地是氫或鹵素。
14.權(quán)利要求5或6所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中X1和X2中的一個(gè)是-O-，而另一個(gè)是-NH-。
15.權(quán)利要求5或6所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中Y1和Y2各自獨(dú)立地是可任選地被鹵素取代的低級(jí)烷基或者可任選地被鹵素取代的低級(jí)鏈烯基。
16.權(quán)利要求5或6所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，其中-X1-Y1和-X2-Y2中的一個(gè)是異戊烯氨基，另一個(gè)是異戊烯氧基。
17.權(quán)利要求6或7所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，它是自身免疫疾病的治療和/或預(yù)防劑。
18.權(quán)利要求1-16任何一項(xiàng)所要求的用作Th2分化抑制劑的藥物組合物，它是潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無(wú)力或狼瘡性腎炎的治療和/或預(yù)防劑。
19.一種治療和/或預(yù)防由Th2細(xì)胞或Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子引起的疾病的方法，包括施用權(quán)利要求1的式(I)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物。
20.一種抑制Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞的方法，包括施用權(quán)利要求1的式(I)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物。
21.權(quán)利要求1的式(I)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防由Th2細(xì)胞或Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子引起的疾病的藥物的用途。
22.權(quán)利要求1的式(I)表示的化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物用于生產(chǎn)抑制Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供用作Th2分化抑制劑的藥物組合物,它包含式(I)化合物或者其前藥、可藥用鹽或溶劑合物:其中A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)各自獨(dú)立地是可任選取代的芳香碳環(huán)、雜環(huán)等,X是一個(gè)單鍵、－O－、－CH
文檔編號(hào)A61K31/095GK1364080SQ00810786
公開(kāi)日2002年8月14日 申請(qǐng)日期2000年7月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月23日
發(fā)明者有村昭典, 川田健司 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社