專利名稱：氯胺t在治療皮膚、粘膜、器官和組織之疾病中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氯胺T作為活性成分在治療皮膚、粘膜、器官和組織之疾病中的應用。
因為對此沒有合適的藥物，許多疾病的治療仍然只能是輔助性的。這些疾病例如是病毒疾病，如單純性皰疹、唇皰疹、帶狀皰疹、水痘以及其他起泡性皮膚病。迄今為止，對此尚沒有有效的藥物，但例外的是局部麻醉劑，其可以略微緩解騷癢刺激。因此，已知的一些皰疹病毒抑制劑都產生許多非常強的副作用。神經性皮炎或者牛皮癬(鱗屑病)目前是用類皮質激素制劑進行治療。另外，一些疾病如痤瘡或者口瘡難以治療，而且許多在藥店中得到的物質以及組合物在治療中僅產生非常小的作用，并獲得非常少的緩解作用。
在現有技術中，已有人提出了與氯胺T、氯胺T鈉的組合，其特別是用作抗感染劑。
DE 3913 391 A1公開了氯胺T與消毒劑和消毒藥得到的組合物，還結合還原劑。該藥物特別適合于防治水族館和食用魚的魚類疾病、消毒水族箱和游泳池水，而且還適合于對人、哺乳動物和禽類的傷口進行消毒。上述文獻的目的還包括消除氯胺T的毒性伴隨癥狀，特別是對于魚。因此添加還原劑，例如硫代硫酸鈉或類似物。
根據DE 41 37 554C2的教導，其描述了用于皮膚、粘膜以及傷口消毒和殺菌的抗菌活性物質組合，其中多種物質混合物含有0.025-3％的氧分解化合物和0.01-3％的氯分解化合物，即尿素、尿囊素、泛醇和/或乳酸。氧分解化合物可以是無機或有機過氧化物、氫過氧化物、過酸或者它們的鹽，而氯分解化合物包括次氯酸鈉或者氯胺T鈉。上述文獻的目的特別是在于增強氧分解化合物如過氧化氫作為消毒劑較弱的作用，這是通過添加上述化合物實現的。
上述現有技術仍有缺陷，因為組合制劑是由不同的化合物組成的，其中各種組成成分的量和作用方式必須是相互一致的。實際上還僅是該制劑的消毒作用引起普遍重視，對此經常與皮膚刺激作用有關。在現有技術中，WO 91/07876A1公開了一種抗逆轉錄病毒、特別是對抗HIV病毒的藥物。該藥物涂敷在諸如塑料材料、醫(yī)療儀器等的物品上，用于防止感染源的傳染。目前已有人提出治療性組合物在對抗逆轉錄病毒中的應用。該藥物在此可以包含氯胺T。所提出的治療性組合物防止其中導致病毒復制的淋巴細胞活化，也就是說，不進行HIV病毒的倍增。逆轉錄病毒原則上與根據本發(fā)明治療的DNA病毒是不同的，所述DNA病毒例如是皰疹病毒。包封逆轉錄病毒的病毒具有80-120nm的直徑，其基因組由2個RNA分子組成，是單鏈的、正鏈取向的，而且鏈長在8-11kB之間變化。另外，該病毒的基因組具有特異性，由此使該病毒與其他病毒相互區(qū)分。
本發(fā)明的目的在于進一步研究了根據上述現有技術的制劑，并發(fā)現其可為疾病、特別是皮膚病和粘膜疾病提供了又一種治療可能性，但幾乎沒有副作用。該治療方法實施簡單，而且可以有盡可能多的施用方式。該治療方法還具有寬的應用范圍，而且包括多種疾病。該治療并不局限于某種實施方式。因此，上述制劑可直接緩解并治療待去除的疾病。
根據本發(fā)明，上述目的是通過氯胺T、氯胺T鹽、其衍生物和/或分解產物在治療皮膚、粘膜、器官以及組織的疾病中的應用而實現的，但不包括治療逆轉錄病毒(HIV)疾病和消毒。
因此，可單獨或者組合使用氯胺T、其鹽、衍生物以及分解產物。可治療的疾病包括例如病毒性疾病，如生殖器皰疹(流行最廣的性病)、單純性皰疹、唇皰疹、水痘(水痘病毒)、帶狀皰疹和Gesichtstrose、皮膚的騷癢刺激如蚊子叮咬、以及皮膚、粘膜和組織的起泡性疾病如神經性皮炎、牛皮癬、痤瘡、口瘡、口瘡性口炎和皰疹性口炎。
根據本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案是治療皮膚和粘膜疾病，特別是那些導致或者有可能導致皮疹的疾病。在此，術語“皮疹”是指患病皮膚的形式。例如，可以是疾病直接導致的所謂原發(fā)性皮疹。其例如是癬、小結(Knoetchen)、表面或者更深的結(Knoten)、結節(jié)(Knollen)、腫瘤、贅生物、丘疹、在表面上加寬流動的血管、小泡如膿包、泡和皰疹。除原發(fā)性皮疹外，還有所謂的繼發(fā)性皮疹，例如鱗屑、痂、糜爛、擦傷、皸裂、潰瘍、瘢痕、皮傷和皮膚變厚。
令人驚奇的是，上述疾病可直接通過本發(fā)明的組合物緩解，而且通?？芍斡?。該緩解作用例如包括使與強的騷癢刺激有關的皮膚、粘膜、組織或者器官疾病消失。
有或者沒有皮疹的待治療疾病可通過微生物引起和/或由微生物伴隨，或者是由于寄生蟲的作用。對于微生物，在本發(fā)明的范圍內是指細菌、病毒(不包括逆轉錄病毒)、真菌，在此有時也包括動物寄生蟲。所述疾病例如包括疥瘡、虱病或者匐行疹。根據本發(fā)明使用的制劑可特別用于治療(a)眼睛，特別是眼瞼、眼結膜或者眼角膜；(b)耳，特別是耳廓；(c)鼻，特別是鼻孔；(d)嘴唇和粘膜，和/或舌；(e)外陰和/或陰道；(f)陰莖，特別是陰莖頭和包皮；(g)肛門；(h)指甲，特別是甲床、指甲廓和甲床溝以及指甲根；(i)頭發(fā)，特別是毛囊和皮脂腺；以及(j)手和腳，特別是手指和腳趾縫(zwischenraeume)。
根據本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，使用氯胺T鹽、特別是堿金屬鹽和堿土金屬鹽。優(yōu)選使用鈉鹽和鈣鹽以及鉀鹽，可產生突出的治療效果。特別優(yōu)選的是鈉鹽，其可以Chloramin T為商品名由Synopharm公司(22882Barsbuettel)購得。
氯胺T、鹽、衍生物和/或分解產物形式的氯胺T活性成分可優(yōu)選單獨或者組合使用，以所使用的劑型(Grundlage)計，其量為約0.1-20重量％，優(yōu)選為約5-15重量％，特別優(yōu)選為約8-12重量％。
“劑型”在本發(fā)明的范圍內是指制劑的施用形式，但不僅限于本發(fā)明所述。其例如包括液體、半固體或者固體、含水或者無水制劑，如軟膏、凝膠、乳膏、糊、栓劑、片劑、泡騰片、膠囊、棒如唇膏、粉末、散劑、溶液、硬膏劑、氣溶膠、雙組分體系或者混懸劑如凍干混合物/干燥混懸劑。
凝膠的劑型中，氯胺T活性成分的量為約0.1-5重量％，特別是約0.1-2重量％。凝膠可以是烴凝膠。烴凝膠是無水的劑型，其特征是在化學上有很大的差異而且具有高粘度。不需要添加防腐劑。優(yōu)選的是，使用凡士林作為基質，其稠度是可任意變化的，如固體或液體石蠟、蠟和脂肪醇。烴凝膠可潮濕地涂敷在所治療的皮膚上，由此對角質層進行浸漬。所包含的藥物成分通常由此滲透入動物皮膚層中。該應用適合于各種慢性皮膚病。凝膠的已知基質也可以是高聚物聚乙烯和液體石蠟，其與凡士林相比具有不同的熔融特性以及明顯更高的油滴點(Tropfpunkt)。
另外，水凝膠也是合適的劑型。水凝膠是無油脂且可洗掉的劑型，其是通過使有機或者無機助劑與高比例的水(約90-98％)引起凝膠化而制得的。此外，其通常包含保濕劑和防腐劑。對于有機凝膠形成劑，可以是陰離子化合物，如羧甲基纖維素和藻酸鹽，或者非離子大分子，如甲基纖維素和羥乙基纖維素。上述水凝膠在作用時首先冷卻，然后在蒸發(fā)水后覆蓋在皮膚表面上，形成干燥的薄膜。與之相反，Carbopol型水凝膠包含陰離子性聚丙烯酸鹽，其涂擦在皮膚上，并由此對動物產生作用。用某些胺中和聚丙烯酸，產生含有乙醇或丙醇的醇性凝膠，其也具有冷卻作用，并增強對動物的作用。水凝膠優(yōu)選適用于治療神經性皮炎、牛皮癬、痤瘡、蚊蟲叮咬以及口瘡。
對于軟膏劑，例如粘膏(Haftsalben)或眼膏，優(yōu)選使用W/O乳劑軟膏。由于其外相是親脂性的，W/O乳劑軟膏固定在皮膚上，而且不會被水洗掉。其包含一種或者多種W/O乳化劑，如羊毛蠟、羊毛蠟醇、高級脂肪醇或者甘油脂肪酸酯。W/O乳劑軟膏可包含防腐劑，并經常包含抗氧劑。其在皮膚上具有良好的涂敷能力(Spreitvermoegen)。與O/W乳劑相反，在該類型軟膏的親脂性外相影響下，皮膚濕度的流動方向被導向皮膚的內部。由此增強浸漲和滲透作用。該劑型特別適合于干燥的皮膚。
其他合適的軟膏劑型是O/W乳劑軟膏。由于其含水外相，O/W乳劑軟膏(乳膏)是可洗掉的。通常情況下，其包含絡合物乳化劑，該乳化劑的親水性組分是由脂肪醇硫酸酯或者非離子型聚乙二醇表面活性劑形成的。親脂性穩(wěn)定劑可以是脂肪醇、脫水山梨醇脂肪酸酯或者甘油脂肪酸酯。O/W乳劑經常包含保濕劑，而且通常必須用防腐劑穩(wěn)定。根據其含水外相，乳膏通?？闪己玫胤峙湓谄つw上，并發(fā)揮冷卻作用。O/W乳劑軟膏可用于治療亞急性和亞慢性皮膚病，而且優(yōu)選適合于治療脂溢性皮膚病。O/W或者W/O乳劑軟膏特別適合于治療單純性皰疹、唇皰疹、帶狀皰疹、水痘和其他起泡性皮膚疾病。氯胺T活性成分在O/W或者W/O軟膏中的量優(yōu)選為約0.1-20重量％，特別優(yōu)選為5-15重量％，尤其是8-12重量％。
特別優(yōu)選的制劑在含類皮質激素的粘膏(0.001重量％的類皮質激素，如Squibb-Heyden GmbH公司的Volon A)中包含10重量％的氯胺T活性成分。在該制劑中，氯胺T活性成分優(yōu)選對于單純性皰疹、唇皰疹、帶狀皰疹、水痘以及類似的起泡性皮膚疾病如口瘡、口瘡性口炎和皰疹性口炎是特別有效的。
其他可能的劑型是固體制劑，如粉末、散劑、或者糊劑，其可例如用作用于手、腳的浴液或者全身浴液的添加劑，而且氯胺T活性成分的含量為0.1-20重量％。在以粉末形式使用時，浴液優(yōu)選的濃度為約0.1-1重量％(特別是對于神經性皮炎)。固體制劑包括崩解或者形成內襯泡沫的栓劑或者陰道栓，用于治療唇、皮膚或者粘膜區(qū)域(特別是對于唇皰疹)的棒，例如含有天然或者人造物質或者它們的混合物的硬膏劑，未包衣的或者氣密性和不透濕的片劑，例如膠囊如軟或硬明膠膠囊，泡騰片等。
此外，也可使用在氣密性容器中的氣溶膠，例如噴霧劑，其可以是機械操作或者用不含FCKW的驅動氣體，在待治療的皮膚或者粘膜部分上產生例如噴霧、泡沫、凝膠或者硬膏。在此特別應注意的是通過活塞例如噴射頭(Spruehstoss)釋放規(guī)定量的物質的計量氣溶膠(Dosier-aerosole)或者計量溶液(Dosierloesungen)。有時可使用在氣密性容器中的雙組分體系，其中單獨或者在惰性載體物質和/或噴射劑中的氯胺T活性成分保存在兩個分開的腔室中，然后在使用時相互混合。
本發(fā)明具有多個優(yōu)點。氯胺T化合物可用于所有起泡性、騷癢、病毒性皮膚病和粘膜病中，而且在組織和器官的相應疾病中也產生作用。其不僅能夠快速緩解急性癥狀，而且還可降低復發(fā)率。
特別令人驚奇的是，氯胺T活性成分之根據本發(fā)明的應用完全獨立于所使用的劑型，產生非常好的治療效果，而且固定性不取決于某些處理方式。因此，相對較少的氯胺T活性成分用量就已經可以產生完全的治愈作用。如上所述，施用形式可適應特定的需要，使得許多實施方案都是可能的。
以凝膠、軟膏、棒或者浴液添加劑的形式直接或者局部施用具有以下優(yōu)點吃驚的是可以直接治療，在濕的粘膜上也實現良好的粘性，同時產生長的停留時間和作用時間。特別有利的是噴霧劑型，其中與涂敷軟膏不同，在軟化或者騷癢的皮膚部分上噴灑，無需熔融或者攪拌即可實現活性成分的施用，這的確可提高患者的適應性。首先根據可感覺的刺痛，局部施用在涂敷后可快速緩解急性病痛，通常在較少的天數內達到現存皮疹的最終治愈。該治療還可防止意外皮疹的出現，其是在皮膚疾病后期形成的。對于皰疹，通過治療可避免已知的皰疹，使得預防性治療也是可能的。
氯胺T化合物如氯胺T是一種廣為人知的消毒劑，其還可用于飲用水的消毒，而且還廣泛地研究了其作用、其清除性質、意料之外的作用、禁忌癥、相互作用、毒理學性質以及誘變性。因此，根據本發(fā)明的應用，例如在軟膏化合物中以相應濃度局部施用，特別毫無疑問地表現出與皮膚接觸時的相容性以及致敏能力。
將通過以下實施例的描述更為詳細地闡明本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點，但本發(fā)明并不僅限于這些實施例。本領域技術人員還可在本發(fā)明的公開范圍內進行其他的改進。
表
上述結果清楚地表明，在根據本發(fā)明使用氯胺T化合物時的作用非常高。7天的治療后鱗屑病完全消失。在7天的治療期后，兩種可能的慢性病癥可得到中等的改善。
權利要求
1.氯胺T、氯胺T鹽、其衍生物和/或分解產物在治療皮膚、粘膜、器官以及組織的疾病中的應用，其中不包括對逆轉錄病毒(HIV)疾病的治療及消毒。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述疾病涉及皮膚和粘膜。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述疾病引起或者可能引起皮疹。
4.如權利要求1-3之一所述的應用，其特征在于，所述疾病和/或皮疹通過微生物引起和/或由微生物伴隨。
5.如權利要求1-4之一所述的應用，其特征在于，所述疾病是寄生蟲病，特別是疥瘡、虱病或者匐行疹。
6.如任一前述權利要求所述的應用，其特征在于，所述疾病涉及(a)眼睛，特別是眼瞼、眼結膜或者眼角膜；(b)耳，特別是耳廓；(c)鼻，特別是鼻孔；(d)嘴唇和粘膜和/或舌；(e)外陰和/或陰道；(f)陰莖，特別是陰莖頭和包皮；(g)肛門；(h)指甲，特別是甲床、指甲廓和甲床溝以及指甲根；(i)頭發(fā)，特別是毛囊和皮脂腺；以及(j)手和腳，特別是手指和腳趾縫。
7.如任一前述權利要求所述的應用，其特征在于，對于氯胺T、氯胺T鹽、其衍生物和/或分解產物，以所使用的劑型計，其量為約0.1-20重量％，優(yōu)選為約5-15重量％，特別優(yōu)選為約8-12重量％。
8.如任一前述權利要求所述的應用，其特征在于，使用氯胺T鹽，特別是氯胺T鈉。
9.如任一前述權利要求所述的應用，其特征在于，所述劑型包括液體、半固體或者固體、含水或者無水制劑。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于，所述劑型包括軟膏、凝膠、乳膏、糊、栓劑如陰道栓、片劑如泡騰片或陰道片、膠囊、棒、粉末、散劑、溶液、硬膏劑、氣溶膠、雙組分體系或者混懸劑如凍干混合物/干燥混懸劑。
11.如權利要求9或10所述的應用，其特征在于，所述劑型是計量氣溶膠或者計量溶液。
12.如權利要求9或10所述的應用，其特征在于，所述劑型是洗浴添加劑。
13.如權利要求9或10所述的應用，其特征在于，所述軟膏是O/W或者W/O乳劑軟膏。
14.如任一前述權利要求所述的應用，其特征在于，所述劑型是包含皮質類固醇的制劑，其中包含約0.1-20重量％的氯胺T、氯胺T鹽、其衍生物和/或分解產物。
15.如權利要求9或10所述的應用，其特征在于，所述劑型是凝膠劑，其中包含約0.1-5重量％、特別是約0.1-2重量％的氯胺T、氯胺T鹽、其衍生物和/或分解產物。
16.如權利要求9或10所述的應用，其特征在于，洗浴添加劑是以粉末或者浴鹽片或者泡騰片的形式使用，其在水中的濃度為約0.1-1重量％。
全文摘要
本發(fā)明涉及氯胺T、氯胺T鹽、其衍生物和/或分解產物在治療皮膚、粘膜、器官以及組織的疾病中的應用,其中不包括對逆轉錄病毒(HIV)疾病的治療及消毒。表明氯胺T化合物可用于所有起泡及發(fā)癢性皮膚病和病毒粘膜疾病,而且所產生的結果與治療組織及器官中的相應疾病時類似。它們不僅能夠快速緩解急性癥狀并治愈,而且還降低了復發(fā)率。特別令人驚奇的是,根據本發(fā)明的應用可以產生非常好的治療結果,其完全不依賴于所用的劑型,而且不必以特殊的方式給藥。相對較低的氯胺T活性成分量即可完全治愈。
文檔編號A61K31/57GK1362875SQ00810700
公開日2002年8月7日 申請日期2000年7月21日 優(yōu)先權日1999年7月23日
發(fā)明者霍斯特·拉普, 弗里德貝特·黑克 申請人:霍斯特·拉普, 弗里德貝特·黑克