專利名稱:新的氟化咪唑啉苯并二噁烷,其制備及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及對(duì)應(yīng)于式1的新的氟化苯并二噁烷咪唑啉衍生物, 其中-R代表含有1-7個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)化的烷基或鏈烯基,或者芐基,-該在同素環(huán)上的氟原子可以在5、6、7或8位。
本發(fā)明涉及其外消旋和純對(duì)映異構(gòu)體的形式,及其鹽形式和其制備方法。
本發(fā)明還涉及這些組合物作為藥品的用途,并涉及用作α2-腎上腺素能受體拮抗劑并期望用于治療神經(jīng)變性的疾病及其發(fā)展的藥品的制備。
有利地,基團(tuán)R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、烯丙基或芐基。
優(yōu)選該氟原子在5位。
已知(Mavridis,神經(jīng)科學(xué)(Neuroscience)(1991),41,507)藍(lán)斑在恢復(fù)通過給予猴子MPTP而改變的多巴胺功能中起主要作用。其破壞導(dǎo)致恢復(fù)的降低。而且,具有α2拮抗劑作用的化合物表現(xiàn)為增加多巴胺的釋放(Marien,M.,Colpaert,F(xiàn).(+)-efaroxan對(duì)小鼠紋狀體多巴胺體內(nèi)代謝的作用(Effect of(+)-efaroxan on mousestriatal dopamine metabolism in vivo.)多巴胺(DOPAMINE)第十二屆國(guó)際藥理學(xué)衛(wèi)星大會(huì)(94-Satellite Meeting of the XIIthInt.Congr.Pharmacology),加拿大,魁北克市(Quebec City,Canada),7月20-24,1994)而減少猴子(Colpaert,腦研究通報(bào)(Brain Res.Bull.),26,627,1991)或大鼠(Colpaert,神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology),26,1431,10 1987)的帕金森氏綜合癥。
而且,α2-拮抗劑,咪唑克生,表現(xiàn)為對(duì)大腦局部缺血的有害結(jié)果(Gustafson,實(shí)驗(yàn)?zāi)X研究(Exp.Brain Res.),86,555,1991 etJ.Cereb.Blood Flow Metab.,1990,10,835)和在漸進(jìn)性核上性麻痹和神經(jīng)變性疾病(Ghika,神經(jīng)學(xué)(Neurology),41,986,1991)具有良好的作用。還已表明具有α2-拮抗劑活性的化合物導(dǎo)致前額皮層中乙酰膽堿釋放的增加(Tellez,神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.)(1997),68,778)。
因此,激活非腎上腺素能系統(tǒng)的物質(zhì)可能通過激活各種大腦局部系統(tǒng)而具有對(duì)抗相關(guān)神經(jīng)元退化發(fā)展的的性質(zhì),不管它們是多巴胺能或膽堿能的,或者是否其涉及生長(zhǎng)因子的釋放(Fawcctt等神經(jīng)科學(xué)(J.Neurosci.)(1998),18,2808-2821)。因此這些化合物用于神經(jīng)變性類型的疾病如帕金森氏病或阿耳茨海默氏病及其發(fā)展、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布綜合癥、漸進(jìn)性核上性麻痹、認(rèn)識(shí)及記憶障礙、中年時(shí)注意力和警覺性不足以及這些疾病或病癥的發(fā)展或演變。局部出血性和后局部缺血性大腦病癥、腦血管的意外事件及其后果、抑郁、發(fā)作性睡眠和男性性功能障礙也被認(rèn)為是與后天免疫缺陷綜合癥相關(guān)的病癥。
還已知苯并二噁烷衍生物如咪唑克生2-(1,4-苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉,或烷氧基咪唑克生2-(2-烷氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉,具有α2-拮抗劑性質(zhì)(醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)(1983),26,823;J.Med.Chem.(1985),28,1054)。這些化合物已在關(guān)于咪唑克生的GB 2 068 376和關(guān)于烷氧基-咪唑克生的EP92328中取得專利權(quán)。
在這些出版物中已知大量的咪唑克生衍生物已被合成并被測(cè)試其對(duì)α1或α2受體的興奮或拮抗作用,其中已發(fā)現(xiàn)在芳香核上被取代的鹵化衍生物相對(duì)于其未取代的咪唑克生類似物(尤其是6/7-氟、氯或溴衍生物,5,8-二氯或8-氯衍生物)而言活性較小或無活性。而且,在6,7位被兩個(gè)甲氧基取代的2-甲氧基咪唑克生衍生物僅表現(xiàn)出最低限度的α2-突觸前拮抗劑的活性。
本發(fā)明的化合物不同于已知化合物之處在于其具有一個(gè)在芳香核的5、6、7或8位的氟原子。它們具有作為強(qiáng)有效的α2-腎上腺素能受體拮抗劑的性質(zhì)。
已發(fā)現(xiàn),在這些位置出現(xiàn)的氟原子明顯地賦予了這些分子相對(duì)其未氟化的類似物的特別有益的性質(zhì)。
已研究了本發(fā)明產(chǎn)品的藥理學(xué)性質(zhì),尤其與2-甲氧基咪唑克生(RX 821002)和2-乙氧基咪唑克生(RX 811059)進(jìn)行了比較,這兩種化合物是在芳香核上沒有被取代的衍生物的結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物。
特別地,我們?cè)谝韵略囼?yàn)中表明了本發(fā)明產(chǎn)品的體內(nèi)藥理學(xué)性質(zhì)由東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺陷試驗(yàn)、由胍那芐,一種α2-激動(dòng)劑物質(zhì),誘導(dǎo)的低溫拮抗作用試驗(yàn),和基于皮層中去甲變腎上腺素,去甲腎上腺素釋放的代謝物和選擇性標(biāo)記,的水平。
由東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺陷試驗(yàn)根據(jù)認(rèn)識(shí)和記憶現(xiàn)象的膽堿能假說,東莨菪堿在動(dòng)物和人體上具有遺忘性質(zhì)。將其給予健康人體導(dǎo)致某種類似于在阿耳茨海默氏病中所觀察到的健忘綜合癥。已提出東莨菪堿用作這種病變的實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)模型。阿耳茨海默氏病和由東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺陷之間的相似性已被公開(P.Chopin et M.Briley,阿嗎堿和二氫麥角汀堿對(duì)大鼠消極避讓學(xué)習(xí)的年齡相關(guān)的缺陷的作用,藥物藥理學(xué)雜志(J.Pharm.Pharmacol.)42,375-376,1990)。在大鼠的消極逃避試驗(yàn)中東莨菪堿降低了獲得、記憶和回憶的能力。它包括測(cè)定在動(dòng)物在學(xué)會(huì)進(jìn)入黑暗隔室之后的沉默,在隔室中動(dòng)物接受輕微的電擊。給予東莨菪堿抑制了這種沉默,而試驗(yàn)化合物對(duì)抗東莨菪堿的作用。
將本發(fā)明的產(chǎn)品與已知的化合物RX 821002,右旋對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)方案由F.Chopin和N.Briley公開(四種非膽堿能認(rèn)知增強(qiáng)劑較之于他克林和加蘭他敏對(duì)東莨菪堿誘導(dǎo)的大鼠記憶缺陷的作用精神藥理學(xué)(Psychopharmacology,106,26-30,1992))。結(jié)果如下表所示
與不具有顯著活性的(+)RX 821002相比,本發(fā)明化合物在寬劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出顯著活性。其效果的幅度至少與他克林一樣大,并大于用于治療阿耳茨海默氏病的參照化合物donepezil。
這樣顯示了本發(fā)明產(chǎn)品的價(jià)值和幅度的差別。
胍那芐誘導(dǎo)的低溫抑制還根據(jù)S.C.Dilsaver,藥理生化行為(Pharmacol.Biochem.Behav.),45,247,1993的方案,通過研究由中樞α2-激動(dòng)劑如胍那芐誘導(dǎo)的低溫抑制而進(jìn)行本發(fā)明化合物體內(nèi)生物活性的評(píng)價(jià)。
該試驗(yàn)表明本發(fā)明化合物的體內(nèi)α2-腎上腺素能受體拮抗作用及其在中樞水平的活性。其抑制能力表示為ED50,它代表一方面導(dǎo)致顯著地抑制由胍那芐誘導(dǎo)的低溫,而另一方面使動(dòng)物在注射胍那芐之前回復(fù)到正常溫度的標(biāo)準(zhǔn)化劑量。采用J.T.Litchfield和F.Wilcoxon(實(shí)驗(yàn)治療藥理學(xué)雜志J.Pharmacol.Exp Ther.),96,99,1949)的方法得到這些值。這種比較在5位氟化的2-甲氧基化合物(實(shí)施例1的右旋化合物)和未氟化的化合物(+)RX 821002之間,以及在5位氟化的2-乙氧基(實(shí)施例2中的右旋化合物)與未氟化的化合物(+)RX 811059之間進(jìn)行。
由此可以看出本發(fā)明化合物比它的類似物(+)RX 821002和(+)RX 811059的作用強(qiáng)度更大。還通過測(cè)定在100%動(dòng)物中誘發(fā)低溫抑制的劑量而證明其作用的范圍,其中6種劑量(各劑量被因數(shù)4分離)用于實(shí)施例1的右旋化合物而2種劑量用于(+)RX 821002。類似地,3種劑量的實(shí)施例1的右旋化合物使100%的動(dòng)物的低溫正?;?,而(+)RX 821002則不然,它僅在2種劑量處使80%的動(dòng)物正?;?br>
該表顯示了這些結(jié)果
由此引可見本發(fā)明產(chǎn)品具有非常寬的活性劑量范圍,因而是更好的α2-腎上腺素能拮抗劑。
去甲腎上腺素的釋放大腦組織中去甲變腎上腺素,去甲腎上腺素的代謝產(chǎn)物的水平是去甲腎上腺素釋放的尺度,Wood,P.L.和coll.藥理學(xué)綜述(Pharmacological Rev.)40,163-187,(1988),和神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.)48,574-579,(1987))。通過兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶的作用而形成去甲變腎上腺素發(fā)生在去甲腎上腺素能神經(jīng)元的外側(cè),而且其測(cè)定考慮了去甲腎上腺素釋放的變化。其測(cè)定是在前額皮層,主要受藍(lán)斑神經(jīng)支配的區(qū)域進(jìn)行。
將該試驗(yàn)化合物腹膜內(nèi)給予小鼠,60分鐘后用微波照射處死該小鼠(以避免代謝產(chǎn)物水平的任何人為變化)。解剖后,在皮層組織提取物上用HFLC測(cè)定去甲變腎上腺素。在0.01-2.5mg/kg的劑量時(shí),所測(cè)定的去甲變腎上腺上素代表相同條件下,實(shí)施例1的化合物水平比(+)RX 821002高125-150%。這表明該化合物釋放去甲腎上腺素的效力比RX 821002更大。
在體內(nèi)結(jié)合α2-腎上腺素能受體還根據(jù)與α2-腎上腺素能受體亞型結(jié)合試驗(yàn),采用含氚2-甲氧基-咪唑克生、[3H]RX821002作為放射性配基,證明了本發(fā)明的化合物具有對(duì)人α2-腎上腺素能受體的納摩爾水平的親合力(J.C.Devedjian和coll.歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)(1994),252,43-49)。
該體內(nèi)試驗(yàn)表明了在芳核上氟原子的取代與缺少這種取代的化合物相比所帶來的優(yōu)點(diǎn)。
由于本發(fā)明化合物含有不對(duì)稱碳,因而它們是右旋形式和左旋形式。因此本發(fā)明還涉及對(duì)映異構(gòu)體純的化合物,其加成鹽,還涉及包括至少一種式1的化合物和適宜賦形劑的組合物。可以適宜的方式提供該藥物組合物用于口服、注射或腸道外給藥,其劑型為糯米紙膠囊、凝膠膠囊、片劑或注射制劑,日劑量為0.1-200mg。
本發(fā)明的化合物可以由3-氟兒茶酚(在美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志(J.Amer.Chem.Soc.)77,5314-5317,1955中所述)制備,它是通過在K2CO3的存在下在乙腈中與2,3-二溴丙酰胺偶合而得到區(qū)域異構(gòu)體5-和8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲酰胺。多次重結(jié)晶可以分離出純形式的5-氟衍生物,同時(shí)要損失掉在這些條件下更為可溶的8-氟衍生物。將在苯并二噁烷的2位的酰胺官能團(tuán)脫水形成腈。然后通過NBS的作用將該腈溴化得到溴腈,將其接受醇鈉如在甲醇中的甲醇鈉的作用形成中間產(chǎn)物亞胺酯(imidate),將該中間產(chǎn)物原位與乙二胺反應(yīng)形成期望的α-甲氧基咪唑啉衍生物。以類似的方式,采用對(duì)應(yīng)用的堿金屬醇鹽處理前述的溴腈衍生物而得到在2位的醇鹽衍生物。
這兩種旋光對(duì)映異構(gòu)體可由多種方法制備通過手性酸如可能為酒石酸或其衍生物如二苯甲酰酒石酸的非對(duì)映選擇性結(jié)晶,或通過在手性相上的色譜分離,制備HPLC,得到右旋異構(gòu)體和左旋異構(gòu)體,可以采用常規(guī)方法得到其結(jié)晶形式的鹽酸鹽。
芳環(huán)上的6-和7-氟衍生物得自(6-或7-氟-2,3-二氫-苯并[1,4-二氧芑(dioxin)-2-基)甲醇,如在藥化雜志(J.Med.Chem.)(1987),30,814中所述。將這些甲醇衍生物氧化成酸,然后根據(jù)J.Med.Chem.(1983),26,823,或J.Med.Chem.(1985),28,1054所述的方法將其酰胺化和脫水成腈,接著如上述處理。
各階段合成的過程說明本發(fā)明實(shí)施例12-(5-氟-2-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉 階段15-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲酰胺.60℃下將在400ml乙腈中的含有50g的3-氟兒茶酚(391mmol)、99.3g的2,3-二溴丙酰胺(430mmol,1.1eq.)和108.1g重質(zhì)碳酸鉀的溶液加熱16小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物,然后將濾液蒸發(fā)至干。得到70.5g淡黃色固體(92%產(chǎn)率;兩種區(qū)域異構(gòu)體的1/1混合物)。從熱乙醇中連續(xù)重結(jié)晶得到16.7g純5-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(22%產(chǎn)率)。熔點(diǎn)167℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.86-6.71(m,3H,芳香化合物);6.52(寬 s,1H,NH);6.11(寬 s,1H,NH);4.72(dd,J=2.4和7.2Hz,1H,H2);4.62(dd,J=2.4和11.6Hz,1H,H3A);4.23(dd,J=7.2和11.6Hz,1H,H3B).
階段25-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈將13.7ml吡啶(169mmol,2eq.)加到在10ml0℃二噁烷中的16.7g來自步驟1的酰胺懸浮液(84.5mmcl),10分鐘后,滴加入13.1ml三氟乙酐(19.5g;93mmol,1.1eq.)。使反應(yīng)混合物保持冷卻1小時(shí),然后在室溫下攪拌16小時(shí)。將該溶液置于Et2O/lN HCl。用1N NaOH洗滌有機(jī)相,在MgSO4上干燥,過濾然后蒸發(fā)至于。得到16.8g淡黃色油(定量產(chǎn)率)1H NMR(400MHz,CDCl3)6.90-6.73(m,3H,芳香化合物);5.15(dd,J=3.6和2.4Hz,1H,H2);4.50(dd,J=11.6和3.6Hz,1H,H3A);4.41(dd,J=11.6和2.4Hz,1H,H3B).
階段35-氟-2-溴-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈70℃下將含有6.44g在步驟2中得到的腈(36mmol)、6.40g NBS(36mmol,1eq.),和在200ml的CCl4中的100mg苯甲?;^氧化物的溶液加熱48小時(shí)。將混合物冷卻至室溫。然后過濾反應(yīng)混合物。用CCl4洗滌該固體并蒸發(fā)母液至干。得到9.3g橙黃色油(定量產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.93(m,2H,芳香化合物);6.81(m,1H,芳香化合物);4.62(d,J=11.6Hz,1H,H3A);4.48(d,J=11.6Hz,1H,H3B).
階段42-(5-氟-2-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉室溫下將在150ml甲醇中的含有7g 2-溴-5-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈(27.1mmol)和220mg甲醇鈉(4mmol,0.15eq.)的溶液攪拌3/4小時(shí)。然后加入2ml乙二胺(1.79g,29.8mmol,1.1eq.),接著加入11.3ml 3N HCl/IPrOH溶液(34mmol,1.25eq.)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí),然后將其置于1N NaOH/CH2Cl2混合物中。在MgSO4上干燥有機(jī)相,過濾然后蒸發(fā)至干,在二氧化硅上在壓力下色譜層析純粗產(chǎn)物(96/4 CH2Cl2/MeOH)。得到3.9g純產(chǎn)物(57%產(chǎn)率)。
熔點(diǎn)134℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.86-6.74(m,3H,芳香化合物);5.14(寬 s,1H,NH);4.57(d,J=11.2Hz,1H,H3A);4.00(d,J=11.2Hz,1H,H3B);3.75(非常寬的多重峰4H,咪唑啉);3.39(s,3H,OCH3).
通過以下方法得到鹽酸鹽將500mg的堿溶于醚,然后加入661ml 3N HCl/iPrOH溶液,濾出形成的固體,用醚洗滌,然后真空干燥,得到480mg的鹽。
熔點(diǎn)>260℃元素分析理論C(49.40)H(4.89)N(9.70);實(shí)驗(yàn)C(49.42)H(4.91)N(9.61)。
通過以下方法色譜層析堿形式的外消旋化合物(2g)連續(xù)注入500-800mg的量至直徑為50mm的Prochrom制備HPLC柱(ChiralpackAD),用85/15/0.001己烷/異丙醇/二乙胺混合物洗脫。流速為100m1/min,依次分離出該實(shí)施例的右旋和左旋旋光對(duì)映異構(gòu)體。加入化學(xué)計(jì)量的用氯化氫氣體飽和的乙醇從醚中沉淀出該旋光對(duì)映異構(gòu)體的鹽酸鹽。
特別地(+)對(duì)映異構(gòu)體[αD]23°=+90.8°(c=0.58,MeOH)熔點(diǎn)從230℃升華元素分析(C12H13N2O3F,HCl);理論C(49.92)H(4.89)N(9.70);實(shí)驗(yàn)C(49.94)H(4.77)N(9.57)。
(-)對(duì)映異構(gòu)體[αD]23°=-93.9°(c=0.43,MeOH)熔點(diǎn)從230℃升華元素分析(C12H13N2O3F,HCl);理論C(49.92)H(4.89)N(9.70);實(shí)驗(yàn)C(49.89)H(4.83)N(9.61)。
實(shí)施例22-(5-氟-2-乙氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉 將115mg鈉溶于200ml乙醇,然后加入8.52g從實(shí)施例1的步驟3得到的2-溴-5-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈(33mmol),室溫下攪拌該混合物3/4小時(shí)。然后加入2.43ml乙二胺(2.18g;36.3mmol;1.1mol.eq.),接著加入13.8ml 3N HCl/iPrOH溶液(41.3mmol,1.25mol.eq.)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí),然后將其置于lN NaOH/CH2Cl2混合物。在MgSO4上干燥該有機(jī)相,過濾然后蒸發(fā)至干。在二氧化硅上在壓力下色譜法純化粗產(chǎn)物(96/4 CH2Cl2/MeOH)。得到4.17g純產(chǎn)物(48%產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.80(m,3H,芳香化合物);5.14(寬 s,1H,NH);4.53(d,J=11.2Hz,1H,H3A);4.10(d,J=11.2Hz,1H,H3B);3.97-3.45非常寬的多重峰,4H,咪唑啉);3.70(m,2H,OCH2);1.12(t,J=7.2Hz,3H,CH3).
通過手性HPLC(Chiralpack AD柱;96/4/0.1己烷/iPrOH/二乙胺;100ml/分;230nm)分離這兩種對(duì)映異構(gòu)體。
通過以下方法得到鹽酸鹽將500mg的堿溶于醚,然后加入3NHCl/iPrOH溶液,濾出形成的固體,用醚洗滌,然后真空干燥。
(+)對(duì)映異構(gòu)體[αD]24(c=0.380;MeOH)=+80.9°熔點(diǎn)>260℃元素分析(C13H15N2O3F,HCl);理論C(51.58)H(5.33)N(9.25);實(shí)驗(yàn)C(51.24)H(5.36)N(8.94)。
(-)對(duì)映異構(gòu)體[αD]24(c=0.380;MeOH)=-77.6°熔點(diǎn)>260℃元素分析(C13H15N2O3F,HCl);理論C(51.58)H(5.33)N(9.25);實(shí)驗(yàn)C(51.80)H(5.39)N(9.02)。
根據(jù)上述同樣的方法得到以下的化合物。
實(shí)施例32-(5-氟-2-丙氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-咪唑啉鹽酸鹽 1H NMR(400MHz,DMSO d6)11.02(s,2H,NH,HCl);6.99(m,2H,芳香化合物);6.92(m,1H,芳香化合物);4.63(d,J=11.5Hz,1H,H3A);4.23(d,J=11.5Hz,1H,H3B);3.99(s,4H,咪唑啉);3.55(m,2H,OCH2);1.44(m,2H,OCH2CH2);1.12(t,J=7.2Hz,3H,CH3).
熔點(diǎn)206℃。
元素分析(C14H17N2O3F,HCl)理論C(53.09)H(5.73)N(8.84);實(shí)驗(yàn)C(52.29)H(5.82)N(8.63)。
實(shí)施例42-(5-氟-2-異丙氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-咪唑啉鹽酸鹽 1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.99(s,2H,NH,HCl);6.99(m,2H,芳香化合物);6.90(m,1H,芳香化合物);4.59(d,J=11.6Hz,1H,H3A);4.18((d,J=11.6Hz,1H,H3B);4.08(m,1H,OCH);3.99(s,4H,咪唑啉);1.18(d,J=6Hz,3H,CH3);0.96(d,J=6Hz,3H,CH3).
元素分析(C14H17N2O3F,HCl,1/2 H2O)理論C(51.55)H(5.82)N(8.30);實(shí)驗(yàn)C(51.62)H(5.88)N(8.60)。
實(shí)施例52-(5-氟-2-異丁氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-咪唑啉鹽酸鹽 1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.79(s,2H,NH,HCl);6.97m,2H,芳香化合物);6.90(m,1H,芳香化合物);4.61(d,J=11.4Hz,1H,H3A);4.22(d,J=11.4Hz,1H,H3B);3.97(s,4H,咪唑啉);3.37(m,2H,OCH2);1.70(m,1H,CH);0.75(d,J=6.8Hz,3H,CH3);0.65(d,J=6.8Hz,3H,CH3).
熔點(diǎn)206℃。
元素分析(C15H19N2O3F,HCl,HCl)理論C(54.47)H(6.09)N(8.47);實(shí)驗(yàn)C(53.83)H(6.36)N(8.27)。
實(shí)施例62-(5-氟-2-環(huán)丙基甲氧基-1,4-苯并-二噁烷-2-基)-咪唑啉鹽酸鹽 1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.98(s,2H,NH,HCl);6.99(m,2H,芳香化合物);6.90(m,1H,芳香化合物);4.61(d,J=11,5Hz,1H,H3A);4.22(d,J=11,5Hz,1H,H3B);3.98(s,4H,咪唑啉);3.44(m,2H,OCH2);0.93(m,1H,CH);0.42(m,2H,環(huán)丙基);0.18(m,1H,環(huán)丙基);0.00(m,1H,環(huán)丙基).
元素分析(C15H17N2O3F,HCl)理論C(54.80)H(5.52)N(8.52);實(shí)驗(yàn)C(54.09)H(5.23)N(8.33)。
實(shí)施例72-(5-氟-2-烯丙氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-咪唑啉鹽酸鹽 1H NMR(400MHz,DMSO d6)11.10(s,2H,NH,HCl);6.99(m,2H,芳香化合物);6.92(m,1H,芳香化合物);5.78(m,1H,CH=CH2);5.25(d,J=17.2Hz,1H,CH=CH2);5.13(d,J=10.4Hz,1H,CH=CH2)4.68(d,J=11.6Hz,1H,H3A);4.26(d,J=11.6Hz,1H,H3B);4.07(m,2H,OCH2);3.98(s,4H,咪唑啉).
熔點(diǎn)214℃。
元素分析(C14H15N2O3F,HCl)理論C(53.43)H(5.12)N(8.90);實(shí)驗(yàn)C(52.86)H(5.23)N(8.81).
實(shí)施例82-(5-氟-2-芐氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-咪唑啉鹽酸鹽 1H NMR(400MHz,DMSO d6)11.15(s,2H,NH,HCl);7.30(m,3H,芳香化合物);7.23(m,2H,芳香化合物);6.99(m,2H,芳香化合物);6.91(m,1H,芳香化合物);4.70(m,3H,H3A和PhCH2);4.29(d,J=11.6Hz,1H,H3B);3.96(s,4H,咪唑啉).
熔點(diǎn)218℃。
元素分析(C16H17N2O3F,HCl,H2O)理論C(56.48)H(5.27)N(7.32);實(shí)驗(yàn)C(56.50)H(5.31)N(7.21)。
實(shí)施例92-(6-氟-2-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-咪唑啉鹽酸鹽 通過在J.Med.Chem.(1987),30,814中所述的2-(6-氟-2-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)甲醇制備該化合物,然后根據(jù)J.Me.d.Chem.(19A3),26,823,或J.Med.Chem.(1985),28,1054,將其轉(zhuǎn)化為咪唑啉。元素分析(C12H13N2O3F,HCl)。
實(shí)施例102-(7-氟-2-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-咪唑啉鹽酸鹽 通過在J.Med.Chem.(1987),30,814中所述的2-(7-氟-2-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)甲醇制備該化合物,然后根據(jù)J.Me.d.Chem.(19A3),26,823,或J.Med.Chem.(1985),28,1054,將其轉(zhuǎn)化為咪唑啉。元素分析(C12H13N2O3F,HCl)。
實(shí)施例112-(8-氟-2-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-咪唑啉鹽酸鹽 階段15/8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈將15.8ml三氟乙酸酐(23.4g,0.11mol)滴加到含有20g在實(shí)施例1的步驟1中得到的5/8-氟苯并二噁烷-2-甲酰胺,和16.4ml保持在0℃冰浴上的處在20ml的二噁烷中的吡啶(16,1g,20 0.2mol)的溶液。使反應(yīng)物保持冷卻2小時(shí),然后用Et2O/IN Hcl提取。用醚洗滌酸相3次。在MgSO4上干燥醚相,過濾,然后蒸發(fā)至干。得到16.34g粗制混合物,將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而再次用于以下步驟。
階段22-溴-8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈將含有16.34g 5/6-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈(91.3mmol)、17.87g N-溴琥珀酰亞胺(100mmol)和在500ml的四氯化碳中的200mg苯甲酰基過氧化物的溶液回流5天。冷卻反應(yīng)混合物至室溫,然后過濾除去琥珀酰亞胺沉淀。蒸發(fā)濾液至干得到22.2g含有2-溴-5-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈和2-溴-8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈的粗制混合物。在二氧化硅柱上采用閃爍色譜法分離這兩種異構(gòu)體(99.5/0.5石油醚/乙酸乙酯)。得到7g 2-溴-5-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈和6.2g期望的2-溴-8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈。
2-溴-8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-甲腈1H NMR(400MHz,CDCl3)7.02(m,1H,芳香化合物);6.83(m,2H,芳香化合物);4.58(d,J=11.6Hz,1H,H3A);4.48(d,J=11.6Hz,1H,H3B).
步驟32-(8-氟-2-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基)-咪唑啉室溫下將含有1.6g 2-溴-8-氟1,4-苯并二噁烷-2-甲腈(6.2mmol)和在50ml甲醇中的40mg甲醇鈉(0.7mmol;0.12mol.eq.)溶液攪拌3/4小時(shí)。然后加入0.456ml乙二胺(0.41g;6.8mmol;1.1mol.eq.),接著加入2.3ml 3N HCl/iPrOH溶液(6.8mmol;1.1mol.eq.)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí),然后將其置于1NNaOH/CH2Cl2混合物。在MgSO4上干燥該有機(jī)相,過濾,然后蒸發(fā)至干。在二氧化硅上在壓力下色譜法純化該粗產(chǎn)物(96/4CH2Cl2/MeOH)。得到0.75g純產(chǎn)物(48%產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.85(m,1H,芳香化合物);6.73(m,2H,芳香化合物);4.57(d,J=11.6Hz,1H,H3A);4.00(d,J=11.6Hz,1H,H3B);3.76(寬的多重峰,4H,咪唑啉);3.42(s,3H,OCH3).13C NMR(100.03Hz,CDCl3)162.34(C quat.咪唑啉),151.99(d,J=244Hz,C8),14 4.31(C4a),128.90(d,J=14Hz,C8a),121.23(d,J=9Hz,C6),112.51(d,J=3.7Hz,C5),108.79(d,J=18Hz,C7),94.15(C2),67.93(C3),51.58(OCH3),50.5(非常寬的多重峰,CH2咪唑啉).
通過以下方法得到鹽酸鹽將堿溶于醚,然后加入3N HCl/iPrOH溶液,濾出形成的固體,用醚洗滌,然后真空干燥。
元素分析理論上C(49.92)H(4.89)N(9.70);實(shí)驗(yàn)C(49.63)H(4.93)N(9.54)。
通過手性HPLC(Chiralpack AD柱;90/10/0.1己烷/iPrOH/二乙胺;100ml/分;254nm)分離這兩種堿對(duì)映異構(gòu)體。
通過以下方法得到鹽酸鹽將堿溶于醚,然后加入3N HCl/iPrOH溶液,濾出形成的固體,用醚洗滌,然后真空干燥。
(+)對(duì)映異構(gòu)體[αD]25(c=0.253;MeOH)=+86.2°熔點(diǎn)=262℃元素分析(C13H15N2O3F1,HCl);理論C(49.92)H(4.89)N(9.70);實(shí)驗(yàn)C(49.70)H(4.87)N(9.56)。
(-)對(duì)映異構(gòu)體[αD]25(c=0.429;MeOH)=-85.8°熔點(diǎn)=260℃元素分析(C13H15N2O3F1,HCl);理論C(49.92)H(4.89)N(9.70);
實(shí)驗(yàn)C(49.55)H(4.83)N(9.57)。
本發(fā)明還涉及式1化合物用于制備藥品如α2-腎上腺素能受體拮抗劑的用途,該藥品用于或期望用于治療神經(jīng)變性疾病及其發(fā)展,認(rèn)識(shí)及記憶障礙,和注意力缺乏及警覺性(vigilance)不足,阿耳茨海默氏病,帕金森氏病,杭廷頓氏舞蹈病,肌萎縮性側(cè)索硬化,克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布綜合癥,漸進(jìn)性核上性麻痹,和這些疾病或病癥的發(fā)展。還涉及大腦性發(fā)作、局部缺血性和后局部缺血性大腦病癥、抑郁、發(fā)作性睡眠和男性性功能障礙,以及與獲得性免疫缺陷綜合癥有關(guān)的疾病。最后,還涉及與大腦性發(fā)作、局部缺血病癥、腦血管的意外事件及其后果有關(guān)的病變,和抑郁,發(fā)作性睡眠,男性性功能障礙有關(guān)的疾病,與獲得性免疫缺陷綜合癥有關(guān)的病癥,以及這些疾病或病癥的發(fā)展(evolution)。
權(quán)利要求
1.對(duì)應(yīng)于通式1結(jié)構(gòu)的化合物 其中,-R代表含有1-7個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)化的烷基或鏈烯基,或者芐基,和-該氟原子可以在5、6、7或8位;該化合物為其外消旋形式或其純右旋或左旋的對(duì)映異構(gòu)體形式,以及其加成鹽。
2.權(quán)利要求1所要求的式1的化合物,其特征在于基團(tuán)R為甲基。
3.權(quán)利要求1所要求的式1的化合物,其特征在于基團(tuán)R為乙基。
4.權(quán)利要求1所要求的式1的化合物,其特征在于基團(tuán)R為正丙基。
5.權(quán)利要求1所要求的式1的化合物,其特征在于基團(tuán)R為異丙基。
6.權(quán)利要求1所要求的式1的化合物,其特征在于基團(tuán)R為異丁基。
7.權(quán)利要求1所要求的式1的化合物,其特征在于基團(tuán)R為環(huán)丙基甲基。
8.權(quán)利要求1所要求的式1的化合物,其特征在于基團(tuán)R為烯丙基。
9.權(quán)利要求1所要求的式1的化合物,其特征在于基團(tuán)R為芐基。
10.權(quán)利要求1-9之一所要求的化合物,其特征在于氟原子在5位。
11.權(quán)利要求1所要求的式1的化合物的制備方法,其特征在于將3-氟兒茶酚與2,3-二溴-丙酰胺反應(yīng),并結(jié)晶所得的5-氟苯并二噁噁烷-2-甲酰胺衍生物,然后將其脫水形成腈,接著用NBS溴化,用醇鈉處理形成中間產(chǎn)物亞胺酯,然后用在醇中的乙二胺處理。
12.權(quán)利要求1所要求的式1的化合物的制備方法,其特征在于將6-或7-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-2-基)甲醇轉(zhuǎn)化成腈,并根據(jù)權(quán)利要求11的方法處理該腈。
13.權(quán)利要求1-10之一的式1的化合物,作為藥品。
14.一種藥物組合物,其特征在于它包括至少一種權(quán)利要求1-10的式1的化合物和適宜的賦形劑。
15.權(quán)利要求1-10之一的式1的化合物用于制備作為α2-腎上腺素能受體拮抗劑的藥品的用途,該藥品用于或期望用于治療神經(jīng)變性疾病及其發(fā)展。
16.權(quán)利要求1-10之一的式1的化合物用于制備作為α2-腎上腺素能受體拮抗劑的藥品的用途,該藥品用于或期望用于治療認(rèn)識(shí)及記憶障礙,和注意力缺乏及警覺性不足。
17.權(quán)利要求1-10之一的式1的化合物用于制備作為α2-腎上腺素能受體拮抗劑的藥品的用途,該藥品用于或期望用于治療阿耳茨海默氏病。
18.權(quán)利要求1-10之一的式1的化合物用于制備作為α2-腎上腺素能受體拮抗劑的藥品的用途,該藥品用于或期望用于治療帕金森氏病,杭廷頓氏舞蹈病,肌萎縮性側(cè)索硬化,克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布綜合癥,漸進(jìn)性核上性麻痹,和這些疾病或病癥的發(fā)展。
19.權(quán)利要求1-10之一的式1的化合物用于制備作為α2-腎上腺素能受體拮抗劑的藥品的用途,該藥品用于或期望用于治療與大腦發(fā)作、局部缺血病癥、腦血管意外事件及其后果有關(guān)的病變,和抑郁,發(fā)作性睡眠,男性性功能障礙,與獲得性免疫缺陷綜合癥有關(guān)的病癥,以及這些疾病或病癥的發(fā)展。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的氟化咪唑啉苯并二噁烷,其制備和其治療用途。更為具體而言,本發(fā)明涉及對(duì)應(yīng)于通式(1)結(jié)構(gòu)的化合物,其中:R代表含有1-7個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)化的烷基或鏈烯基,或者芐基,該氟原子可以在5、6、7或8位;該化合物為其外消旋形式或其純右旋或左旋的對(duì)映異構(gòu)體形式,以及其加成鹽。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1361776SQ0081062
公開日2002年7月31日 申請(qǐng)日期2000年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月29日
發(fā)明者T·艾姆比爾特, P·玫爾, M·馬里恩, P·鮑威爾斯 申請(qǐng)人:皮埃爾法博赫藥品公司