專(zhuān)利名稱(chēng)：無(wú)定形硝酸酯和它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改性物理形式的羥基苯甲酸的硝?；苌?，和它們的藥物制劑，所述衍生物具有如下通式A-X1-ONO2(I)其中A是如下定義的羥基苯甲酸衍生物，X1是如下定義的連接二價(jià)基團(tuán)，所述制劑能夠在約2-2.5小時(shí)的非常短的時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)定義為A的羥基苯甲酸衍生物的血漿濃度峰值。
本發(fā)明的組合物可用于制備適用于誘導(dǎo)藥效的快速開(kāi)始的口服劑量形式。
已知藥物活性物質(zhì)在給藥時(shí)僅在經(jīng)過(guò)胃腸管壁的吸收過(guò)程后才產(chǎn)生系統(tǒng)效果。藥物吸收過(guò)程是一復(fù)雜現(xiàn)象，它取決于許多因素，其中包括藥物脂溶性和水溶性。難以理論預(yù)知，事實(shí)上不可能已知這些因素的最佳組合以獲得活性成分在至多約2-2.5小時(shí)的短時(shí)間內(nèi)的最大吸收峰值。
通常在給藥時(shí)通過(guò)系統(tǒng)途徑顯示其活性的藥物的治療效果尤其取決于如下因素-藥物通過(guò)胃腸壁的吸收，-在血液中的濃度，-與目標(biāo)組織的可能相互作用。
尤其對(duì)于具有消炎和止痛活性的藥物，主要特征是活性速度，即，在消耗后效果在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)開(kāi)始顯示。
根據(jù)本發(fā)明未改性形式的式(I)硝基衍生物由同一申請(qǐng)人的專(zhuān)利申請(qǐng)WO95/30641和WO97/16405中已知。有關(guān)消炎前藥的這些化合物具有普遍可比較的或較高的效價(jià)，但它們具有顯示較低副作用的優(yōu)點(diǎn)。這些產(chǎn)品的缺點(diǎn)是它們不顯示化學(xué)物理性質(zhì)，例如在至多2.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)最大吸收的血峰值。通過(guò)申請(qǐng)人使用未如本發(fā)明報(bào)導(dǎo)處理的式(I)的硝基衍生物化合物的口服用的常規(guī)藥物制劑進(jìn)行的藥物動(dòng)力學(xué)研究顯示在上述短時(shí)間內(nèi)沒(méi)有血濃度峰值，因此，產(chǎn)品不及時(shí)顯示其治療性質(zhì)。參見(jiàn)實(shí)施例可見(jiàn)在消耗后約6小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間后出現(xiàn)血峰值。
人們需要具有可獲得的用于口服的含有式(I)的硝基衍生物化合物的藥物組合物以在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生最大血漿濃度峰值(Cmax)，使得tmax(tmax是出現(xiàn)Cmax的時(shí)間)至多約2.5小時(shí)，優(yōu)選小于或等于2小時(shí)。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)通過(guò)下方所示的用于口服的化合物和其制劑能夠解決該技術(shù)問(wèn)題。
本發(fā)明的目的是式(I)化合物和含有所述化合物作為活性成分的藥物組合物A-X1-ONO2(I)其中A＝R(COXu)t，其中t是1，u是1，X是O、NH、NR1c，其中R1c是直鏈或支鏈G1-C10烷基，R選自如下基團(tuán) 其中R1是OCOR3基團(tuán)；其中R3是甲基、乙基或直鏈或支鏈C3-C5烷基或具有5或6個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，它可以是芳香或完全或部分飽和的，所述雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自O(shè)和N的雜原子；R2是氫、羥基、鹵素、如果可能，直鏈或支鏈C1-C4烷基、如果可能，直鏈或支鏈C1-C4烷氧基；如果可能，直鏈或支鏈C1-C4全氟烷基，例如三氟甲基；單或二(C1-C4)烷基氨基；R1和R2一起是二氧亞甲基，其前提是當(dāng)X＝NH時(shí)，則Y是亞乙基和R2是如上定義的H；當(dāng)R3是甲基時(shí)，R1不可以是在2位上的OCOR3；nI是整數(shù)，是0或1。
優(yōu)選在(Ia)中，X＝O，R1是乙酰氧基，相對(duì)于-CO-在鄰位上，R2是氫；在Ib)中，R3＝CH3，nI＝O；X＝O，芳環(huán)與COX基團(tuán)的鍵在1或2位上；X1是選自如下的二價(jià)連接橋YO如果可能，直鏈或支鏈的C1-C20，優(yōu)選C2-C5亞烷基；或選擇性地取代的C5-C7亞環(huán)烷基；或X1選自如下 其中n3是0-3的整數(shù)，n3′是1-3的整數(shù)； 其中n3和n3′具有上述含義； 其中nf′是1-6的整數(shù)，優(yōu)選1-4； 其中R1f是H、CH3和nf′是如上定義的；所述式(I)化合物是完全或部分無(wú)定形形式。
無(wú)定形化程度通過(guò)已知方法測(cè)定，例如DSC、RX、IR等。對(duì)于部分無(wú)定形，是指在本發(fā)明的藥物組合物中式(I)化合物通常由DSC測(cè)量至少5％，優(yōu)選10％，更優(yōu)選至少80％是無(wú)定形的。
無(wú)定形化程度通過(guò)DSC作為活性成分的吸熱熔化峰值的對(duì)(subtended)區(qū)域的變化(減小)測(cè)定。當(dāng)無(wú)定形化過(guò)程完成時(shí)，式(I)的活性成分的熔化峰值特征基本上消失，這意味著存在與熔化峰值相關(guān)的焓變化。
根據(jù)本發(fā)明，用于測(cè)定無(wú)定形化程度的試驗(yàn)如下一定量的式(I)的硝基衍生物以1∶2的摩爾比加入羥基丙基-β-環(huán)糊精中，43g式(I)化合物溶解在5L乙醇中，所得到的有機(jī)溶液在室溫下與含有7％w/v(350g)羥基丙基-β-環(huán)糊精的去離子水混合。含水醇溶液在噴霧干燥L(fēng)abPlant SD-05 Spray-Drying設(shè)備中處理，使用入口溫度60℃的熱空氣流，保持空氣流量使得出口溫度約45℃；通過(guò)DSC方法評(píng)價(jià)粉末(5-10mg)的結(jié)晶度損失，峰值面積的變化通過(guò)與在相同條件下未添加環(huán)糊精處理的前體的面積比較測(cè)定。
式(I)化合物的結(jié)晶度下降的顯示試驗(yàn)基于它們?cè)谒械娜芙馑俾省?br> 根據(jù)United States Pharmacopeia 23，溶解速率試驗(yàn)在溶解設(shè)備中通過(guò)用體積1000ml的去離子水進(jìn)行，槳攪拌器速度為100rpm，溫度為37±0.5℃。
在小玻璃容器中稱(chēng)重每個(gè)樣品的精確重量，即它含有等于30mg活性成分，將其直接加入含有去離子水的容器中。在分別為從試驗(yàn)開(kāi)始的5、10、15、30、45、50、60、90和120分鐘，用UV分光光度法以235nm的波長(zhǎng)使用校準(zhǔn)線測(cè)定其濃度w/v(重量/體積)測(cè)定溶解于溶液中的硝基衍生物化合物的數(shù)量。數(shù)據(jù)表示為與時(shí)間關(guān)聯(lián)的溶解于溶液中的硝基衍生物化合物的百分?jǐn)?shù)。在10分鐘時(shí)溶解在溶液中的式(I)化合物的數(shù)量比非無(wú)定形形式的硝基衍生物化合物較至少多約10倍。
如上所述，本發(fā)明的制劑驚奇地和出乎意料地能夠在非常短的約2-2.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)羥基苯甲酸衍生物A的血漿濃度峰值。
在優(yōu)選的式(I)化合物中，R＝(Ia)，X＝O和X1是式(PAI)的芳香基團(tuán)，其中n3′＝1，n＝0；所述優(yōu)選化合物具有如下通式(IA1) 其中R1和R2是如上定義的。
其中硝?；谆诜辑h(huán)的間位或相對(duì)于與酯基的氧鍵合的碳原子在3位上的式(Ia1)的酯是優(yōu)選的。
申請(qǐng)人驚奇和出乎意料地發(fā)現(xiàn)當(dāng)式(I)的硝酰基衍生物以完全或部分無(wú)定形形式存在于本發(fā)明的藥物組合物中時(shí)，由于胃腸吸收，在非常短時(shí)間內(nèi)得到高血漿濃度，在至多2.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)得到最大血漿濃度峰值。
式(I)的部分或完全無(wú)定形化硝?；苌锘衔锟赏ㄟ^(guò)用一種或多種能夠無(wú)定形化所述硝基衍生物的賦形劑處理得到。
用于無(wú)定形化過(guò)程的技術(shù)是例如共研磨、捏和、噴霧干燥、凍干，優(yōu)選噴霧干燥和共研磨。
尤其在噴霧干燥技術(shù)中，將活性成分溶解在溶劑，例如醇中，由此得到的有機(jī)溶液在室溫下與能夠使式(I)化合物無(wú)定形化的賦形劑的溶液或懸浮液混合，混合后得到的溶液或懸浮液在噴霧干燥設(shè)備中處理。關(guān)于此和其它技術(shù)參見(jiàn)具體的實(shí)施例。
賦形劑優(yōu)選屬于一種或多種下述種類(lèi)C5-C6多元醇、單和二糖和它們的衍生物、含有3-10個(gè)糖單元的低聚糖和它們的衍生物、多糖，它們的衍生物，包括它們的鹽、環(huán)糊精和它們的衍生物、非環(huán)環(huán)糊精類(lèi)似物，例如，β-環(huán)糊精的非環(huán)衍生物、乙烯基單體單元和/或含有羧酸官能團(tuán)或(甲基)丙烯酸單體的聚合物和共聚物。
C5-C6多元醇的實(shí)例是山梨糖醇、甘露糖醇；單糖和它們的衍生物的實(shí)例是葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖葡糖胺；二糖的實(shí)例是乳糖、蔗糖、麥芽糖等；多糖和它們的衍生物的實(shí)例是微晶纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素和它們的鹽，優(yōu)選鈉和鈣鹽，和它們的交聯(lián)形式，纖維素乙酸酯、纖維素乙酰基鄰苯二甲酸酯和它們的醚，例如纖維素鄰苯二甲酸羥基丙基甲基醚、淀粉和衍生物，例如羧甲基淀粉鈉、水溶性淀粉、預(yù)膠凝淀粉；環(huán)糊精和衍生物的實(shí)例是二甲基-β-環(huán)糊精、2-羥基-乙基-β-環(huán)糊精、2-羥基丙基-β-環(huán)糊精、3-羥基丙基-β-環(huán)糊精、三甲基-β-環(huán)糊精。
本發(fā)明的目的是用于口服使用的藥物組合物，其含有作為活性成分的部分或完全無(wú)定形化的式(I)化合物和含有至少一種上述賦形劑。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)通過(guò)用上述溶解試驗(yàn)測(cè)定，本發(fā)明的制劑顯示在水中的改善溶解速率。
在本發(fā)明的組合物中，式(I)的硝基衍生物的重量與能夠無(wú)定形化硝基衍生物的賦形劑的重量之間的比率通常為1∶20-1∶0.5，優(yōu)選1∶0.7-1∶10。
如上所述，本發(fā)明的用于口服的制劑能夠在約2-2.5小時(shí)的非常短的時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)定義為A的羥基苯甲酸衍生物的血漿濃度峰值，還發(fā)現(xiàn)它們還能夠產(chǎn)生如下藥物動(dòng)力學(xué)效果相對(duì)于未根據(jù)本發(fā)明處理(未無(wú)定形化)的產(chǎn)物，在單一次給藥后增加定義為A的羥基苯甲酸衍生物的血漿CMAX(最大濃度)；從給藥起的0-3.5小時(shí)內(nèi)增加至少20％，優(yōu)選50％血漿濃度曲線下的面積。
在式(I)的部分或完全無(wú)定形化產(chǎn)物中，在A中定義的R＝(Ia)羥基苯甲酸衍生物是水楊酸(參見(jiàn)實(shí)施例)。
其中R是式Ia)或Ib)的基團(tuán)的式(I)的硝基衍生物化合物根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法得到。參見(jiàn)例如在同一申請(qǐng)人的WO95/30641、WO97/16405的專(zhuān)利申請(qǐng)或在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP00/00353中描述的方法。
如下實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不是限定其范圍。
產(chǎn)物本身和用能夠降低產(chǎn)物結(jié)晶性(制劑)的方法處理的產(chǎn)物的具體熔化焓ΔH(焦耳/g)用DSC分析測(cè)定。
結(jié)晶性損失百分?jǐn)?shù)用如下公式評(píng)價(jià)％結(jié)晶性損失＝ΔH藥物本身-ΔH處理的藥物/ΔH藥物本身×100DSC分析所采用的掃描參數(shù)如下掃描范圍由30℃最小至330℃最大掃描速率10K/分鐘酯本身的DSC痕跡顯示熔化吸熱峰在T＝64.7℃，ΔH＝99.81焦耳/g。B)式(I)化合物乙?；畻钏岬?-(硝酰基甲基)苯基酯的溶解速率試驗(yàn)乙?；畻钏岬?-(硝?；谆?苯基酯本身和在根據(jù)如下實(shí)施例的含有它的制劑中的溶解速率在根據(jù)USP(United StatesPharmacopeia)XXIII的溶解設(shè)備中進(jìn)行。
通過(guò)使用體積1000ml的去離子水進(jìn)行試驗(yàn)，槳攪拌器的轉(zhuǎn)動(dòng)速度為100rpm，溫度為37±0.5℃。
在小玻璃容器中稱(chēng)重每個(gè)樣品的精確重量，即它含有等于30mg活性成分，將其直接加入容器中。在分別為從試驗(yàn)開(kāi)始的5、10、15、30、45、50、60、90和120分鐘，用UV分光光度法以235nm的波長(zhǎng)使用校準(zhǔn)線測(cè)定其濃度w/v(重量/體積)，測(cè)定溶解于溶液中的化合物的數(shù)量。數(shù)據(jù)表示為與時(shí)間關(guān)聯(lián)的溶解于溶液中的活性成分的百分?jǐn)?shù)。
將30mg所述化合物轉(zhuǎn)移到用于測(cè)定溶解速率的設(shè)備中，在表1中報(bào)導(dǎo)了在上述試驗(yàn)中在所示時(shí)間下測(cè)定的溶解于溶液中的化合物的百分?jǐn)?shù)。在10分鐘后，溶解在溶液中的活性成分的數(shù)量為0.3％。
43g化合物溶解在5L乙醇中，所得到的有機(jī)溶液在室溫下與含有7％w/v(350g)羥基丙基-β-環(huán)糊精的5L去離子水混合。含水醇溶液在噴霧干燥L(fēng)ab Plant SD-05 Spray-Drying設(shè)備中處理，使用入口溫度60℃的熱空氣流，保持空氣流量使得出口溫度約45℃。
用DSC方法測(cè)定由此得到的粉末的化合物結(jié)晶損失為100％，事實(shí)上，在DSC痕跡中，熔化吸熱峰消失。
稱(chēng)重相當(dāng)于30mg活性成分的粉末，轉(zhuǎn)移到用于測(cè)定溶解速率的設(shè)備中，在表1中報(bào)導(dǎo)了在上述試驗(yàn)中在所示時(shí)間下測(cè)定的溶解于溶液中的化合物的重量百分?jǐn)?shù)。在10分鐘后，溶解在溶液中的活性成分％為32％。
用DSC方法測(cè)定由此得到的粉末結(jié)晶損失為87％(ΔH12.58J/g)。
稱(chēng)重等于30mg活性成分的粉末，轉(zhuǎn)移到用于測(cè)定溶解速率的設(shè)備中，在表1中報(bào)導(dǎo)了在上述試驗(yàn)中在所示時(shí)間下測(cè)定的溶解于溶液中的化合物的重量百分?jǐn)?shù)。在10分鐘后，溶解在溶液中的活性成分％為30％。
10g化合物溶解在1.5L乙醇中，向該溶液中加入0.670L的微晶纖維素(Avicel PH101)的1％w/v(重量/體積)含水懸浮液。含水懸浮液在噴霧干燥設(shè)備中處理，使用入口溫度70℃的熱空氣流進(jìn)行操作，保持空氣流量使得出口溫度約50℃。
稱(chēng)重等于30mg活性成分的粉末，轉(zhuǎn)移到用于測(cè)定溶解速率的設(shè)備中，在表1中報(bào)導(dǎo)了在上述試驗(yàn)中在所示時(shí)間下測(cè)定的溶解于溶液中的化合物的百分?jǐn)?shù)。在10分鐘后，溶解在溶液中的活性成分％為9.4％，結(jié)晶性損失為10％。
10g活性成分與1g月桂基硫酸鈉在研缽中混合5分鐘，隨后與5g微晶纖維素混合，粉末用研棒加力共同研磨30分鐘。
使用48mg得到的混合物，等于30mg活性成分進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
在表1中報(bào)導(dǎo)了在上述試驗(yàn)中在所示時(shí)間下測(cè)定的溶解于溶液中的化合物的百分?jǐn)?shù)。在10分鐘后，溶解在溶液中的活性成分％為4.8％。
粉末DSC分析顯示活性成分的結(jié)晶性損失為6％。
10g化合物溶解在1.5L乙醇中，所得到的有機(jī)溶液與含有6％w/v(45g)乳糖的0.75L去離子水混合。含水醇溶液在噴霧干燥設(shè)備中處理，使用入口溫度70℃的熱空氣流進(jìn)行操作，保持空氣流量使得出口溫度約50℃。
用DSC方法測(cè)定由此得到的粉末結(jié)晶損失為83％(ΔH16.44J/g)。
稱(chēng)重等于30mg活性成分的所得到粉末，轉(zhuǎn)移到用于測(cè)定溶解速率的設(shè)備中，在表1中報(bào)導(dǎo)在B)中所示的溶解試驗(yàn)中在所示時(shí)間下溶解于溶液中化合物的百分?jǐn)?shù)。在10分鐘后，溶解在溶液中的活性成分％為17.1％。
10g化合物與41.6g環(huán)糊精混合，混合物在研缽中混合30分鐘。
用DSC方法測(cè)定由此得到的粉末的結(jié)晶損失為43％(ΔH56.5J/g)。
稱(chēng)重相當(dāng)于30mg活性成分的所得到粉末，轉(zhuǎn)移到用于測(cè)定溶解速率的設(shè)備中，在表1中報(bào)導(dǎo)在B)中所示的溶解試驗(yàn)中在所示時(shí)間下溶解于溶液中化合物的百分?jǐn)?shù)。在10分鐘后，溶解在溶液中的活性成分％為6.9％。
5g化合物與45g乳糖直接混合，混合物與10ml在水中的乙醇50％捏和，在水泵真空下在室溫下干燥24小時(shí)，在分析前干燥的產(chǎn)物通過(guò)600微米的篩篩分。
用DSC方法測(cè)定由此得到的粉末的結(jié)晶損失為7％(ΔH92.34J/g)。
稱(chēng)重相當(dāng)于30mg活性成分的所得到粉末，轉(zhuǎn)移到用于測(cè)定溶解速率的設(shè)備中，在表1中報(bào)導(dǎo)在B)中所示的溶解試驗(yàn)中在所示時(shí)間下溶解于溶液中化合物的百分?jǐn)?shù)。在10分鐘后，溶解在溶液中活性成分％為11.5％。
1000g活性成分與500g乳糖和200g羥基丙基-β-環(huán)糊精混合，混合物與100ml 3％w/v聚乙烯基吡咯烷酮在水/異丙醇1∶1中的溶液在機(jī)械捏和機(jī)中捏和，用逐慚添加進(jìn)行操作。
捏和物通過(guò)造粒器模具擠出，在干燥器中在40℃的溫度下干燥。干燥的顆粒通過(guò)振動(dòng)造粒機(jī)的網(wǎng)孔以均勻粒度。
稱(chēng)重相當(dāng)于30mg活性成分的所得到的粉末，轉(zhuǎn)移到用于測(cè)定溶解速率的設(shè)備中，在表1中報(bào)導(dǎo)了在B)中所示的溶解試驗(yàn)中在所示時(shí)間下溶解于溶液中的化合物的百分?jǐn)?shù)。在10分鐘后，溶解在溶液中的活性成分％為15.6％。結(jié)晶性損失為39.4％。
用DSC分析所得到的粉末顯示化合物為完全結(jié)晶形式(ΔH100.5J/g)。
稱(chēng)重30mg活性成分的粉末，轉(zhuǎn)移到用于測(cè)定溶解速率的設(shè)備中，在表1中報(bào)導(dǎo)了在A)中所示的溶解試驗(yàn)中在所示時(shí)間下溶解于溶液中的化合物的百分?jǐn)?shù)。在10分鐘后，溶解在溶液中的活性成分％為0.5％，因而與活性成分本身的溶解試驗(yàn)中得到的結(jié)果(參考實(shí)施例1)沒(méi)有明顯不同。
DSC分析未顯示由于壓制而引起活性成分無(wú)定形化的任何證據(jù)。體內(nèi)試驗(yàn)將等于50mg/Kg活性成分的80mg/Kg實(shí)施例3B的藥物組合物(粉末)在含水懸浮液(5ml/Kg)中的單一劑量通過(guò)os向一組體重180-200g的10只大鼠給藥。
在給藥后0.5、1、1.5、2、4、8、12和24小時(shí)后由動(dòng)物的尾靜脈采出0.5ml血樣。
將樣品放置在肝素化的試管中，在室溫下離心15分鐘。與25μl內(nèi)標(biāo)溶液(通過(guò)將10mg萘普生(naproxene)溶解在100ml乙腈中制備)一起加入100μl血清等分試樣。將樣品注射在帶有可變波長(zhǎng)檢測(cè)器、泵、自動(dòng)取樣器的裝有與5μm ODS2(C18-250×4mm)柱串聯(lián)的5μmODS2(10X0.46cm)柱的HPLC Hewlett Packard系列1050設(shè)備中。移動(dòng)相由3％的體積比為60/40的乙腈/乙酸組成，流量為0.8ml/分鐘。所有分析在室溫下進(jìn)行，測(cè)定在234nm的波長(zhǎng)下進(jìn)行，在2小時(shí)時(shí)CMAX值為61.7μg/ml。
在給藥后1.5、3、6、12和24小時(shí)后由動(dòng)物的尾靜脈采出0.5ml血樣。如上述實(shí)施例8中所述進(jìn)行測(cè)定，在6小時(shí)時(shí)CMAX值為53.2μg/ml。
表權(quán)利要求
1.式(I)化合物A-X1-ONO2(I)其中A＝R(COXu)t，其中t是1，u是1，X是O、NH、NR1c，其中R1c是直鏈或支鏈C1-C10烷基，R選自如下基團(tuán) 其中R1是OCOR3基團(tuán)；其中R3是甲基、乙基或直鏈或支鏈C3-C5烷基或具有5或6個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，它可以是芳香或完全或部分飽和的，所述雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子；R2是氫、羥基、鹵素、如果可能，直鏈或支鏈C1-C4烷基、如果可能，直鏈或支鏈C1-C4烷氧基；如果可能，直鏈或支鏈C1-C4全氟烷基，例如三氟甲基；單或二(C1-C4)烷基氨基；R1和R2一起是二氧亞甲基，其前提是當(dāng)N＝NH時(shí)，則Y是亞乙基和R2是如上定義的H；當(dāng)R3是甲基時(shí)，R1不可以是在2位上的OCOR3；nI是整數(shù)，是0或1。優(yōu)選在(I)中，X＝O，R1是乙酰氧基，相對(duì)于-CO-在鄰位上，R2是氫；優(yōu)選在Ib)中，R3＝CH3，nI＝O；X＝O，芳環(huán)與COX基團(tuán)的鍵在1或2位上；X1是選自如下的二價(jià)連接橋YO如果可能，直鏈或支鏈的C1-C20，優(yōu)選C2-C5亞烷基；或選擇性地取代的C5-C7亞環(huán)烷基；或X1選自如下 其中n3是0-3的整數(shù)，n3’是1-3的整數(shù)； 其中n3和n3′具有上述含義； 其中nf′是1-6的整數(shù)，優(yōu)選1-4； 其中R1f是H、CH3和nf′是如上定義的；所述式(I)化合物是完全或部分無(wú)定形形式。
2.權(quán)利要求1的無(wú)定形化合物，其用DSC測(cè)定至少5％，優(yōu)選10％，更優(yōu)選至少80％無(wú)定形化。
3.權(quán)利要求1和2的化合物，其中在式(I)中，R＝(Ia)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中在式(I)化合物中，R＝(Ia)，X＝O和X1是式(PAI)的芳香基團(tuán)，其中n3′＝1，n3＝0；所述優(yōu)選化合物具有如下通式(IA1) 其中R1和R2是如上定義的。
5.權(quán)利要求1-4的化合物，它可通過(guò)配制硝基衍生物與一種或多種能夠無(wú)定形化硝基衍生物的賦形劑得到。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中賦形劑屬于一種或多種下述種類(lèi)C5-C6多元醇、單和二糖和它們的衍生物、含有3-10個(gè)糖單元的低聚糖和它們的衍生物、多糖，它們的衍生物，包括鹽、環(huán)糊精和它們的衍生物、非環(huán)環(huán)糊精類(lèi)似物，例如，β-環(huán)糊精的非環(huán)衍生物、乙烯基單體單元和/或含有羧酸官能團(tuán)或(甲基)丙烯酸單體的聚合物和共聚物。
7.權(quán)利要求5-6的化合物，其中式(I)的硝基衍生物與賦形劑的重量比在1∶20-1∶0.5，優(yōu)選1∶0.7-1∶10。
8.制備權(quán)利要求1-7的化合物的方法，其中無(wú)定形化通過(guò)使用共研磨、捏和、噴霧干燥、凍干得到。
9.權(quán)利要求8的方法，其中用于無(wú)定形化的方法是共研磨。
10.含有權(quán)利要求1-7的化合物的藥物組合物。
11.用于口服的權(quán)利要求10的藥物組合物。
12.用作藥物的權(quán)利要求1-7的化合物。
13.權(quán)利要求12的化合物作為消炎藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了部分或完全無(wú)定形形式的式A－X
文檔編號(hào)A61K47/10GK1356975SQ00809191
公開(kāi)日2002年7月3日 申請(qǐng)日期2000年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月24日
發(fā)明者F·貝尼蒂尼, P·安托納扎 申請(qǐng)人:尼科克斯公司