專利名稱：與多巴胺d的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于三唑化合物及這些化合物的用途。這些化合物呈現(xiàn)有價值的治療性質(zhì)而且可用于治療對多巴胺D3受體配體的影響有所反應的疾病。
在此所討論且呈現(xiàn)生理活性的類型的化合物為已知的。因此，WO 94/25013；96/02520；97/43262；97/47602；98/06699；98/49145；98/50363；98/50364及98/51671專利敘述對多巴胺受體作用的化合物。DE44 25 144A，WO96/30333，WO97/25324，WO97/40015，WO97/47602，WO97/17326，EP887350，EP779284A專利，及Bioorg.& Med.Chem.Letters 9(1999)2059-2064公開了作為多巴胺D3受體配體有活性的其它化合物。US4,338,453；4,408,049和4,577,020專利公開了具有抗過敏或抗精神病活性的三唑化合物。WO93/08799與WO94/25013專利敘述在此所討論且組成內(nèi)皮素受體拮抗劑的類型的化合物。抑制血小板凝聚且具有降血壓效果的另外的三唑化合物敘述于Pharmazie 46(1991)，109-112。呈現(xiàn)生理活性的其它三唑化合物揭示于EP691 342，EP556 119，WO97/10210，WO98/24791，WO96/31512和WO92/20655專利。
特別地，神經(jīng)元通過G蛋白質(zhì)偶合的受體得到其情報。有大量的物質(zhì)通過這些受體施加其效果。其一為多巴胺。
已確定地得知許多關于多巴胺的存在及其作為神經(jīng)元傳遞質(zhì)的生理功能的事實。多巴胺能傳遞質(zhì)系統(tǒng)的失調(diào)導致如精神分裂癥，抑郁癥及帕金森氏癥的疾病。這些及其它疾病用與多巴胺受體交互作用的藥物治療。
到1990年，已在藥理上明確地定義兩種亞型的多巴胺受體，即，D1與D2受體。
近來，已發(fā)現(xiàn)第三種亞型，即，D3受體，其顯然傳導一些抗精神病及抗帕金森氏癥劑的效果(J.C.Schwartz等人的The Dopamine D3Receptor as a Target for Antipsychotics，in NovelAntipsychotic Drugs，編者H.Y.Meltzer，Raven Press，紐約，135-144頁；M.Dooley等人的Drugs and Aging 1998，12，495-514)。
由于D3受體最主要表現(xiàn)在邊緣系統(tǒng)，推論雖然選擇性D3配體大概具有已知抗精神病劑的性質(zhì)，但不具有多巴胺D3受體傳導的神經(jīng)學副作用(P.Sokoloff等人的Localization and Function of the D3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1).224(1992)；P.Sokoloff等人的Molecular Cloning andCharacterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as a Targetfor Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
令人驚奇地，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)一些三唑化合物對多巴胺D3受體呈現(xiàn)高親和力而對D2受體有低親和力。因此，這些化合物為選擇性D3配體。
因此，本發(fā)明關于式I的化合物 其中R1為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C3-C6環(huán)烷基或苯基；R2為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基團，其選自苯基、萘基及具有1、2、3或4個彼此獨立地選自O，N和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基團，其中芳族基團可具有一或二個取代基，該取代基彼此獨立地選自C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，該苯基任選地被一或二個彼此獨立地選自C1-
C6-烷基，C1-C6-烷氧基，NR3R4，CN，CF3，CHF2或鹵素的基團取代；R3和R4彼此獨立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，或苯基；A 為C4-C10-亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其包含至少一個Z基，該Z基選自O，S，CONR3，COO，CO，C3-C6-環(huán)烷基和雙鍵或叁鍵；B 為下式的基團 X 為CH2或CH2CH2；R5為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C3-C6-環(huán)烷基，任選地被鹵素(1或2個鹵原子)取代的C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基；R6，R7和R彼此獨立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、鹵素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，鹵素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4，CONR3R4，NHSO2R3和NR3R4；及其與生理上可耐受的酸的鹽。
依照本發(fā)明的化合物為選擇性多巴胺D3受體配體，其以區(qū)域選擇性方式在邊緣系統(tǒng)中作用，而且如同其對D2受體為低親和力的結果，其比D2受體拮抗劑的傳統(tǒng)神經(jīng)抑制劑具有較少的副作用。因此，此化合物可用于治療對多巴胺D3配體有所反應的疾病，即，其有效治療其中影響(調(diào)節(jié))多巴胺D3受體造成臨床現(xiàn)象改良的疾病或被治愈的疾病。此種疾病的實施例為心肌血管系統(tǒng)和腎臟的疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，特別是精神分裂癥，情感障礙，神經(jīng)質(zhì)的、壓力的和軀體形的障礙，精神病，震顫麻痹，注意力不足障礙，孩童過動癥，癲癇，健忘癥，及辨識障礙，如學習和記憶受損(受損的辨識功能)，焦慮狀態(tài)，癡呆，囈語，人格障礙，睡眠障礙(例如，腿不靜止癥狀)，性生活障礙(男性性無能)，飲食障礙及上癮障礙。此外，其可用于中風的治療。
上癮障礙包括濫用如藥品和藥物的精神治療物質(zhì)所造成的精神障礙及行為失調(diào)，及其它的上癮障礙，例如，強迫性賭博(其它未分類的沖動控制障礙)。上癮物質(zhì)為，例如類鴉片物質(zhì)(opioids)(例如，嗎啡，海洛因，可待因)可卡因；尼古?。痪凭?；與GABA氯通道配合物，鎮(zhèn)靜劑，安眠藥或穩(wěn)定劑交互作用的物質(zhì)，例如，苯并二氮雜疹；LSD；大麻固醇；精神性運動與興奮劑，如3，4-亞甲二氧基-N-甲基苯丙胺(精神昏迷)；苯丙胺及似苯丙胺物質(zhì)，如哌醋甲酯或其它的興奮劑，包括咖啡因。特別有關的上癮物質(zhì)為類鴉片物質(zhì)，可卡因，苯丙胺或似苯丙胺物質(zhì)，尼古丁和酒精。
依照本發(fā)明的化合物優(yōu)選為用于治療情感障礙；神經(jīng)質(zhì)的、壓力的和軀體形的障礙，及精神病，如精神分裂癥。
在本發(fā)明的范圍中，以下的名詞具有與其結合給出的意義烷基(及在如烷氧基，烷硫基，烷氨基等的基團中)為具有1至6個碳原子、特別是1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基可具有一或多個取代基，其彼此獨立地選自OH，OC1-C6-烷基，鹵素或苯基。特別地，在鹵素取代基的情形下，烷基可特別地包含1，2，3或4個鹵原子，其可位于一或多個C原子上，優(yōu)選在α或ω位置。尤其優(yōu)選CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F。
烷基的實施例為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等。
特別地，環(huán)烷基為C3-C6-環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
亞烷基為直鏈或支鏈。如果A不具有Z基，則A包含4至10個碳原子，優(yōu)選為4至8個碳原子。三唑核與B基間的鏈則具有至少4個碳原子。如果A具有至少一個Z基，則A包含3至10個碳原子，優(yōu)選為3至8個碳原子。
如果亞烷基包含至少一個Z基，則此基或這些基可配置于亞烷基鏈的任意位置或A基的位置1或2(從三唑基團看)。優(yōu)選為配置基團CONR2及COO，使得羰基在各情形面對三唑環(huán)。特別優(yōu)選其中A為-Z-C3-C6-亞烷基，特別是-Z-CH2CH2CH2-，-ZCH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-， ，-Z-CH2CH(CH3)CH2-或直鏈-Z-C7-C10-亞烷基，以Z鍵結至三唑環(huán)的式I化合物。Z優(yōu)選為CH2，O，以及特別是S。此外，優(yōu)選為A為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2CH2CH＝CHCH2-， ，-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2-。
鹵素為F，Cl，Br或1，優(yōu)選為F或Cl。
R1優(yōu)選為H，C1-C6-烷基，或C3-C6-環(huán)烷基。
如果R2為芳族基團，則此基團優(yōu)選為以下基團之一 其中R9至R11為H或上述的芳族基團的取代基，R12為H，C1-C6-烷基或苯基，及T為N或CH。
如果苯基被取代，取代基優(yōu)選為在間位或對位。
芳族基團特別優(yōu)選為下式的基團 其中R9，R10和R12具有上述的意義。所示的苯基、吡啶基、噻唑基和吡咯基是特別優(yōu)選的。
基團R9至R11優(yōu)選為H，C1-C6-烷基，OR3，CN，苯基，該苯基任選地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵素取代，CF3及鹵素，特別是H，C1-C6-烷基，OR3及鹵素。R3具有上述的意義。
尤其優(yōu)選的是，R2為H，C1-C6-烷基，NR3R4(R3和R4彼此獨立地為H或C1-C6-烷基)，苯基或具有1個2個雜原子(其獨立地選自N，S和O)的5-員芳族雜環(huán)基團。雜環(huán)基團優(yōu)選為吡咯基或吡啶基。
在基團B中，X優(yōu)選為CH2CH2。
優(yōu)選地，基團R6，R7和R8至少一個為H。
基團R6，R7和R8優(yōu)選為且彼此獨立地選自H，C1-C6-烷基，被鹵素取代C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，鹵素，NO2，CN，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。尤其優(yōu)選的是，稠合的苯基具有一或二個取代基，即，基團R6，R7和R8之一或二為C1-C6-烷基，鹵素，CN，SO2NR3R4，NO2或CF3。
尤其優(yōu)選的式I化合物為下列化合物，其中R1為H，C1-C6-烷基或苯基，R2為H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A 為-SC3-C10-亞烷基，其可任選地包含雙鍵或C3-C6-環(huán)烷基，及R6，R7和R8選自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，鹵素，SO2NR3R4，CN，NO2或CF3。
本發(fā)明亦包含式I化合物與生理上可耐受的酸的酸加成鹽。適合的生理上可耐受的有機酸及無機酸的實施例為鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，草酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可使用的酸敘述于Fortschrite der Arzneimittelforschung〔Advances in pharmaceutical research〕，第10卷，第224頁往后，Birkhauser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。
式I化合物可呈現(xiàn)一或多個不對稱中心。因此，本發(fā)明不僅包括外消旋體，亦包括相關的對映異構體和非對映異構體。各自的互變異構形式亦包括于本發(fā)明中。
制備式I化合物的方法包括a)使式(II)化合物 其中Y1為常規(guī)離去基團，如Hal，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等，與式(III)化合物反應HB (III)；或b)使式(IV)化合物 其中Z1為O或S，及A1為C1-C10-亞烷基或一個鍵，與式(V)化合物反應Y1-A2-B(V)其中Y1具有上述的意義，及A2為C2-C10-亞烷基，其中A1和A2一起具有3至10個C原子，而且任選地A1和/或A2包含至少一個Z基；或c)使式(VI)化合物 其中Y1和A1具有上述的意義，與式(VII)化合物反應H-Z1-A-B (VII)其中Z1具有上述的意義；或d)將式(VIII)化合物的極性反向 其使用由文獻已知的試劑，如1，3-丙二硫醇，KCN/水，TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)或KCN/嗎啉，例如，如在以下文獻中所述的Albright的Tetrahedron，1983，39，3207或D.Seebach的Synthesis1969，17和1979，19或H.Stetter的Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639或van Niel等人的Tetrahedron 1989，45，7643或Martin等人的Synthesis 1979，633，以產(chǎn)生產(chǎn)物(VIIIa)(以舉例的方式，使用1，3-丙二硫醇) 然后以式(IX)化合物將鏈伸長Y1-A3-B(IX)其中Y1具有上述的意義，及A3為C3-C9-亞烷基，其可含Z基，而且在脫保護或還原之后得到式(Ia)化合物 其中Z2為CO或亞甲基，及Z2和A2一起具有4至10個C原子，或e)使式(VIII)化合物與式(X)化合物反應
Y2-A-B (X)其中Y2為正膦或磷酸酯，其使用類似于常規(guī)的方法，例如，如HoubenWeyl的“Handbuch der Organischen Chemie”[Textbook of OrganicChemitry]，第4版，Thieme Verlag Stuttgart，第V/1b卷，第383頁往后，或第V/1c卷，第575頁往后所述，或f)在還原條件下使式(XI)化合物與式III化合物反應 其中Q為H或OH，所述反應使用類似由文獻已知的方法，例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927；或WO92/20655專利所述，或g)為了制備式(Ib)化合物 其中B1為式(XII)的基團 在還原條件下使式(XIII)或(XIV)化合物與式(XV)化合物反應， 制備其中A包含COO或CONR3基的式I化合物的方法包括使式(XVI)化合物與式(XVII)化合物反應 其中Y3為OH，OC1-C4-烷基，Cl或與CO一起為活化羧基，及A4為C0-C9-亞烷基，B-A-Z3(XVIII)其中Z3為OH或NHR3。
(XV)型的化合物可通過下述方法制備用以下式(XVIII)化合物將式(IV)化合物烷基化， 以產(chǎn)生式(XIX)化合物， 然后進行肼解以產(chǎn)生式(XX)化合物 然后通過，例如，使用相應的醛進行還原性胺化(例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927所述)或通過在堿存在下的烷基化，將基團R5引入。
式XX化合物也可通過使式II化合物與疊氮化合物，如疊氮化鈉反應，然后還原而得，例如，如H.Staudinger的Helv.Chim.Acta1919，2，635或R.Carrie的Bull.Chem.Soc.Fr.1985，815所述。
式XIII和XIV化合物可由文獻得知或可使用已知方法制備，例如，如在以下文獻中所述A.van Vliet等人的J.Med.Chem.1996，39，4233M.Langlois的Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2035
U.Hacksell的J.Med.Chem.1993，36，4221或WO93/08799或WO95/04713專利。
式(IV)型的化合物為已知的或可使用已知方法制備，例如，如A.R.Katritzky，C.W.Rees(編者)的Comprehensive HeterocyclicChemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中所列的文獻，或J.Kubota等人的Chem.Pharm.Bull.1975，23，955或Vosilevskii等人的Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.1975，23，955。
在上述各式中，R1，R2，R5，R6，R7，R8，A，B及X具有對式I所示的意義。
依照本發(fā)明的化合物，及起始原料和中間產(chǎn)物，也可以以敘述于開頭所提及的專利公告的類似方法制備。
上述的反應通常在室溫至所使用溶劑的沸騰溫度間的溫度在溶劑中進行。可使用的溶劑例如為酯類，如乙酸乙酯，醚類，如乙醚或四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，乙腈，酮類，如丙酮或甲乙酮，或醇類，如乙醇或丁醇。
如果需要，反應可在酸結合劑的存在下進行。適合的酸結合劑為無機堿，如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，或有機金屬化合物，如丁基鋰或烷基鎂化合物，或有機堿，如三乙胺或吡啶。后者也可同時作為溶劑。
方法(f)和(g)在還原條件下進行，例如，使用硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化物，任選地在酸介質(zhì)中或在路易斯酸如氯化鋅的存在下或通過催化氫化作用。
粗產(chǎn)物以常規(guī)方法分離，例如，通過過濾，將溶劑蒸餾或自反應混合物萃取等。得到的化合物可以常規(guī)方法純化，例如，通過從溶劑中重結晶，通過層析或通過轉化成為酸加成化合物。
以常規(guī)方法通過混合游離堿與相應的酸而制備酸加成鹽，任選地，在有機溶劑中的溶液中，例如，低碳醇，如甲醇，乙醇或丙醇，醚，如甲基叔丁基醚，酮，如丙酮或甲乙酮，或酯，如乙酸乙酯。
為了治療前述的疾病，將依照本發(fā)明的化合物以常規(guī)的方法口服或非經(jīng)腸胃(皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或腹膜內(nèi))施藥。施藥也可使用蒸氣或噴液經(jīng)鼻部空間進行。
劑量視病人的年齡，病況與體重及施藥方式而定。通常，在口服施藥時，活性化合物的每日劑量為每位病人每日約10至1000毫克，而在非經(jīng)腸胃施藥時為每位病人每日約1至500毫克。
本發(fā)明也關于包含依照本發(fā)明的化合物的藥物組合物。在常規(guī)藥理施藥形式中，這些藥物以固體或液體形式存在，例如，如片劑，薄膜片劑，膠囊，粉末，顆粒，糖衣片劑，栓劑，溶液或噴液。關于此點，活性化合物可與常規(guī)藥物助劑一起加工，如片劑粘合劑，填料，防腐劑，片劑崩解劑，流動調(diào)節(jié)劑，增塑劑，濕潤劑，分散劑，乳化劑，溶劑，延緩劑，抗氧化劑及/或拋射劑氣體(參考資料H.Sucker等人的Pharmazeutische Technologie.Thieme-Verlag.Stuttgart，1978)。所產(chǎn)生的施藥形式通常包含1至99重量％的量的活性化合物。
以下的實施例用以解釋本發(fā)明而非限制之
14.5克(38毫摩爾)的上述化合物與2.3毫升(46毫摩爾)的肼水合物在乙醇中反應，并且分離9.7克(39毫摩爾)的3-氨基丙基硫基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑。產(chǎn)量9.7(定量)1H-NMR(CDCl3)；1.6(sbr，2H)；2.0(q，2H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。3B 最終產(chǎn)物的制備起初將1.0克(4毫摩爾)的在3A下所述的化合物引入15毫升的甲醇中；加入溶于10毫升的甲醇的6-甲基硫基甲基四氫萘-2-酮(依照EP96/01238專利制備)(1.0克，4.7毫摩爾)，并分批引入0.5克的氰基硼氫化鈉。混合物加熱至沸騰6小時。冷卻后，加入25毫升的1M氫氧化鈉溶液，以乙酸乙酯萃取數(shù)次。以水洗滌，干燥及蒸發(fā)之后，殘渣在硅膠上以柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝9/1)純化。產(chǎn)量0.56克(理論值的32％)C24H30N4S2(438) MS(m/z)439[M+H]+使用以下的環(huán)形酮的類似方法制備以下化合物
上述物質(zhì)通過以本身已知的方法以甲基碘將3-〔3-(6-甲基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑(實施例4)甲基化而得到。1H-NMR(CDCl3)；1.9(m，2H)2.3(s，3H)；2.5(mbr，3H)；2.9(m，4H)；3.2(m，1H)；3.3-3.5(m，4H)；3.6-3.8(m，5H)；6.8-7.0(m，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C24H30N4S (406.6)
以異丙醇性鹽酸沉淀產(chǎn)生標題化合物，為白色固體。C22H28FN5S x HCl (450.1)m.p.120℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)2.4(s，3H)；3.4(s，3H)；9.2(s，1H)；14.1(s，1H)。16B 最終產(chǎn)物的制備類似實施例15，通過以3-巰基-4-甲基-5-(4-甲基噻唑-5-基)-1，2，4(4H)-三唑與物質(zhì)15A反應而進行制備。產(chǎn)量(理論值的70％)C22H28FN5S2(445.6) MS(m/z)447[M+H]+1H-NMR(CDCl3)；0.9(t，3H)；1.5(m，2H)；2.0(m，3H)；2.15(m，1H)；2.4(t，2H)；2.6(m，5H)；2.8(m，1H)；2.9(m，1H)；3.3(m，1H)；3.4-3.5(m，4H)；4.5(t，1H)；6.8(m，2H)；7.2(t，1H)；9.1(s，1H)。C22H23FN5S2x HCl(482.1)m.p.123℃以類似的方法制備實施例17至28的化合物
對于D3-受體結合試驗，將膜以約106個細胞/250μl的試驗混合物的濃度懸浮在培養(yǎng)緩沖液(50mM的Tris-HCl，pH7.4，其含120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的CaCl2，2mM的MgCl2，10μM的喹啉醇，0.1％的抗壞血酸及0.1％的BSA)中，并且在有及無試驗物質(zhì)下在30℃培養(yǎng)0.1nM的125碘舒必利。使用10-6M的螺哌隆測定非特定結合。
60分鐘后，通過在Skatron細胞收集器(挪威Lier的Skatron公司)經(jīng)GF/B玻璃纖維濾器(英國的Whatman公司)過濾而分離游離的放射配體及結合的放射配體，而且濾器以冰冷Tris-HCl緩沖液，pH7.4清洗。使用Packard 2200CA液體閃爍計數(shù)器將在濾器上收集的放射活性定量。
使用LIGAND程序通過非線性回歸分析測定Ki值。2)D2結合試驗細胞培養(yǎng)在含Glutamix ITM和25mM的含10％胎牛血清白蛋白的HEPSS的RPMI 1640中培養(yǎng)呈現(xiàn)穩(wěn)定表達人類多巴胺D2A受體的HEK293細胞。所有的培養(yǎng)基都含每摩爾100單位的青霉素及100μg/毫升的鏈酶素/毫升。細胞在含5％CO2的濕氣中維持在37℃。
通過在室溫用胰酶消化細胞(胰蛋白酶的0.05％溶液)3-5分鐘而制備細胞以用于結合研究。然后細胞在250g下離心10分鐘且以在4℃的溶解緩沖液處理(5mM的Tris-HCl，10％的甘油，pH7.4)30分鐘。在250g下離心10分鐘后，殘渣儲存在-20℃直到使用。受體結合試驗使用125I-螺哌隆(81 TBq/毫摩爾，Dreieich的Du Pont de Nemours公司)的低親和力狀態(tài)多巴胺D2受體試驗混合物(1毫升)包括在培養(yǎng)緩沖液(50mM的Tris，120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的MgCl2及2mM的CaCl2，以HCl調(diào)至pH7.4)的1×105個細胞及0.1mM的125I-螺哌隆(全部結合)或還有1μm的氟哌啶醇(非特定結合)或試驗物質(zhì)。
試驗混合物在25℃培養(yǎng)60分鐘后，將其在Skatron細胞收集器(得自Frankfurt的Zinsser公司)經(jīng)GM/B玻璃濾器(英國的Whatman公司)過濾，而且濾器以冰冷的50mM的Tris-HCl緩沖液，pH7.4清洗。使用Packard 2200 CA液體閃爍計數(shù)器將在濾器上收集的放射活性定量。
如a)所述而評估結果。
使用LIGAND程序通過非線性回歸分析或通過使用Cheng和Prusoff公式轉化IC50值而測定Ki值。
在這些試驗中，依照本發(fā)明的化合物對D3受體呈現(xiàn)非常良好的親和力(＜1微摩爾，特別是＜200納摩爾)及對D3受體的結合選擇性。
在表3中，給出了實施例1，14與26的pKi-D3值及選擇性(K1(D2)/Ki(D3))。表3
*Ki(D3)的負對數(shù)〔M〕
權利要求
1.式I的三唑化合物 其中R1為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C3-C6-環(huán)烷基或苯基；R2為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R5，或芳族基團，其選自苯基、萘基及具有1、2、3或4個彼此獨立地選自O，N與S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基團，其中芳族基團可具有一或二個取代基，其彼此獨立地選自C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，該苯基任選地被一或二個彼此獨立地選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或鹵素的基團取代；R3和R4彼此獨立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，或苯基；A 為C4-C10-亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其包含至少一個Z基，該Z基選自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-環(huán)烷基和雙鍵或叁鍵；B 為下式的基團 其中X 為CH2或CH2CH2；R5為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C3-C6-環(huán)烷基，任選地被鹵素取代的C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基；R6，R7和R8彼此獨立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、鹵素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，鹵素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4，NHSO2R3和NR3R4；及其與生理上可耐受的酸的鹽。
2.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中X為CH2CH2。
3.根據(jù)前述權利要求之一的式I化合物，其中A為C4-C10-亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其包含至少一個選自O、S、雙鍵或叁鍵和C3-C6-環(huán)烷基的Z基。
4.根據(jù)前述權利要求之一的式I化合物，其中R2為芳族基團，其為未取代的或具有一或二個取代基，該取代基彼此獨立地選自C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，苯基，CN和鹵素。
5.根據(jù)前述權利要求之一的式I化合物，其中R2為H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基。
6.根據(jù)前述權利要求之一的式I化合物，其中R1為H，C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基。
7.根據(jù)前述權利要求之一的式I化合物，其中R6，R7和R8彼此獨立地選自H，C1-C6-烷基，被鹵素取代的C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，鹵素，CN，SO2R3，SO2NR3R4，CONR3R4和NO2。
8.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中R1為H，C1-C6-烷基或苯基，R2為H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A為-SC3-C10-亞烷基，其可任選地包含雙鍵或C3-C6-環(huán)烷基，及R6，R7和R8選自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，鹵素和C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基。
9.一種藥物組合物，其包含至少一種權利要求1-8之一的化合物和任選地生理上可接受的載體和/或助劑。
10.權利要求1-8之一的至少一種化合物用于制備用于治療對多巴胺D3受體拮抗劑或興奮劑的影響有所反應的疾病的藥物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的三唑化合物,其中R
文檔編號A61K31/497GK1345319SQ00804942
公開日2002年4月17日 申請日期2000年1月12日 優(yōu)先權日1999年1月12日
發(fā)明者D·斯塔克, H·J·特雷貝, L·翁格, B·紐曼－舒爾茨, K·布盧姆巴赫, D·舍貝 申請人:Basf公司