本發(fā)明涉及抗生素藥物制備領(lǐng)域，特別是一種磷酸泰樂菌素預(yù)混劑制備方法。
背景技術(shù)：
泰樂菌素（Tylosin, TYL），又名泰洛霉素、泰樂星，主要由泰樂菌素A（tylosin）、脫碳霉糖泰樂菌素B（desmycosin）、大菌素C（macrocin）和雷洛菌素D（relomycin）組成。其中，只有A組分在體內(nèi)有很高的抗菌活性，所以A組分含量越高其抗菌效果越好。泰樂菌素能有效預(yù)防支原體性疾病、細菌性疾病、螺旋體類疾病和球蟲病，同時也對畜禽有促生長的作用，該抗生素在養(yǎng)殖上的運用越來越普遍。主要產(chǎn)品有泰樂菌素堿、泰樂菌素磷酸鹽和泰樂菌素酒石酸鹽。磷酸泰樂菌素一般以預(yù)混劑的形式添加到動物飼料當(dāng)中，來預(yù)防動物疾病。
然而，磷酸泰樂菌素是一種極其不穩(wěn)定的抗生素，磷酸泰樂菌素產(chǎn)品生產(chǎn)后，還會經(jīng)歷一個相當(dāng)長的時期才會被制成預(yù)混劑。但這樣不但有效成分降低而且質(zhì)量也得不到保證。因此，有必要改進和完善磷酸泰樂菌素預(yù)混劑的制備方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
發(fā)明的目的在于提供一種磷酸泰樂菌素預(yù)混劑制備方法，優(yōu)化工藝流程，減少反應(yīng)步驟，同時也減少了泰樂菌素A在制備過程中的損失，保證產(chǎn)品質(zhì)量和有效成分含量。
為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，達到上述技術(shù)效果，本發(fā)明公開了一種磷酸泰樂菌素預(yù)混劑的制備方法，包括了以下步驟：
預(yù)處理：在經(jīng)過發(fā)酵得到的泰樂菌素發(fā)酵液中加入絮凝劑或助濾劑，攪拌30-60分鐘；
過濾：將預(yù)處理步驟后的泰樂菌素發(fā)酵液進行壓濾或壓榨，控制壓濾或壓榨壓力為1.0-5.0MPa，得到濾液即為泰樂菌素濾液；
純化：使用超濾膜過濾泰樂菌素濾液，除去濾液中大分子的可溶性雜質(zhì)；
濃縮：使用納濾膜對超濾后的濾液進行濃縮，去除小分子化合物；
萃取和反萃取：將濾液與乙酸丁酯送入靜態(tài)混合器混合，混合完畢后送入離心機離心，加入磷酸靜置分離，收取下層水相；
再濃縮：使用納濾膜對水相進行濃縮，去除水分，獲得磷酸泰樂菌素濃縮液；
混合：將磷酸泰樂菌素濃縮液均勻的噴灑在輔料上，添加黏合劑、強堿調(diào)節(jié)pH后再攪拌均勻，制得水分重量比在30%-60%的磷酸泰樂菌素預(yù)混劑濕品，備用；
制粒：通過濕法擠壓制粒機或搖擺制粒機造粒；
干燥：磷酸泰樂菌素預(yù)混劑濕品顆粒經(jīng)流化床沸騰干燥，其中濕料沸騰干燥條件是溫度≤100℃，時間≤2.0小時。
分篩：得到的磷酸泰樂菌素預(yù)混劑用上層為二號篩下層為七號篩振蕩分篩，得到的介于24-120目之間的顆粒，即為磷酸泰樂菌素預(yù)混劑成品。
其中，預(yù)處理步驟中絮凝劑為硫酸鋁、聚合硫酸鋁或氯化鋁、聚合氯化鋁，加入量占磷酸泰樂菌素發(fā)酵液體積的0.4-1.5%；助濾劑為硅藻土，加入量占磷酸泰樂菌素發(fā)酵液體積總量的0-10%。
優(yōu)選的，萃取和反萃取具體實施步驟為按濾液：乙酸丁酯體積比=1:1-4的流量，通過液堿調(diào)節(jié)pH為9.0-12.0，進入靜態(tài)混合器混合，溫度控制在35-45℃；混合完畢后送入離心機離心，保留有機相，去除水相；有機相中加入濃度2.0-10%磷酸溶液調(diào)pH至2.0-5.0，攪拌5-30分鐘，靜置10-60分鐘分層，收取下層水相；
其中，混合步驟中輔料為植物淀粉、花生餅粉、黃豆粉、黃豆餅粉、玉米芯粉、沸石、珍珠巖、碳酸鈣或礱糠粉中一種或幾種的混合物，細度要求為80目；黏合劑為PVP、糊精、羥甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉或羥丙纖維素中一種或幾種的混合物，占預(yù)混劑總重量比例為0.5-5%；強堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸鈉或碳酸鉀中一種或幾種的混合物,調(diào)節(jié)的pH為6.5-7.5之間。
本發(fā)明具有以下有益效果：
1.本發(fā)明通過步驟優(yōu)化，直接以磷酸泰樂菌素發(fā)酵液為初始原料，經(jīng)萃取濃縮后制備磷酸泰樂菌素預(yù)混劑，過程中減少了脫色等不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的工藝，簡化了常規(guī)生產(chǎn)工藝，縮短了生產(chǎn)周期，減少泰樂菌素活性單位的損耗，降低了生產(chǎn)成本。
2.經(jīng)過合理設(shè)計的制備方,用磷酸泰樂菌素濃縮液直接制備磷酸泰樂菌素預(yù)混劑，減少常規(guī)工藝中噴霧干燥或結(jié)晶提煉制備磷酸泰樂菌素，然后再溶解磷酸泰樂菌素成品去制備預(yù)混劑的步驟。不僅操作簡化，而且減少了不必要的能耗浪費。
3.本申請中以制備規(guī)格為10%的1000kg磷酸泰樂菌素預(yù)混劑為例，若用常規(guī)工藝生產(chǎn)需消耗磷酸泰樂菌素110-130kg，需要泰樂菌素發(fā)酵液9.5-11m3，而本發(fā)明直接采用發(fā)酵液經(jīng)純化、濃縮等制成的濃縮液替代起始原料,只需要同等效價單位泰樂菌素8.5-10m3，成本下降5%以上。
附圖說明
圖1為本發(fā)明的流程示意圖。
具體實施方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。
實施例1
如圖1所示，本發(fā)明公開了一種磷酸泰樂菌素預(yù)混劑制備方法：
泰樂菌素發(fā)酵液體積10m3，效價12386U/mL，總億為123.9。加入配制好的20-22%聚合氯化鋁溶液，最終添加量按與發(fā)酵液體積的0.6%（w/v），攪拌50分鐘。用板框過濾機對發(fā)酵液進行過濾，控制壓濾/壓榨壓力為3.0MPa，壓濾后得到濾液，即為泰樂菌素濾液，體積為8m3，效價為14432U/mL。
使用超濾膜過濾泰樂菌素濾液，除去濾液中分子量較大的可溶性雜質(zhì)，再進入納濾膜進行濃縮，濃縮液體積為4m3。按濾液：乙酸丁酯體積比=1:1的流量，液堿調(diào)pH為9.0-11.0，進入靜態(tài)混合器，溫度控制在40-42℃。然后進入離心機離心，保留有機相，去除水相；有機相中加入濃度6%磷酸溶液調(diào)pH至3.0，攪拌10分鐘，靜置40分鐘分層，收取下層水相，體積為2m3，效價為56728U/mL。使用納濾膜對下層水相進行濃縮，主要是去除水分等，獲得磷酸泰樂菌素濃縮液，體積為0.5m3，濃縮液效價為225964U/mL。
根據(jù)磷酸泰樂菌素預(yù)混劑產(chǎn)品規(guī)格（%）擬生產(chǎn)1000kg。以制備10%規(guī)格的磷酸泰樂菌素預(yù)混劑為例。把上述磷酸泰樂菌素濃縮液均勻的噴灑在玉米淀粉，輔料細度要求為80目，輔料的總重量為1000kg。加入糊精，占預(yù)混劑總重量比例為1.0%。再用30%(W/V)磷酸氫二鈉溶液30L,調(diào)節(jié)磷酸泰樂菌素預(yù)混劑的pH,測得磷酸泰樂菌素預(yù)混劑濕品pH為7.2。攪拌均勻的磷酸泰樂菌素預(yù)混劑濕品含水率為47%。將該濕品經(jīng)過擠壓制粒機進行制粒后，經(jīng)沸騰干燥，濕料沸騰干燥條件是溫度80℃，時間2.0小時，得到磷酸泰樂菌素預(yù)混劑半成品。用上層為二號篩下層為七號篩振蕩分篩磷酸泰樂菌素預(yù)混劑半成品，得到的介于24-120目之間的顆粒，即為磷酸泰樂菌素預(yù)混劑成品，成粒率為91%。
實施例2
如圖1所示，本發(fā)明公開了一種磷酸泰樂菌素預(yù)混劑制備方法：
泰樂菌素發(fā)酵液體積9.5m3，效價13194U/mL,總億為126.9。加入配制好的20-22%聚合氯化鋁溶液，最終添加量按與發(fā)酵液體積的0.6%（w/v），攪拌40分鐘。用板框過濾機對發(fā)酵液進行過濾，控制壓濾/壓榨壓力為4.0MPa，壓濾后得到濾液，即為泰樂菌素濾液，體積為8m3，效價為14895 U/mL。
使用超濾膜過濾泰樂菌素濾液，除去濾液中分子量較大的可溶性雜質(zhì)，再進入納濾膜進行濃縮，濃縮液體積為3.5m3。按濾液：乙酸丁酯體積比=1:2的流量，液堿調(diào)pH為9.0-11.0，進入靜態(tài)混合器，溫度控制在40-42℃。然后進入離心機離心，保留有機相，去除水相；有機相中加入濃度5%磷酸溶液調(diào)pH至3.5，攪拌20分鐘，靜置50分鐘分層，收取下層水相，體積為2m3，效價為58316U/mL。使用納濾膜對下層水相相進行濃縮，主要是去除水分等，獲得磷酸泰樂菌素濃縮液，體積為0.5m3，濃縮液效價為232478U/mL。
根據(jù)磷酸泰樂菌素預(yù)混劑產(chǎn)品規(guī)格（%），擬生產(chǎn)1000kg。以制備10%規(guī)格的磷酸泰樂菌素預(yù)混劑為例。把上述磷酸泰樂菌素濃縮液均勻的噴灑在黃豆餅粉，輔料細度要求為80目，輔料的總重量為1000kg。加入羥甲基纖維素鈉，占預(yù)混劑總重量比例為2%。再用15%(W/V) 磷酸鉀溶液30L,調(diào)節(jié)磷酸泰樂菌素預(yù)混劑的pH，測得磷酸泰樂菌素預(yù)混劑濕品pH為7.4。攪拌均勻的磷酸泰樂菌素預(yù)混劑濕品含水率為46%。將該濕品經(jīng)過擠壓制粒機進行制粒后，經(jīng)沸騰干燥，濕料沸騰干燥條件是溫度85℃，時間1.5小時，得到磷酸泰樂菌素預(yù)混劑半成品。用上層為二號篩下層為七號篩振蕩分篩磷酸泰樂菌素預(yù)混劑半成品，得到的介于24-120目之間的顆粒，即為磷酸泰樂菌素預(yù)混劑成品，成粒率為92%。
實施例3
如圖1所示，本發(fā)明公開了一種磷酸泰樂菌素預(yù)混劑制備方法：
泰樂菌素發(fā)酵液體積9.0m3，效價13688U/mL,總億為126.9。加入配制好的20-22%聚合氯化鋁溶液，最終添加量按與發(fā)酵液體積的0.6%（w/v），攪拌40分鐘。用板框過濾機對發(fā)酵液進行過濾，控制壓濾/壓榨壓力為4.0MPa，壓濾后得到濾液，即為泰樂菌素濾液，體積為7.5m3，效價為15793 U/mL。
使用超濾膜過濾泰樂菌素濾液，除去濾液中分子量較大的可溶性雜質(zhì)，再進入納濾膜進行濃縮，濃縮液體積為3.5m3。按濾液：乙酸丁酯體積比=1:3的流量，液堿調(diào)pH為9.0-11.0，進入靜態(tài)混合器，溫度控制在40-42℃。然后進入離心機離心，保留有機相，去除水相；有機相中加入濃度4%磷酸溶液調(diào)pH至4.0，攪拌30分鐘，靜置60分鐘分層，收取下層水相，體積為2m3，效價為58464U/mL。使用納濾膜對下層水相相進行濃縮，主要是去除水分等，獲得磷酸泰樂菌素濃縮液，體積為0.5m3，濃縮液效價為230368U/mL。
根據(jù)磷酸泰樂菌素預(yù)混劑產(chǎn)品規(guī)格（%）擬生產(chǎn)1000kg。以制備10%規(guī)格的磷酸泰樂菌素預(yù)混劑為例。把上述磷酸泰樂菌素濃縮液均勻的噴灑在玉米芯粉上，輔料細度要求為80目，輔料的總重量為1000kg。加入PVP，占預(yù)混劑總重量比例為0.5%。再用15%(W/V)碳酸鉀溶液35L，調(diào)節(jié)磷酸泰樂菌素預(yù)混劑的pH,測得磷酸泰樂菌素預(yù)混劑濕品pH為7.5。攪拌均勻的磷酸泰樂菌素預(yù)混劑濕品含水率為48%。將該濕品經(jīng)過擠壓制粒機進行制粒后，經(jīng)沸騰干燥，濕料沸騰干燥條件是溫度90℃，時間1小時，得到磷酸泰樂菌素預(yù)混劑半成品。用上層為二號篩下層為七號篩振蕩分篩磷酸泰樂菌素預(yù)混劑半成品，得到的介于24-120目之間的顆粒，即為磷酸泰樂菌素預(yù)混劑成品，成粒率為93%。
以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。