相關申請案的交叉參考本申請案要求2014年12月30日申請的美國臨時專利申請案第62/098,151號的優(yōu)先權，其內容以全文引用的方式并入本文中。本發(fā)明大體上涉及高脂肪人乳，如標準化人類乳膏組合物、制備所述組合物的方法以及使用所述組合物的方法。
背景技術：
：人乳是早產(chǎn)嬰兒的理想營養(yǎng)來源，其提供在宿主防御、胃腸道成熟、感染率、神經(jīng)發(fā)育結果以及長期心臟血管和代謝疾病方面的優(yōu)勢(斯錢樂(schanler,r.j.),人乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)嬰兒的結果(outcomesofhumanmilk-fedprematureinfants).圍產(chǎn)期學論文集(seminperinatol),2011.35(1):第29-33頁)。排它性基于人乳的飲食顯著降低壞死性小腸結腸炎(nec)、敗血癥、腸外營養(yǎng)天數(shù)和死亡的比率(沙利文(sullivan,s.)等人,排它性基于人乳的飲食與基于人乳和牛乳的產(chǎn)品相比與更低比率的壞死性小腸結腸炎相關聯(lián)(anexclusivelyhumanmilk-baseddietisassociatedwithalowerrateofnecrotizingenterocolitisthanadietofhumanmilkandbovinemilk-basedproducts).兒科雜志(jpediatr),2010.156(4):第562-567頁.e1；克里斯托法羅(cristofalo,e.a.)等人,極早產(chǎn)嬰兒中排它性人乳對比早產(chǎn)配方乳品飲食的隨機試驗(randomizedtrialofexclusivehumanmilkversuspretermformuladietsinextremelyprematureinfants).兒科雜志(thejournalofpediatrics),2013.(163):第1592-1595頁；艾布拉姆斯(abrams,s.a.)等人,用含有牛乳蛋白質產(chǎn)品的飲食喂養(yǎng)的極早產(chǎn)嬰兒中的更大死亡率和致病率(greatermortalityandmorbidityinextremelypreterminfantsfedadietcontainingcowmilkproteinproducts).哺乳醫(yī)學(breastfeedingmedicine),2014.9(6):第281-285頁)。美國兒科學會(americanacademyofpediatrics)建議應使用母乳或供體人乳作為所有極低出生體重(vlbw)嬰兒(<1250g)的腸內營養(yǎng)的基礎(哺乳(breastfeeding),a.a.o.p.s.o.,哺乳和人乳的用途(breastfeedingandtheuseofhumanmilk).兒科(pediatrics),2012.129(3):第e827-e841頁)。用于這些嬰兒的排它性基于hm的飲食包括母乳、供體hm以及巴氏滅菌供體hm衍生的強化劑(prolact+h2mf，加利福尼亞州普羅拉克塔生物科技公司(prolactabioscience,industry,ca))。支氣管肺發(fā)育不良(bpd)是顯著影響早產(chǎn)嬰兒的疾病并且可引起生長不足和死亡。bpd的病理生理學涉及多種因素，包括毒性氧含量、呼吸器引起的肺損傷以及發(fā)炎性細胞介素和細胞毒性酶(如蛋白酶和彈性蛋白酶)的釋放。肺部早期發(fā)育的損傷引起肺泡和血管生長受阻，產(chǎn)生較少、較大的肺泡和較少的毛細管。用于對抗bpd到療法包括藥理學治療、肺保護性呼吸器策略以及營養(yǎng)介入。但用于緩解bpd的策略也可能產(chǎn)生不合需要的副作用。藥理學治療(如氧、利尿劑、支氣管擴張劑和類固醇)可僅產(chǎn)生短暫的益處并且具有不可接受的后果，其包括更長的住院期、電解質失衡、心動過速和高血糖癥(巴維哈(baveja,r.)和赫里斯圖(christou,h.),預防和管理支氣管肺發(fā)育不良中的藥理學策略(pharmacologicalstrategiesinthepreventionandmanagementofbronchopulmonarydysplasia).在圍產(chǎn)醫(yī)學研討會(seminarsinperinatology),2006.30:209-218)?；加衎pd的嬰兒中的生長不足主要歸因于營養(yǎng)不良，因為這些嬰兒通常在肺惡化期間經(jīng)歷其喂養(yǎng)方案中斷(比利威爾(biniwale,m.a.)和埃倫克蘭茨(r.a.ehrenkranz),營養(yǎng)在預防和管理支氣管肺發(fā)育不良中的作用(theroleofnutritioninthepreventionandmanagementofbronchopulmonarydysplasia).在圍產(chǎn)醫(yī)學研討會,2006.30(4):第200-208頁)。其還經(jīng)歷增加的用于促成其呼吸動作的能量消耗、支持其擴增的代謝率并且產(chǎn)生新的組織同時保持溫度調節(jié)和身體活動(錫爾(theile,a.)等人,患有支氣管肺發(fā)育不良的極低出生體重嬰兒在過去10年的營養(yǎng)策略和生長(nutritionalstrategiesandgrowthinextremelylowbirthweightinfantswithbronchopulmonarydysplasiaoverthepast10years).圍產(chǎn)期學雜志(journalofperinatology),2012.32:第117-122頁)。因此，發(fā)展bpd的嬰兒可能比其年齡匹配對照嬰兒需要多20到40％的熱量。因此，需要提供最佳營養(yǎng)作為用于bpd群體的有效療法的一部分。未強化的人乳并不符合低出生體重(lbw)或極低出生體重(vlbw)嬰兒，尤其患有bpd或具有產(chǎn)生bpd的風險的嬰兒的營養(yǎng)需要。最新資料表明人乳的能量含量通常低于20kcal/oz的公認值(沃伊齊克(wojcik,k.y.)等人,供體母乳的全國性樣品的巨量營養(yǎng)素分析(macronutrientanalysisofanationwidesampleofdonorbreastmilk).美國飲食協(xié)會雜志(journaloftheamericandieteticassociation),2009.109(1):第137-140頁；維埃拉(vieira,a.a.)等人,殺菌、冷凍/解凍以及供應過程對人乳的巨量營養(yǎng)素濃度的影響的分析(analysisoftheinfluenceofpasteurization,freezing/thawing,andofferprocessesonhumanmilk'smacronutrientconcentrations).早期人類發(fā)育(earlyhumandevelopment),2011.87(8):第577-580頁)。因此，預期能量和營養(yǎng)物含量未實現(xiàn)顯著時間百分比。由于bpd嬰兒群體與一般vlbw嬰兒群體相比對能量和巨量營養(yǎng)素的需求增加，向bpd嬰兒提供額外熱量的能力將是管理這種肺病中治療性干預的重要步驟。增加人乳的熱量含量的最初努力集中于增加蛋白質含量(參見例如美國專利案第8,545,920號，其以全文引用的方式并入本文中)，然而，通過蛋白質濃度增加熱量含量是昂貴并且費時的過程。因此，需要在無需經(jīng)歷用于純化和濃縮大量人類乳蛋白的耗時和昂貴的過程便可具有增加的熱量濃度的人乳配制物。此外，由于vlbw嬰兒發(fā)生肺水腫的傾向性，流動限制在管理vlbw嬰兒中是尤其重要的(參見例如本威爾(binwale)和埃倫克蘭茨(2006)圍產(chǎn)期學論文集,30:200-9)。已假設較高的流體攝入可抑制出生之后的細胞外流體收縮過程(引起肺適應性降低)并且需要更多的呼吸器支持，其可能損害肺組織并且引起疾病(奧(oh)等人兒科雜志,147:786-90)。同樣，已表明生命中第一個十天中的較大流體攝入和較少體重減輕使嬰兒發(fā)生bpd的風險增加(威姆沃勒(wemhonor)等人,2011,bmc肺醫(yī)學(bmcpulmonarymedicine),11:7)。因此，需要成本有效的解決方案以解決vlbw嬰兒中的營養(yǎng)不良問題，以便預防和/或降低bpd的發(fā)病率/嚴重度，同時避免與流體攝入增加相關的不合需要的不良作用。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明通過提供巴氏滅菌、高脂肪人乳制品來解決所述問題，所述乳制品可腸內投予并且增加人乳的熱量含量，同時基本上不增加患有bpd或具有發(fā)生bpd的風險的vlbw嬰兒的總進食量。本發(fā)明使嬰兒，尤其患有bpd或具有發(fā)生bpd的風險的lbw和vlbw嬰兒具有改良的臨床結果，如增加的生長度量值、bpd的發(fā)病率和/或嚴重度降低、降低的醫(yī)院停留時間(los)以及更早的出院后矯正胎齡。在一個方面中，本發(fā)明提供一種用于改良患有支氣管肺發(fā)育不良(bpd)或具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒中的一種或多種臨床結果的方法，其包含向所述嬰兒投予用巴氏滅菌人乳乳膏組合物強化的人乳組合物或嬰兒配方，其中所述乳膏組合物包含約2.0kcal/ml到約3.0kcal/ml。在一個實施例中，乳膏組合物包含約2.5kcal/ml。在一個實施例中，乳膏組合物包含約25％脂肪。在另一實施例中，乳膏組合物包含人類脫脂乳滲透物。在另一實施例中，乳膏組合物包含去離子水。在一個實施例中，用于改良患有bpd或具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒中的一種或多種臨床結果的方法進一步包含腸內投予經(jīng)強化的人乳組合物。在一個實施例中，用巴氏滅菌人類乳膏組合物強化的人乳組合物來源于嬰兒的母親。在另一實施例中，待強化的人乳組合物是供體乳。在另一實施例中，待強化的人乳組合物是準備好用于喂食的標準化人乳調配物。在一個實施例中，準備好用于喂食的標準化人乳調配物是prolacthmtm或premielacttm。在另一實施例中，待用巴氏滅菌人類乳膏調配物強化的人乳組合物也用含有蛋白質的強化劑強化。在一個實施例中，高蛋白質強化劑是prolact+tm人乳強化劑。在一個實施例中，用巴氏滅菌人類乳膏組合物強化的人乳組合物產(chǎn)生包含約30到約40cal/oz的混合組合物。在一個實施例中，混合人乳組合物包含約32cal/oz。在另一實施例中，混合人乳組合物包含約38cal/oz。在一個實施例中，混合人乳組合物包含約32cal/oz并且約2.16g蛋白質/100kcal的蛋白質與能量(pe)比率。在一個實施例中，具有約2.16g/100kcal的pe比率的32cal/oz混合人乳組合物包含約23mg/ml蛋白質、80mg/ml碳水化合物以及74mg/ml脂肪。在一個實施例中，混合人乳組合物包含約32cal/oz并且具有約2.8g/100kcal的pe比率。在一個實施例中，具有約2.8g/100kcal的pe比率的32cal/oz混合人乳組合物包含約30mg/ml蛋白質、80mg/ml碳水化合物以及約71mg/ml脂肪。在一個實施例中，混合人乳組合物包含約38cal/oz并且具有約1.8g/100kcal的pe比率。在一個實施例中，包含38cal/oz和約1.8g/100kcal的pe比率的混合人乳組合物包含約23mg/ml蛋白質、80mg/ml碳水化合物以及約97mg/ml脂肪。在一個實施例中，包含38cal/oz的混合人乳組合物具有約2.3g/100kcal的pe比率。在一個實施例中，包含38cal/oz和約2.3g/100kcal的pe比率的混合人乳組合物包含約30mg/ml蛋白質、80mg/ml碳水化合物以及約94mg/ml脂肪。在一個方面中，人乳組合物可配制成準備好用于喂食的標準化高脂肪人乳組合物，其包含約30到約40cal/oz。在一個實施例中，人乳組合物包含約32cal/oz。在另一實施例中，標準化高脂肪人乳組合物包含38cal/oz。在一個實施例中，標準化高脂肪人乳組合物包含約32cal/oz并且具有約2.16g蛋白質/100kcal的蛋白質與能量(pe)比率。在一個實施例中，具有約2.16g/100kcal的pe比率的32cal/oz標準化高脂肪人乳組合物包含約23mg/ml蛋白質、80mg/ml碳水化合物以及74mg/ml脂肪。在一個實施例中，標準化高脂肪人乳組合物包含約32cal/oz并且具有約2.8g/100kcal的pe比率。在一個實施例中，具有約2.8g/100kcal的pe比率的32cal/oz標準化高脂肪人乳組合物包含約30mg/ml蛋白質、80mg/ml碳水化合物以及約71mg/ml脂肪。在一個實施例中，標準化高脂肪人乳組合物包含約38cal/oz并且具有約1.8g/100kcal的pe比率。在一個實施例中，包含38cal/oz和約1.8g/100kcal的pe比率的標準化高脂肪人乳組合物包含約23mg/ml蛋白質、80mg/ml碳水化合物以及約97mg/ml脂肪。在一個實施例中，包含38cal/oz的標準化高脂肪人乳組合物具有約2.3g/100kcal的pe比率。在一個實施例中，包含38cal/oz和約2.3g/100kcal的pe比率的標準化高脂肪人乳組合物包含約30mg/ml蛋白質、80mg/ml碳水化合物以及約94mg/ml脂肪。在一些實施例中，標準化高脂肪人乳組合物可進一步包含一種或多種選自由以下組成的群組的成分：鈣、氯離子、銅、鐵、鎂、錳、磷、鉀、硒、鈉以及鋅。在一個方面中，被投予經(jīng)強化的人乳組合物的患有bpd或具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒的改良的臨床結果是醫(yī)院停留時間較短。在一個實施例中，被投予用巴氏滅菌人類乳膏組合物強化的人乳組合物的嬰兒的醫(yī)院停留時間短至少約5天。在另一實施例中，停留時間短至少約10天。在另一實施例中，被投予用巴氏滅菌人類乳膏組合物強化的人乳組合物的嬰兒的停留時間短至少約15天。在另一實施例中，被投予用巴氏滅菌人類乳膏組合物強化的人乳組合物的嬰兒的停留時間短至少約20天。在另一實施例中，被投予經(jīng)強化的人乳組合物的患有bpd或具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒的改良的臨床結果是更早的出院后矯正胎齡。在一個實施例中，被投予用巴氏滅菌人類乳膏組合物強化的人乳組合物的嬰兒的出院后矯正胎齡早至少約1周。在另一實施例中，被投予用巴氏滅菌人類乳膏組合物強化的人乳組合物的嬰兒的出院后矯正胎齡早至少約3周。在另一實施例中，被投予用巴氏滅菌人類乳膏組合物強化的人乳組合物的嬰兒的出院后矯正胎齡早至少約6周。在另一實施例中，改良的臨床結果是生長度量值增加。在一個實施例中，生長度量值增加是身體長度增加。在另一實施例中，生長度量值增加是體重增加，其在體重低于正常值時尤其重要。在另一實施例中，生長度量值增加是頭圍增加。在一個實施例中，生長度量值增加是身體長度和體重都增加。在另一實施例中，生長度量值增加是身體長度和頭圍都增加。在一個實施例中，生長度量值增加是體重和頭圍都增加。在一個實施例中，生長度量值增加是身體長度、體重和頭圍三者都增加。在一些實施例中，本發(fā)明的組合物適用于預防具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒中的bpd。在一些實施例中，具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒是低出生體重嬰兒。在一些實施例中，具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒是極低出生體重嬰兒。在一些實施例中，本發(fā)明的組合物適用于降低經(jīng)診斷患有bpd的嬰兒中bpd的持續(xù)時間和/或嚴重度。在一些實施例中，提供一種方法，其用于鑒別/診斷患有bpd的嬰兒并且進一步用本文中所描述的高脂肪組合物喂養(yǎng)嬰兒，從而降低bpd的持續(xù)時間和/或嚴重度。在一些實施例中，bpd的持續(xù)時間和/或嚴重度降低與改良的臨床結果相關。在一些實施例中，改良的臨床結果是醫(yī)院停留時間縮短。在一些實施例中，改良的臨床結果是更早的出院后矯正胎齡。在一些實施例中，改良的臨床結果是增加的體重、身體長度或頭圍中的一個或多個。具體實施方式術語“早產(chǎn)(premature/preterm)”和“低出生體重(lbw)”嬰兒可互換使用并且是指在小于37周孕齡時出生和/或出生體重小于2500g的嬰兒。具體來說，術語“極低出生體重(vlbw)”嬰兒是指具有1250g或更小的出生體重的嬰兒。因此，術語“l(fā)bw嬰兒”包括vlbw嬰兒。術語“全脂乳”是指未去除脂肪的乳制品。“生物負荷”意指可存在于乳制品中的微生物污染物和病原體(通常是活的)，例如病毒、細菌、霉菌、真菌等。術語“支氣管肺發(fā)育不良”或“bpd”是指低出生體重嬰兒具有罹患風險的病狀，其涉及肺組織的發(fā)育異常。其特征在于肺部炎癥和疤痕?；加衎pd的嬰兒可能需要氧療法并且與未患bpd的vlbw嬰兒相比通常需要更多的熱量以維持和/或增加生長。術語“腦室內出血”或“ivh”是指血流入大腦的腦室或流體填充區(qū)域。所述病狀最通常在早產(chǎn)嬰兒中發(fā)生。術語“壞死性小腸結腸炎”或“nec”是指早產(chǎn)嬰兒中常見和嚴重的腸道疾病。nec在小腸或大腸中的組織受傷或開始壞死時發(fā)生，可能歸因于如氧過少或出生時血流入腸道、腸道發(fā)育不全、腸道內襯損傷、腸道中大量細菌生長和喂食配方等起因。腸道在受傷后不能保存廢料可引起細菌和其它廢產(chǎn)物逃逸到嬰兒的血流或腹腔中并且有可能引起后續(xù)感染。術語“動脈導管未閉”或“pda”是其中動脈導管(在出生之前使血液在嬰兒的肺周圍流動的血管)未閉合的病狀。當嬰兒的肺填充有空氣時，其通常在出生之后約數(shù)天內閉合。pda引起主動脈和肺動脈(從心臟運載血液的兩個主要血管)之間的異常血液流動。術語“矯正胎齡”或“pma”是最后一次月經(jīng)周期的第一天與出生之間經(jīng)過的時間(孕齡)加在出生之后經(jīng)過的時間(實際年齡(chronologicalage))。術語“呼吸窘迫綜合癥”或“rds”是指使嬰兒呼吸困難的病狀。這種呼吸困難可歸因于肺發(fā)育不全。發(fā)育不全的肺可缺乏表面活性劑。表面活性劑是幫助肺填充空氣并且阻止氣囊放氣的光滑物質。術語“敗血癥”是指潛在危及生命的感染并發(fā)癥。敗血癥在釋放到血流中以對抗感染的化學物質引起遍及身體的發(fā)炎性反應時發(fā)生。這種炎癥可引起變化級聯(lián)，其可損害多個器官系統(tǒng)，引起其發(fā)生故障?！盎旌先巳榻M合物”或“混合組合物”或“混合配制物”或任何稱為“混合”的人乳產(chǎn)品意指其中強化劑(例如人類乳膏強化劑)已與用于喂養(yǎng)嬰兒的單獨的乳類配制物混合的組合物。在一些實施例中，本文中所描述的強化劑可與嬰兒的母親的乳汁、供體乳、標準化準備好用于喂食的人乳配制物或其它人類或非人乳或嬰兒配方混合。因此，“混合組合物”是準備好用于喂食的組合物。如本文所使用，當用于描述人乳配制物/組合物時，術語“準備好用于喂食”是指準備好用于喂養(yǎng)嬰兒的乳制品(即，不是強化劑)。在一些實施例中，通過混合強化劑與供體乳、母乳或其它標準化乳制品配制物來制得準備好用于喂養(yǎng)的組合物。在一些實施例中，直接從所收集的人乳供給物配制準備好用于喂養(yǎng)的組合物并且在無額外混合的情況下以準備好用于喂養(yǎng)的形式提供給嬰兒。這類直接從所收集的人乳供給物配制的準備好用于喂養(yǎng)的配制物也稱為“標準化人乳配制物”。配制物因其含有特定(即標準化)含量的成分(即脂肪、蛋白質和碳水化合物)而“標準化”。因此，如本文所使用，“標準化高脂肪人乳配制物”或“高脂肪標準化人乳配制物”是通過從人乳供給物制備配制物而直接制得的準備好用于喂養(yǎng)的配制物。而“準備好用于喂養(yǎng)的高脂肪配制物”是由混合高脂肪強化劑與準備好用于喂養(yǎng)的乳制品(母乳、供體乳或其它標準化乳制品)制得或直接從人乳供給物制得。如本文所使用，“強化劑”意指添加到另一種乳制品配制物(人類或其它種類)中以獲得準備好用于喂養(yǎng)的配制物的任何人乳組合物。本文中列舉的所有專利案、專利申請案和參考文獻皆以全文引用的方式并入本文中。除非另有定義，否則本文中所用的技術和科學術語具有與所屬領域的技術人員通常所理解相同的含義。本文中提供的組合物和方法與人乳乳膏產(chǎn)品相關。補充人乳(例如母乳或供體乳)的基本原理源于與足月新生兒相比，來自顯著過早分娩的母親的乳汁不具有可完全符合其嬰兒的增加的代謝和生長需要的足夠營養(yǎng)含量(霍桑(hawthorne)等人,米氏兒科雜志(minervapediatr),56:359-372,2004；勞倫斯(lawrence)和勞倫斯,哺乳：醫(yī)學職業(yè)指導(breastfeeding:aguideforthemedicalprofession),第6版.費城(philadelphia)：艾斯維爾莫斯比出版社(elseviermosby),2005；以及齊格勒(ziegler),用于早產(chǎn)嬰兒的人乳(humanmilkforthepreterminfant),北美人乳儲備協(xié)會國際大會(internationalcongressofthehumanmilkbankingassociationofnorthamerica).弗吉尼亞州亞歷山德里亞(alexandria,va),2005)。有趣的是，所謂的“早產(chǎn)乳”與來自足月分娩的母親的乳汁相比可含有更高含量的蛋白質(霍桑等人,米氏兒科雜志,56:359-372,2004；勞倫斯和勞倫斯,哺乳：醫(yī)學職業(yè)指導,第6版.費城：艾斯維爾莫斯比出版社,2005；以及齊格勒,用于早產(chǎn)嬰兒的人乳,北美人乳儲備協(xié)會國際大會.弗吉尼亞州亞歷山德里亞,2005)。但是，這些含量仍不足以確保適合的生長和發(fā)育的初始含量并且超出，尤其在具有預期在新生兒充分護理之前的數(shù)天內無法存活的體型的嬰兒中。這些升高的營養(yǎng)含量還相對壽命較短，并且“早產(chǎn)乳”快速變得與足月乳不可區(qū)分。因此，重要的是，這些嬰兒的每天膳食的營養(yǎng)含量符合可接受的關鍵組分(如熱量和蛋白質)的含量。然而，極少測量供應給嬰兒的人乳的熱量含量。如由沃克?？?wocjik)等人(美國飲食協(xié)會雜志(jamdietassoc),109:137-140,2009)進行的研究表明，可能供應給lbw和vlbw嬰兒的人乳通常不提供可滿足早產(chǎn)嬰兒的營養(yǎng)需要的足夠量的熱量。沃克希克等人2009發(fā)現(xiàn)供體母乳的全國樣品的平均能量含量是19kcal/oz，其中25％樣品低于17.3kcal/oz并且65％樣品低于20kcal/oz。供體乳和母乳的另一種類似分析表明許多樣品具有低于早產(chǎn)乳制品組合物的建議值的營養(yǎng)物含量，表明79％樣品具有小于4g/dl的脂肪含量，56％樣品具有小于1.5g/dl的蛋白質含量并且67％樣品具有小于67kcal/dl的能量密度(德阿勒(dehalleuxv),瑞格(rigoj).人乳組合物中的可變性：極低出生體重嬰兒中個別化強化的益處(variabilityinhumanmilkcomposition:benefitofindividualizedfortificationinvery-low-birth-weightinfants).美國臨床營養(yǎng)學雜志(amjclinnutr)2013；98:529s-35s)。此外，未強化的人乳的礦物質含量通常不足以滿足早產(chǎn)嬰兒的較高營養(yǎng)物需要(夏勒(schanler),2011)。本文中所描述的高脂肪人乳組合物提供這一問題的解決方案并且可用于例如補充人乳以使熱量含量增加到所需含量而不增加供應給嬰兒(例如患有bpd的lbw嬰兒)的體積。這在所有所需的是增加熱量攝入并且不增加蛋白質含量時尤其適用。本發(fā)明的組合物通過增加熱量而不增加蛋白質來解決這一問題，并且因此提供所述問題的更成本有效的解決方案?；蛘?，高脂肪標準化人乳組合物可制成由所收集的供體乳加工的準備好用于喂養(yǎng)的配制物，因此消除與母乳、供體乳和/或其它標準化乳制品配制物的精確混合的需要。這些高脂肪準備好用于喂養(yǎng)的人乳組合物能夠嚴格控制供應給這些嬰兒的脂肪、蛋白質、碳水化合物和流體體積的量。通常使用完全非腸內營養(yǎng)(tpn)喂養(yǎng)lbw嬰兒，其是一種靜脈內提供營養(yǎng)并且繞過胃腸道的方法。然而，tpn與若干種潛在并發(fā)癥相關，包括例如高血糖癥、低血糖癥、脂肪生成、肝并發(fā)癥(例如脂肪肝和膽汁郁積)、敗血癥和血塊。具體來說，在非腸內接收營養(yǎng)時，lbw嬰兒的高脂肪和高蛋白質需求傾向于引起肝功能不全。因此，需要盡快向嬰兒提供腸內營養(yǎng)而非tpn，以避免與tpn相關的不良作用。本文中所描述的高脂肪人乳組合物可用于增加人乳的熱量含量和脂肪含量，從而提供用于人乳脂肪的腸內傳遞的手段。保持基于全脂人乳的飲食可降低并發(fā)癥(如壞死性小腸結腸炎)的發(fā)病率，并且因此，預期補充有高脂肪人乳的人乳的腸內喂養(yǎng)可用于代替tpn。支氣管肺發(fā)育不良(bpd)涉及肺組織的發(fā)育異常。其特征在于肺部炎癥和疤痕。早產(chǎn)并且因此具有發(fā)育不全的肺或在出生之后不久經(jīng)歷呼吸道問題的嬰兒具有支氣管肺發(fā)育不良(bpd)，有時稱為慢性肺病的風險。患有bpd的嬰兒中的生長不足由于營養(yǎng)不良而顯著。發(fā)生bpd的嬰兒比其年齡匹配對照嬰兒需要多20到40％熱量(本威爾和埃倫克蘭茨,2006和錫爾等人,2012)。與其增加的熱量需求無關，患有并存病(如bpd)的嬰兒與健康對比嬰兒相比，由于其更嚴重的疾病狀況而在生命的第一個七天中接收更多的流體和更少的能量(埃倫克蘭茨(ehrenkranzra).早產(chǎn)嬰兒的充分用于中的現(xiàn)有問題-營養(yǎng)管理以及支氣管肺發(fā)育不良和醫(yī)院內感染的預防(ongoingissuesintheintensivecarefortheperiviableinfant-nutritionalmanagementandpreventionofbronchopulmonarydysplasiaandnosocomialinfections).圍產(chǎn)期學論文集2014；38:25-30)。已證實這種趨勢至少持續(xù)到生命中的第五周(埃倫克蘭茨.極低出生體重嬰兒的早期、侵襲性營養(yǎng)管理：什么是證據(jù)？(early,aggressivenutritionalmanagementforverylowbirthweightinfants:whatistheevidence？),圍產(chǎn)期學論文集2007；31:48-55)。未來營養(yǎng)和生長可接著由于需要流體限制、利尿劑和產(chǎn)后類固醇以管理這種疾病而進一步受損(錫爾等人,2012)，使得膳食的能量密度最為重要。人類乳膏組合物本文中所描述的高脂肪人乳強化劑組合物或人類乳膏強化劑組合物是由全脂人乳制得。在一個實施例中，每毫升人類乳膏組合物包含約2.0kcal到約3.0kcal或更多。在一個優(yōu)選實施例中，人類乳膏組合物包含約2.5kcal/ml。預期人類乳膏組合物可包含約18％到約30％或更多的脂肪(即，脂質)。在一個實施例中，人類乳膏組合物是約25％脂肪。預期本文中所描述的人類乳膏組合物可包含一種或多種其它組分以具有所需熱量含量和/或所需脂肪百分比。因此，在一個實施例中，人類乳膏組合物包含所添加的人類脫脂乳滲透物。脫脂乳滲透物(“滲透物”)是由人類脫脂乳的超濾產(chǎn)生的液體。滲透物含有有價值的人乳寡糖。添加到人類乳膏組合物中的滲透物可濃縮、稀釋或保持純凈。在另一實施例中，除高脂肪人乳以外，人類乳膏組合物包含去離子(di)水。通常，人類乳膏組合物經(jīng)冷凍用于儲存和/或裝運并且在使用之前解凍。在一些實施例中，人類乳膏強化劑與母乳、供體人乳或標準化人類或非人乳混合以產(chǎn)生可傳遞約30到約40cal/oz的混合組合物。在一些實施例中，混合組合物傳遞約32cal/oz并且具有約2.16g/100kcal的蛋白質與能量比率。在這類實施例中，混合人乳組合物傳遞約23mg/ml蛋白質和約74mg/ml脂肪。在另一實施例中，混合組合物傳遞約32cal/oz并且具有約2.77g/100kcal的蛋白質與能量比率。在這類實施例中，混合人乳組合物傳遞約30mg/ml蛋白質和約71mg/ml脂肪。在另一實施例中，混合組合物傳遞約38cal/oz并且具有約1.82g/kcal的蛋白質與能量比率。在這類實施例中，混合人乳組合物傳遞約23mg/ml蛋白質和約97mg/ml脂肪。在另一實施例中，混合組合物傳遞約38cal/oz并且具有約2.34g/kcal的蛋白質與能量比率。在這類實施例中，混合人乳組合物傳遞約30mg/ml蛋白質和約94mg/ml脂肪。在一些實施例中，除混合本發(fā)明的人類乳膏強化劑以外，人乳強化劑(如u.s.8,545,920中描述的強化劑)也可以與母乳、供體乳或其它標準化人類或非人類乳制品配方混合以獲得上述混合組合物。高脂肪標準化人乳組合物根據(jù)本發(fā)明，還提供標準化人乳組合物，其經(jīng)配制以傳遞大量人類脂肪并且因此總的來說，傳遞熱量，而基本上不會使蛋白質含量增加超過正常蛋白質強化含量。這些標準化人乳配制物由所收集的人乳制成并且通常傳遞30到40cal/oz，其中蛋白質與能量比率在約1.5g/100kcal到約3.0g/100kcal之間的范圍內。更具體地說，pe比率在約1.8g/100kcal與2.8g/100kcal之間的范圍內。在某些實施例中，標準化人乳組合物傳遞約70與約100mg/ml之間的脂肪和約20與約30mg/ml之間的蛋白質。在這些實施例中，標準化人乳組合物還傳遞約80mg/ml碳水化合物。例示性標準化人乳組合物提供于表1中。表1：例示性標準化人乳組合物cal/oz(pe比率)蛋白質(mg/ml)脂肪(mg/ml)碳水化合物(mg/ml)32cal/oz(2.16g/100kcal)23mg/ml74mg/ml80mg/ml32cal/oz(2.77g/100kcal)30mg/ml71mg/ml80mg/ml38cal/oz(1.82g/kcal)23mg/ml97mg/ml80mg/ml38cal/oz(2.34g/kcal)30mg/ml94mg/ml80mg/ml特征組合物的特定組分本文中提供的乳制品組合物的一種組分是蛋白質。在身體中，需要蛋白質用于生長、酶類和激素的合成以及替換從皮膚、尿液和糞便損失的蛋白質。這些代謝過程決定了對膳食中蛋白質的總量和特定氨基酸的相對量的需求。個體膳食用蛋白質的量和類型的充分性通過測量生長、氮吸收和保留、血漿氨基酸、某些血液分析物以及代謝反應來測定。本文中所描述的乳制品組合物的另一種成分是脂肪。脂肪通常是個體的能量來源，不僅因為其高熱量密度，還由于其在溶液中的低滲透活性。維生素和礦物質對個體的適當營養(yǎng)和發(fā)育是重要的。個體需要電解質(例如鈉、鉀和氯離子)以用于生長和酸-堿平衡。還需要這些電解質的足量攝入以用于替代尿液和糞便中以及從皮膚的損失。需要鈣、磷和鎂以用于適當?shù)墓趋赖V化和生長。微量礦物質與細胞分裂、免疫功能和生長相關。因此，需要足量的微量礦物質以用于個體生長和發(fā)育。一些重要的微量礦物質包括例如銅、鎂和鐵(其例如對于血紅蛋白、肌血球素和含鐵酶的合成是重要的)。需要鋅例如以用于生長、大量酶的活性以及dna、rna和蛋白質合成。銅對于例如若干重要酶的活性來說是必需的。需要錳例如以用于骨骼和軟骨的發(fā)育并且在多糖和糖蛋白的合成中是重要的。因此，本發(fā)明的人乳配制物和組合物可補充有如本文中所描述的維生素和礦物質。維生素a是例如生長、細胞分化、視力和免疫系統(tǒng)的適當功能所必需的脂溶性維生素。維生素d例如對于鈣和(較小程度上)磷的吸收以及骨骼發(fā)育來說是重要的。維生素e(生育酚)防止細胞中多不飽和脂肪酸的過氧化，因此防止組織損傷。葉酸在例如氨基酸和核苷酸代謝中起作用。如上文所描述，人乳維生素和礦物質濃度的可變性通常需要一些強化以確保兒童接收足量的維生素和礦物質?？商砑拥奖疚闹刑峁┑娜巳榻M合物中的維生素和礦物質的實例包括：維生素a、維生素b1、維生素b2、維生素b6、維生素b12、維生素c、維生素d、維生素e、維生素k、生物素、葉酸、泛酸、煙酸、間肌醇、鈣、磷、鎂、鋅、錳、銅、硒、鈉、鉀、氯離子、鐵以及硒。組合物還可以補充有：鉻、鉬、碘、?；撬帷⑷鈮A并且膽堿也可能需要補充。本文中提供的標準化人乳配制物的重量摩爾滲透濃度可影響組合物的吸附、吸收和消化。高重量摩爾滲透濃度(例如超過約400mosm/kgh2o)已與增加的壞死性小腸結腸炎(nec)相關，壞死性小腸結腸炎是一種影響新生兒的胃腸道疾病(參見例如斯里尼瓦桑(srinivasan)等人,新生兒疾病雜志(arch.dis.childfetalneonataled).89:514-17,2004)。本發(fā)明的人乳組合物的重量摩爾滲透濃度通常小于約400mosm/kgh2o?？赏ㄟ^所屬領域中已知的方法調節(jié)重量摩爾滲透濃度。制備人類乳膏組合物和高脂肪標準化人乳組合物的方法本文中所描述的人類乳膏組合物和標準化高脂肪標準化人乳組合物是由全脂人類乳制品制備。人類乳制品可從嬰兒的母親或一種或多種供體獲得。在某些實施例中，收集人類乳制品以提供人類乳制品的合并物。舉例來說，人類乳制品的合并物包含來自兩個或更多個(例如十個或更多個)供體的乳制品。作為另一實例，人類乳制品的合并物包含來自一個供體的兩個或更多個供給物。獲得供體乳通常，人類乳制品由供體提供，并且在處理任何乳制品之前預先篩檢和審核供體。使用多種技術鑒別和審核適合的供體。潛在供體必須獲得其醫(yī)師和其兒童的兒科醫(yī)師的證明作為審批流程的一部分。這尤其有助于確保供體不長期患病并且其兒童將不經(jīng)歷供給結果。用于鑒定和監(jiān)測乳制品收集和分布的方法和系統(tǒng)描述于例如美國專利申請案第12/728,811號(u.s.2010/0268658)，其以全文引用的方式并入本文中。供體可被補償或可不被補償其供給。通常，供體篩檢包括整體生活方式和病史調查表，其包括評估處方和非處方藥、測試藥物濫用以及測試某些病原體。可針對例如1型人類免疫缺乏病毒(hiv-1)、hiv-2、1型人嗜t淋巴細胞病毒(htlv-i)、htlv-ii、b型肝炎病毒(hbv)、c型肝炎病毒(hcv)和梅毒篩檢供體或其乳制品。這些實例不打算是所有待篩檢的可能病原體的詳盡清單?？芍芷谛灾匦聦徍斯w。舉例來說，如果供體希望持續(xù)供給，那么供體需要每四個月一次經(jīng)歷通過其初始審核中使用的方案進行的篩檢。未被重新審核或不合格的供體被推遲直到其被重新審核或合格，或在由重新審核篩檢的結果保證時被永久性推遲。在后一種情形的情況下，從庫存去除所有剩余的由所述供體提供的乳制品并且摧毀或僅用于研究目的。供體可在指定的機構(例如乳制品儲備辦公室)供給或在一個優(yōu)選實施例中，在家中產(chǎn)奶。如果供體在家中產(chǎn)奶，那么其將用例如所提供的溫度計測量其冷凍器中的溫度，以確認其足夠冷以儲存人乳以便審核通過。測試供體身份在供體獲批準后，可對所供給的人乳進行供體身份匹配，因為乳制品可有供體在其家中生產(chǎn)并且不在乳制品儲備機構收集。在具體實施例中，可針對遺傳標記(例如dna標記)對每個供體的乳制品取樣以保證乳制品真正來自獲批準的供體。這類個體鑒別技術在所屬領域中已知(參見例如國際申請案第pct/us2006/36827號，其以全文引用的方式并入本文中)?？蓛Υ?例如在-20℃或更冷的溫度下)和隔離乳制品直到接受測試結果。舉例來說，本文中提供的方法可包括用于從前在人類母乳供體獲得生物參考樣品的步驟。這類樣品可通過所屬領域中已知的方法獲得，如(但不限于)細胞的頰部抹拭樣品，或所抽血液樣品、乳汁、唾液、發(fā)根或其它便利的組織。參考供體核酸(例如基因組dna)的樣品可從任何便利的生物樣品分離，包括(但不限于)乳汁、唾液、頰內細胞、發(fā)根、血液以及具有完整間期細胞核或期細胞的任何其它合適的細胞或組織樣品。樣品標記有獨特參考編號?？舍槍设b別潛在供體的一種或多種標記物在獲得樣品時或近期分析樣品。分析結果可儲存在例如計算機可讀媒體上?；蛘呋蛄硗?，可在稍后的時間儲存和分析樣品以鑒別標記物。預期生物參考樣品可以是由所屬領域中已知的方法(如str基因座的str分析、hla基因座的hla分析或個別基因/等位基因的多重基因分析)規(guī)定類型的dna。將參考樣品的dna類型概況記錄和儲存在例如計算機可讀媒體上。此外預期可使用所屬領域中已知的抗體或其它用于測定自身抗原概況的方法針對自身抗原來測試生物參考樣品。抗原(或另一種肽)概況可記錄和儲存在例如計算機可讀媒體上。采集人乳的測試樣品以用于鑒別一種或多種身份標記。針對與供體的參考樣品相同的標記分析所供給的人乳的樣品。比較參考生物樣品與所供給的乳制品的標記概況。標記之間的匹配度(和不具有任何其它不匹配的標記)將表明所供給的乳制品來自與供給參考樣品相同的個體。匹配度不足(或存在其它不匹配標記)將表明所供給的乳制品來自非測試供體或混雜有來自非測試供體的液體?？舍槍Τ^一種標記測試所供給的人乳樣品和所供給的參考生物樣品。舉例來說，可針對多個dna標記和/或肽標記測試每個樣品。然而，兩種樣品都必要測試至少一些相同標記以比較來自每個樣品的標記。因此，可針對是否存在不同身份標記概況來測試參考樣品和所供給的人乳樣品。如果不存在除來自預期個體的身份標記概況以外的身份標記概況，那么其通常表明不存在來自其它人類或動物的污染所供給的人乳的液體(例如乳汁)。如果存在除預期個體信號以外的信號，那么結果表示污染。這類污染將引起乳制品不能通過測試。參考樣品和所供給的人乳的測試可在供給機構和/或乳制品處理機構進行。可儲存參考樣品測試的結果并且與相同供體的任何未來供給物比較。篩檢污染物接著測試乳制品的病原體?？砂椿蚍绞?例如通過聚合酶鏈反應(pcr))篩檢乳制品以鑒別例如病毒，如hiv-1、hbv和hcv。也可以使用通過培養(yǎng)物篩檢多種細菌物種、真菌和霉菌的微生物盤來檢測污染物。舉例來說，可測試微生物盤的好氧菌數(shù)、蠟樣芽胞桿菌(bacilliuscereus)、大腸桿菌(escherichiacoli)、沙門氏菌(salmonella)、假單胞菌(pseudomonas)、大腸桿菌群(coliforms)、金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、酵母和霉菌。具體來說，蠟狀芽孢桿菌是無法通過殺菌去除的病原性細菌?？稍跉⒕昂椭筮M行病原體篩檢。除篩檢病原體以外，還可以針對藥物濫用(例如可卡因、鴉片劑、合成類鴉片(例如羥考酮/羥嗎啡酮)甲基安非他命(methamphetamines)、苯并二氮呯、安非他命和thc)和/或摻雜物(如非人類蛋白質)測試供體乳。舉例來說，可使用elisa針對非人類蛋白質(如牛蛋白質)測試乳制品以確保例如牛乳或牛乳嬰兒配方未添加到人乳中，例如以在供體被補償給供時增加供給量。還可以篩檢供體乳的一種或多種摻雜物。摻雜物包括添加到人乳供給物中的任何非人類乳液或填充劑，從而引起供給物不再是未經(jīng)摻雜的純人乳。待篩檢的具體摻雜物包括非人類乳制品和嬰兒配方。如本文中所使用，“非人類乳制品”是指動物、植物和以合成方式衍生的乳制品。非人類動物乳制品的實例包括(但不限于)水牛乳、駱駝乳、奶牛乳、驢乳、山羊乳、馬乳、鹿乳、綿羊乳和牦牛乳。非人類植物衍生乳制品的實例包括(但不限于)杏仁乳、椰子乳、木棉乳、燕麥乳、稻米乳和大豆乳。嬰兒配方的實例包括奶牛乳配方、大豆配方、水解物配方(例如部分水解配方或充分水解配方)和氨基酸或元素配方。奶牛乳配方也可以稱為乳類配方。在具體實施例中，篩檢的摻雜物包括奶牛乳、奶牛乳配方、山羊乳、大豆乳和大豆配方。所屬領域中已知的方法可適用于檢測人乳樣品中的非人類乳蛋白，例如奶牛乳和大豆蛋白質。具體來說，利用對在摻雜物中發(fā)現(xiàn)的未在人乳中發(fā)現(xiàn)的蛋白質具有特異性的抗體進行的免疫分析可用于檢測人乳樣品中蛋白質的存在。舉例來說，酶聯(lián)免疫吸附分析(elisa)，如夾心elisa，可用于檢測人乳樣品中摻雜物的存在?？扇斯せ蜃詣舆M行elisa。另一種常用蛋白質檢測分析法是西方印跡法或免疫墨點法。流式細胞測量術是另一種可用于檢測人乳樣品中的摻雜物的免疫分析技術。elisa、西方印跡法和流式細胞測量術方案是所屬領域中眾所周知的并且相關試劑盒可商購。另一種適用于檢測人乳中的摻雜物的方法是紅外線光譜法并且尤其是中間范圍傅里葉變換紅外線光譜測定法(mid-rangefouriertransforminfraredspectrometry；ftir)?？稍诤Y檢之前收集人乳。在一個實施例中，從來自相同個體的超過一次供給收集人乳。在另一實施例中，從兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個或十個或更多個個體收集人乳。在具體實施例中，從十個或更多個個體收集人乳?？稍谕ㄟ^混合來自兩個或更多個個體的人乳獲得樣品之前收集人乳。或者，可在已經(jīng)獲得樣品之后收集人乳樣品，從而保留每個供給分離物的剩余物。如果人乳樣品中存在占乳制品供給物的總體積的約20％或更多、約15％或更多、約10％或更多、約5％或更多、約4％或更多、約3％或更多、約2％或更多、約1％或更多或約0.5％或更多的摻雜物，那么篩檢步驟將產(chǎn)生陽性結果。針對一種或多種摻雜物篩檢所供給的人乳可在供給機構和/或乳制品處理機構進行。選擇已測定不含摻雜物或發(fā)現(xiàn)對摻雜物呈陰性的人乳并且可儲存和/或進一步處理。丟棄含有摻雜物的人乳并且供體可能不合格。舉例來說，如果在來自同一個供體的一個或多個人乳樣品中發(fā)現(xiàn)摻雜物，那么供體不合格。在一些實施例中，當在來自同一個供體的兩個或更多個人乳樣品中發(fā)現(xiàn)摻雜物時，供體不合格。處理人乳在篩檢人乳后，將其處理以產(chǎn)生高脂肪產(chǎn)物，例如人類乳膏強化劑組合物或高脂肪標準化人乳組合物。供給機構和乳制品處理機構可以是相同或不同機構。乳制品的處理可用大量人乳進行，例如約75升/批到約10,000升/批起始物質(例如約2,500升/批或約2,700升/批或約3,000升/批或約5,000升/批或約7,000升/批或約7,500升/批或約10,000升/批)。獲得包括來自人乳的脂質的組合物以向患者提供營養(yǎng)的方法描述于2007年12月10日申請的pct申請案pct/us07/86973(wo2008/073888)中，其內容以全文引用的方式并入本文中。在仔細分析人乳以用于如上文所描述的鑒別目的和避免污染物之后，乳制品接著經(jīng)歷過濾(例如通過約200微米過濾器)和熱處理。舉例來說，可在約63℃或更高的溫度下處理組合物約30分鐘或更長時間。隨后，將乳制品轉移到分離器(例如離心機)中以分離乳膏(即，脂肪部分)與脫脂物?？蓪⒚撝镛D移到第二處理箱中，其中其保持在約2到8℃下直到過濾步驟。任選地，從脫脂物分離的乳膏可再經(jīng)歷分離以去除更多的脫脂物。在分離乳膏與脫脂物之后，脫脂物部分經(jīng)歷進一步過濾，例如超濾。這一過程通過濾出水來濃縮脫脂乳中的營養(yǎng)物。在濃縮期間獲得的水稱為滲透物?？蛇M一步處理所得脫脂物部分以產(chǎn)生人乳強化劑和/或標準化人乳配制物。處理人乳以獲得人乳強化劑(例如prolactplustm人乳強化劑，例如和/或其由人乳制備并且含有各種濃度的營養(yǎng)組分)和強化劑組合物描述于2007年11月29日申請的美國專利申請案第11/947,580號(u.s.2008/0124430)中，其內容以全文引用的方式并入本文中。這些強化劑可添加到乳母的乳汁中以增強用于例如早產(chǎn)嬰兒的乳制品的營養(yǎng)含量。獲得標準化人乳配制物(由prolact20tm和/或prolact24tm例示)和配制物本身的方法還論述于2007年11月29日申請的美國專利申請案第11/947,580號(u.s.2008/0124430)中，其內容以全文引用的方式并入本文中。這些標準化人乳配制物可用于喂養(yǎng)例如嬰兒。其提供營養(yǎng)性人類衍生配制物并且可替代母乳。類似地，其中描述的用于獲得標準化人乳配制物的方法可用于產(chǎn)生本發(fā)明的高脂肪標準化人乳組合物。配制人類乳膏組合物在從脫脂物部分分離乳膏部分后，測量乳膏部分的熱量含量。在一個優(yōu)選實施例中，如果乳膏部分的熱量含量或脂肪百分比超過所需含量，可將一定體積的來自脫脂物部分的超濾的滲透物添加到乳膏部分中，從而提供具有所需熱量含量的經(jīng)配制的人類乳膏組合物?；蛘?，在另一優(yōu)選實施例中，可將去離子水添加到乳膏部分中以提供經(jīng)配制的人類乳膏組合物。舉例來說，人類乳膏組合物的所需熱量含量是每毫升約2.0kcal到約3.0kcal或更高。在一個優(yōu)選實施例中，所需熱量含量是約2.5kcal/ml。在另一實例中，人類乳膏組合物的所需脂肪百分比是約20％到約30％或更多的脂質。在某些實施例中，所需脂肪百分比是約25％脂質。包裝和殺菌在任選地向乳膏中添加滲透物或去離子水之后，乳膏組合物經(jīng)歷巴氏滅菌。舉例來說，可將組合物置放于通過鉑固化硅橡膠導管連接到高溫、短時(htst)巴氏滅菌器的處理箱中。在巴氏滅菌之后，可將乳膏組合物收集到第二處理箱中并且冷卻?？墒褂盟鶎兕I域中已知的其它巴氏滅菌方法。舉例來說，在槽中巴氏滅菌中，將箱中的乳膏組合物加熱到最低63℃并且保持在所述溫度下至少三十分鐘。乳膏組合物上方的空氣蒸汽加熱到至少三種高于乳膏組合物溫度的攝氏溫度。在一個實施例中，產(chǎn)物溫度是約66℃或更高，產(chǎn)物上方的空氣溫度是約69℃或更高，并且產(chǎn)物經(jīng)歷巴氏滅菌約30分鐘或更長時間。在另一實施例中，進行htst和槽中巴氏滅菌。經(jīng)巴氏滅菌的乳膏組合物通常經(jīng)無菌處理。在冷卻到約2到8℃之后，將產(chǎn)物填充到所需容積的容器中，并且收集乳膏組合物的多種樣品以用于營養(yǎng)和生物負荷分析。營養(yǎng)分析確保乳膏組合物的適當熱量和脂肪含量。產(chǎn)生各容器的反映營養(yǎng)分析的標簽。生物負荷分析測試是否存在微生物污染物，例如總好氧菌數(shù)、蠟狀芽孢桿菌、大腸桿菌、大腸菌(coliform)、假單胞菌、沙門氏菌、葡萄球菌屬、酵母和/或霉菌。生物負荷測試可以是基因測試。在分析完成和獲得所需結果后將產(chǎn)物包裝和裝運。在一個實施例中，每毫升所得人類乳膏組合物包含約2.0kcal到約3.0kcal或更多。在一個優(yōu)選實施例中，人類乳膏組合物包含約2.5kcal/ml。預期所得人類乳膏組合物包含約20％到約30％或更多的脂肪。在一個實施例中，人類乳膏組合物是約25％脂肪。人類乳膏組合物和高脂肪標準化人乳組合物的用途本文中所描述的人類乳膏組合物可用作補充營養(yǎng)。因此，本文中所描述的人類乳膏組合物可腸內或經(jīng)口(例如瓶哺法)投予。用于有需要的患者的人類脂質關于非腸內營養(yǎng)的使用(靜脈內喂養(yǎng)(例如完全非腸內營養(yǎng))的實踐)描述于2007年12月10日申請的pct申請案pct/us07/86973(wo2008/073888)中，其內容以全文引用的方式并入本文中。所披露的人類乳膏組合物油氣適用于補充嬰兒(尤其患有bpd或具有增加的發(fā)生bpd的風險的lbw嬰兒)的人乳，以使人乳的熱量含量提高到所需水平。類似地，本文中所描述的高脂肪標準化人乳組合物還尤其適用作用于喂養(yǎng)患有bpd或具有發(fā)生bpd的風險的lbw嬰兒的準備好用于喂養(yǎng)的配制物，以便向vlb嬰兒傳遞必需的熱量含量而不存在混合強化劑與母乳或另一種供體/標準化乳制品配制物的附加步驟。通常在nicu中向早產(chǎn)嬰兒腸內投予人乳。腸內營養(yǎng)是管喂養(yǎng)(例如鼻胃管、口胃管、經(jīng)幽門和經(jīng)皮)的實踐。人乳(例如母乳或供體乳)通常不符合lbw嬰兒的熱量需求(沃克?？说热?美國飲食協(xié)會雜志,109:137-140,2009)。因此，在一個實施例中，將本發(fā)明的人類乳膏組合物添加到人乳中，從而增加熱量含量同時還保持嬰兒的完全人乳飲食，并且避免與tpn相關的并發(fā)癥。類似地，可由供體乳產(chǎn)生模擬經(jīng)乳膏強化的乳制品的準備好用于喂養(yǎng)的人乳組合物，從而避免需要混合人類乳膏強化劑與母乳或在母乳或供體乳不可用的情況下。在一個實施例中，包含人類乳膏組合物或標準化高脂肪人乳組合物的腸內營養(yǎng)是用于早產(chǎn)或lbw嬰兒。在另一實施例中，包含人類乳膏組合物或標準化高脂肪人乳組合物的腸內營養(yǎng)是用于患有支氣管肺發(fā)育不良(bpd)的早產(chǎn)或lbw嬰兒。本文中所描述的人類乳膏組合物和高脂肪標準化人乳組合物可用于喂養(yǎng)患有bpd或具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒。在一個實施例中，喂養(yǎng)引起改良的臨床結果。在一個實施例中，改良的臨床結果是被投予用巴氏滅菌人乳乳膏組合物強化的人乳組合物的患有bpd或具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒的醫(yī)院停留時間較短。在一個實施例中，停留時間比患有bpd或具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒短至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或更多天。在另一實施例中，改良的臨床結果是被投與用巴氏滅菌人乳乳膏組合物強化的人乳組合物的患有bpd或具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒的出院后矯正胎齡更早。在一個實施例中，出院后矯正胎齡比患有bpd或具有發(fā)生bpd的風險的嬰兒早至少1、2、3、4、5或6周或更多周。在一個實施例中，與傳遞本發(fā)明的人類乳膏組合物或高脂肪標準化人乳組合物相關的改良的臨床結果是生長度量值(包括身體長度、體重和/或頭圍)增加。在一個實施例中，與傳遞本發(fā)明的人類乳膏組合物或高脂肪標準化人乳組合物相關的改良的臨床結果是bpd的發(fā)病率和/或嚴重度降低。在一個實施例中，提供使人乳的熱量含量增加到所需熱量含量水平的方法。所述方法包含以下步驟：獲得人乳樣品(例如母乳或供體乳或來源于母親和/或供體的乳制品的合并物)、測量人乳的熱量含量、測定使人乳的熱量含量提高到所需熱量含量水平所需的人乳乳膏組合物的體積以及向人乳的容器中添加所述體積的人乳乳膏組合物。舉例來說，所需熱量含量是20kcal/oz或更多。在另一實施例中，所需熱量目標是24kcal/oz或更多。在另一實施例中，所需熱量目標是26kcal/oz或更多。在另一實施例中，所需熱量目標是28kcal/oz或更多。在另一實施例中，所需熱量目標是30kcal/oz或更多。在另一實施例中，所需熱量目標是32kcal/oz或更多。在另一實施例中，所需熱量目標是34kcal/oz或更多。在另一實施例中，所需熱量目標是36kcal/oz或更多。在另一實施例中，所需熱量目標是38kcal/oz或更多。在另一實施例中，所需熱量目標是40kcal/oz或更多。用于增加人乳的熱量含量的人乳乳膏組合物可包含例如約2.5kcal/ml和/或約25％脂肪。在某些實例中，可能還需要用含有蛋白質的人乳強化劑強化人乳組合物。尤其優(yōu)選的人乳強化劑包括例如美國專利案第8,545,920號中描述的prolact+tm強化劑系列。在一些情況下，待喂養(yǎng)的嬰兒的母乳不可用。在這類情況下，可根據(jù)本發(fā)明的方法使用供體乳。或者，也可以使用標準化準備好用于喂養(yǎng)的人乳配制物，例如prolact20tm或prolact24+tm。在極少數(shù)實例中，人乳完全不可用，在這類情況下，可根據(jù)本發(fā)明的方法使用嬰兒配方和非人乳強化劑。在一些情況下，可能需要降低其中添加人類乳膏組合物的人乳的量以保持投予或供應給嬰兒的總體積相同。舉例來說，可在添加乳膏組合物之前去除相同體積的人乳。本文中列舉的所有文獻都以全文引用的方式明確地并入以用于所有目的。實例以下實例意圖說明但不限制本發(fā)明。實例1人乳乳膏強化劑產(chǎn)物為了提供可使母乳或供體乳增加所需量的熱量而不增加大量體積的營養(yǎng)補充物，制備可腸內傳遞的人類乳膏強化劑組合物，從而避免與tpn相關的不良作用。來自預先篩檢和審核的供體的人乳混合在一起以產(chǎn)生供體乳的合并物。在無塵室環(huán)境中，進一步測試供體乳的合并物的特定病原體和牛蛋白質。具體地說，使用pcr測試來篩檢乳制品中是否存在hiv-1、hbv和hcv。還進行測試例如好氧菌數(shù)、蠟樣芽胞桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、假單胞菌、大腸桿菌群、金黃色葡萄球菌、酵母和霉菌的微生物盤。將供體乳的合并物超速離心以產(chǎn)生乳膏部分和脫脂乳部分。接著通過添加一定量的從脫脂物部分超濾的水(人類脫脂乳超濾滲透物)來配制符合特定脂肪和熱量規(guī)格的乳膏部分。具體地說，將乳膏部分標準化為25％脂質并且含有約2.5kcal/ml。接著標準化乳膏組合物根據(jù)由fda的巴氏滅菌乳制品法令設定的條例被巴氏滅菌。在巴氏滅菌之后，接著將標準化乳膏組合物填充到高密度聚乙烯瓶中并且冷凍。將瓶子稱重以確保所需體積填充到瓶子中。接著將瓶裝乳膏組合物隔離知道審查來自微生物盤的所有資料和進行全面營養(yǎng)分析。瓶裝乳膏組合物標記有批次特定“有效”日期和產(chǎn)品批號。接著乳膏產(chǎn)物在填充有干冰的隔離冷卻器中冷凍裝運到目的地，例如醫(yī)院。實例2標準化高脂肪人乳組合物為了提供可傳遞大量熱量而不增加大量體積的標準化準備好用于喂養(yǎng)的配制物，產(chǎn)生可腸內傳遞的高脂肪人乳人類組合物，從而避免與tpn相關的不良作用。來自預先篩檢和審核的供體的人乳混合在一起以產(chǎn)生供體乳的合并物。在無塵室環(huán)境中，進一步測試供體乳的合并物的特定病原體和牛蛋白質。具體地說，使用pcr測試來篩檢乳制品中是否存在hiv-1、hbv和hcv。還進行測試例如好氧菌數(shù)、蠟樣芽胞桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、假單胞菌、大腸桿菌群、金黃色葡萄球菌、酵母和霉菌的微生物盤。圖1是展示產(chǎn)生人乳強化劑的實施例的圖。經(jīng)篩檢、合并的乳制品經(jīng)歷過濾(例如通過約200微米過濾器)(步驟2)和熱處理(步驟3)。舉例來說，可在約63℃或更高的溫度下處理組合物約30分鐘或更長時間。在步驟4中，將乳制品轉移到分離器(例如離心機)中以分離乳膏與脫脂物?？蓪⒚撝镛D移到第二處理箱中，其中其保持在約2到8℃下直到過濾步驟(步驟5)。任選地，步驟4中從脫脂物分離的乳膏可再經(jīng)歷分離以產(chǎn)生更多的脫脂物。在分離乳膏和脫脂物(步驟4)之后，將所需量的乳膏添加到脫脂物中，并且組合物再經(jīng)歷過濾(步驟5)，例如超濾。這一過程通過濾出水來濃縮脫脂乳中的營養(yǎng)物。在濃縮期間獲得的水稱為滲透物。在超濾期間使用的過濾器可被后洗滌并且將所得溶液添加到脫脂物中以最大化所得營養(yǎng)物的量。接著摻合脫脂物與乳膏(步驟6)并且收集樣品以用于分析。此時在過程期間，組合物通常含有：約8.5％到9.5％脂肪、約3.5％到約4.3％蛋白質；以及約8％到10.5％碳水化合物，例如乳糖。在步驟4中分離乳膏和脫脂物之后，乳膏流動到儲料槽(例如不銹鋼容器)中?？煞治鋈楦嗟臒崃?、蛋白質和脂肪含量。當已知乳膏的營養(yǎng)含量時，可將一部分乳膏添加到經(jīng)歷過濾(例如超濾)(步驟5)的脫脂乳中以獲得所制備的特定產(chǎn)物所需的熱量、蛋白質和脂肪含量?？稍诎褪蠝缇跋蛉橹破分刑砑拥V物質。此時，經(jīng)處理的組合物可在添加礦物質之前冷凍并且在晚些時候解凍以用于進一步處理。也可以儲存(例如冷凍)任何未使用的過量乳膏。任選地，在冷凍經(jīng)處理的組合物之前，收集樣品以用于礦物質分析。在已知經(jīng)處理的乳制品的礦物質含量之后，可將組合物解凍(如果其被冷凍)并且可添加所需量的礦物質以實現(xiàn)目標值。在step6和/或任選的冷凍和/或礦物質添加之后，組合物經(jīng)歷巴氏滅菌(步驟7)。舉例來說，可將組合物置放于通過鉑固化硅橡膠導管連接到高溫、短時(htst)巴氏滅菌器的處理箱中。在巴氏滅菌之后，可將乳制品收集到第二處理箱中并且冷卻?？墒褂盟鶎兕I域中已知的其它巴氏滅菌方法。舉例來說，在槽中巴氏滅菌中，將箱中的乳制品加熱到最低63℃并且保持在所述溫度下至少三十分鐘。乳制品上方的空氣蒸汽加熱到至少三種超過乳制品溫度的攝氏溫度。在一個實施例中，產(chǎn)物溫度是約66℃或更高，產(chǎn)物上方的空氣溫度是約69℃或更高，并且產(chǎn)物經(jīng)歷巴氏滅菌約30分鐘或更長時間。在另一實施例中，進行htst和槽中巴氏滅菌。所得高脂肪標準化人乳組合物通常經(jīng)無菌處理。在冷卻到約2到8℃之后，將產(chǎn)物填充到所需容積的容器中，并且收集強化劑的多種樣品以用于營養(yǎng)和生物負荷分析。營養(yǎng)分析確保組合物的適當含量。產(chǎn)生各容器的反映營養(yǎng)分析的標簽。生物負荷分析測試是否存在污染物，例如總好氧菌數(shù)、蠟狀芽孢桿菌、大腸桿菌、大腸菌、假單胞菌、沙門氏菌、葡萄球菌屬、酵母和/或霉菌。生物負荷測試可以是基因測試。實例3人乳乳膏產(chǎn)品用于極早產(chǎn)嬰兒引起更短的醫(yī)院停留時間在多中心試驗中，根據(jù)研究所標準喂養(yǎng)方案向嬰兒供應排它性人乳飲食。這種飲食包括母乳或用巴氏滅菌供體hm衍生的強化劑強化的巴氏滅菌供體人乳prolact+h2mf(加利福尼亞州普羅拉克塔生物科技公司)。在獲得知情同意書之后，嬰兒通過用于四個成員的模塊(其尺寸是盲的)隨機分成兩組。由于邏輯原因，研究組的屏蔽僅能夠在土改研究所實現(xiàn)。在嬰兒開始耐受經(jīng)強化的腸內膳食(約100cc/kg/d)之后，用近紅外線乳制品分析器(spectrastar2400rtw；康涅狄格州布洛克菲爾德優(yōu)尼特科技公司(unityscientific,brookfieldconnecticut))開始乳制品分析。研究所不根據(jù)標準實踐分析對照組中嬰兒的基本乳制品供應。隨機分配到乳膏組的嬰兒在發(fā)現(xiàn)其母乳或供體人乳低于20kcal/oz時補充乳膏。通過由海爾(hair)等人概述的程序(海爾(hair,a.b.)等人,人乳乳膏作為補充劑以用于750-1250g出生體重嬰兒中排它性基于人乳的飲食的標準強化的隨機試驗(randomizedtrialofhumanmilkcreamasasupplementtostandardfortificationofanexclusivehumanmilk-baseddietininfants750-1250gbirthweight).兒科雜志,2014.165(5):第915-920頁)。從醫(yī)學記錄獲得新生兒人口統(tǒng)計特征和臨床過程。所記錄的結果變量包括以醫(yī)藥方式(吲哚美辛(indomethacin)或布洛芬(ibuprofen)療程)或以手術方式管理的動脈導管未閉(pda)、血培養(yǎng)證實的敗血癥、壞死性小腸結腸炎(由改良的貝爾準則(bellcriteria)(沃爾什(walsh)1986)定義為2期nec或更嚴重病癥)、bpd(由在36周矯正胎齡(pma)時需要氧療法以維持足夠范圍的氧飽和度來表征)、死亡率、停留時間、出院后pma以及生長參數(shù)(體重、長度和頭圍)。將所有生長參數(shù)標繪在奧爾森曲線(olsencurve)(奧爾森(olsenie),格羅曼(grovemansa),勞森(lawsonl),克拉克(clarkrh),澤梅爾(zemelbs).基于美國資料的新子宮內生長曲線(newintrauterinegrowthcurvesbasedonunitedstatesdata).兒科(pediatrics)2010:125；e214)以獲得生長百分點。發(fā)展bpd的嬰兒由于這一群體的需要特定營養(yǎng)而被選擇用于子群分析。進行患有bpd的對照嬰兒與患有bpd的介入組的對比。使用關于定量資料的威爾科克森秩和檢驗(wilcoxonrank-sumtest)和關于類別資料的費舍爾精確檢驗(fisher'sexacttest)或其多項式等效物進行單變量統(tǒng)計分析。使用關于均一性的卡方檢驗(chisquaretest)來分析乳膏組對比對照組中嬰兒的類別臨床結果。出院時los和pma的分析使用控制孕齡、出生體重以及是否存在bpd以及bpd和乳膏使用的相互相用(作為研究組的主要作用)的線性模型，并且bpd可具有由bpd與乳膏使用的倍增相互相用表示的非線性組分。試驗中隨機分配總共78名出生時體重在750與1250g之間的嬰兒；這些嬰兒中的三名從分析中排除(一名由于在乳制品分析開始之前的敗血癥和后續(xù)腸梗阻，一名由于臨床顯著先天性心臟病和染色體異常，并且一名由于在強化膳食開始之前的腸穿孔)。因此，在應用排除準則之后，分析中包括75名嬰兒(對照嬰兒n＝37，乳膏組嬰兒n＝38)。在參與研究時，對照組與乳膏介入組的嬰兒特征不存在顯著差異(表2)。在子群分析中還評估二十一名患有bpd的嬰兒?；加衎pd的嬰兒的子群未呈現(xiàn)基線特征的任何顯著差異(表3)。表2.嬰兒人口統(tǒng)計資料和特征(平均值±sd)表3.bpd子群人口統(tǒng)計資料注意：本表中類別資料的所有分析使用費舍爾精確檢驗或其多項式等效物。臨床結果列舉于表4中。在使用上述線性調節(jié)模型之后，這些結果由于乳膏組(74±22天)與對照組(86±39天)相比停留時間(los)較短的趨勢而值得注意，其中p值是0.05。這種趨勢還在接收乳膏的嬰兒的出院后pma中值得注意，所述嬰兒具有比未接收乳膏的嬰兒早平均1.7周的出院后pma(乳膏組是38.2±2.7周并且對照組是39.9±4.8周，p＝0.03，再次使用線性調節(jié)模型)。類似地，存在乳膏組與對照組相比增加體重增量、增加長度生長以及增加頭圍的趨勢(體重增量：對照組是12.4克/千克/天±3.9并且乳膏組是14.0克/千克/天±2.5；長度：對照組是0.83厘米/周±0.41并且乳膏組是10.3厘米/周±0.33；頭圍：對照組是0.84厘米/周±0.22并且乳膏組是0.90厘米/周±0.19)。這些結果與是否存在bpd相關(表5)。意外的是，在這一子集中，發(fā)現(xiàn)接收乳膏的嬰兒比對照組早平均17天出院(los：乳膏組是104±23天并且對照組是121±49天，p＝0.08)。類似地，接收乳膏的患有bpd的嬰兒的出院后pma比患有bpd的對照個體早平均3.1周(出院后pma：乳膏組是41.3±2.7周并且對照組是44.2±6.1周，p＝0.08)。表4.研究嬰兒的臨床結果表5.患有bpd的嬰兒的臨床結果在兩個組之間未發(fā)現(xiàn)需要介入的敗血癥或pda的比率的顯著差異。類似地，發(fā)現(xiàn)在第36周時孕齡較小的嬰兒的百分比(奧爾森曲線上<第10個百分點)在對照組與介入組之間并無顯著差異。值得注意的是，在這一研究中未記錄到死亡或壞死性小腸結腸炎發(fā)作。發(fā)現(xiàn)與未接收乳膏補充物的早產(chǎn)嬰兒相比，接收新型人乳衍生的乳膏補充物作為標準強化療程的助劑的早產(chǎn)嬰兒具有更短的los和更早的出院后pma。引人注目的是，接收乳膏補充物的患有bpd的嬰兒與其未接收乳膏補充物的bpd對應物相比還具有顯著更短的los和更早的出院后pma。乳膏組中嬰兒的更早出院可具有這一群體的多個臨床指示。成本抑制作為最明顯的益處存在。通過分析來自醫(yī)療費用與利用項目(healthcarecostandutilizationproject)的2001全國住院病人樣品，拉塞爾(russell)等人(拉塞爾(russellrb)等人,美國早產(chǎn)和低出生體重嬰兒的住院成本(costofhospitalizationforpretermandlowbirthweightinfantsintheunitedstates).兒科2007；120:e1-e9.)發(fā)現(xiàn)盡管早產(chǎn)或低出生體重的診斷僅占嬰兒住院的8％，但這些診斷占成本的47％(約58億美元)。在早產(chǎn)的常見并存病中，已證實bpd與最高疾病相關成本量相關，其中費用達到未罹患bpd的孕齡匹配嬰兒的護理所需量的2.3倍(約翰遜(johnsontj),帕特爾(patelal),赫吉爾(jegierbj),恩斯特龍(engstromjl),邁耶(meierpp).極低出生體重嬰兒中的合并癥開銷(costofmorbiditiesinverylowbirthweightinfants).兒科雜志2013；162:243-9)。關于患有bpd的嬰兒的子集所發(fā)現(xiàn)的特定益處可歸因于足夠的營養(yǎng)在肺部生長和發(fā)育中起到的重要作用(喬布(jobeah).讓我們喂養(yǎng)早產(chǎn)的肺(let’sfeedthepretermlung).兒科雜志(瑞奧(rioj))2006；82(3):165-6；維姆霍勒等人,關于支氣管肺發(fā)育不良的早產(chǎn)嬰兒的營養(yǎng)(nutritionofpreterminfantsinrelationtobronchopulmonarydysplasia).bmc肺醫(yī)學(bmcpulmonarymedicine)2011；11:7)。多個動物模型表明營養(yǎng)不良對肺結構的不良影響。馬特隆(mataloun)等人證明熱量限制可使早產(chǎn)兔的肺中的肺泡數(shù)目和膠原沉積顯著降低30％(馬特隆(matalounmm),里貝羅(rebellocm),馬斯卡瑞迪(mascarettirs),多尼科夫(dohlnikoffm),里奧尼(leonecr).早產(chǎn)兔中對營養(yǎng)限制和高氧的肺反應(pulmonaryresponsestonutritionalrestrictionandhyperoxiainprematurerabbits).兒科雜志(瑞奧)2006；82:179-85)。類似地，當馬薩羅(massaro)等人限制成年大鼠的攝入時，肺泡數(shù)目降低55％并且肺泡表面積降低5％(馬薩羅(massarogd)等人,肺泡：內源性程序化破壞和再生(lungalveoli:endogenousprogrammeddestructionandregeneration).美國生理肺細胞分子生理學雜志(amjphysiollungcellmolphysiol)2002；283:l305-9.)。這些變化已在饑餓的人類模型中證實，如在第二次世界大戰(zhàn)中華沙猶太區(qū)(warsawghetto)的囚犯的尸檢(馬薩羅(massarod),馬薩羅(massarogd).饑餓疾病和肺泡(hungerdiseaseandpulmonaryalveoli).美國呼吸與重癥醫(yī)學雜志(amjrespircritcaremed)2004；170:723-4)和患有神經(jīng)性厭食癥的年輕女性的ct掃描(考克森(coxsonho)等人,神經(jīng)性厭食癥患者中的早期肺氣腫(earlyemphysemainpatientswithanorexianervosa).美國呼吸與重癥醫(yī)學雜志2004；170:748-752)中發(fā)現(xiàn)的氣腫性變化。因此，我們的研究中對照個體的降低的熱量攝入可對其在出生后時期中的繼續(xù)肺發(fā)育具有干擾。這種營養(yǎng)不良又可減弱肺功能(本威爾和埃倫克蘭茨，2006)，引起延長其住院時間的其它并發(fā)癥。介入組的膳食中提供的增加的人乳脂肪和脂質含量還可對bpd患者具有有利影響。增加的脂肪含量改良脂肪可溶性維生素(如維生素a)的生物可用性(本威爾和埃倫克蘭茨,2006)，已獨立地證實所述脂肪可溶性維生素可降低bpd發(fā)病率(埃倫克蘭茨2014；阿特金森(atkinsonsa).用于預防支氣管肺發(fā)育不良和從其恢復的嬰兒的具體營養(yǎng)需求(specialnutritionalneedsofinfantsforpreventionofandrecoveryfrombronchopulmonarydysplasia).營養(yǎng)學雜志(jnutr)2001；131:942s-46s)。傳遞額外脂質以滿足患有bpd的嬰兒的增加的熱量需求(本威爾和埃倫克蘭茨,2006和錫爾等人,2012)也可以是有利的，因為脂肪的代謝與碳水化合物的代謝相比產(chǎn)生較少二氧化碳(本威爾和埃倫克蘭茨,2006)。此外，在人乳發(fā)現(xiàn)的特定脂質可幫助產(chǎn)生整體臨床益處。舉例來說，肌醇是存在于人乳中的磷脂，提出其可促進肺表面活性劑的合成和分泌(阿特金森,2001)。魯?shù)细?rüdiger)等人(魯?shù)细?rüdigerm)等人,在氣管抽出物中具有高多不飽和脂肪酸和縮醛磷脂內含物的早產(chǎn)嬰兒不太經(jīng)常發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良(preterminfantswithhighpolyunsaturatedfattyacidandplasmalogencontentintrachealaspiratesdevelopbronchopulmonarydysplasialessoften).兒科危重病醫(yī)學(pediatrcritcaremed).2000；28:1572-77)還證明在氣管抽出物中具有高濃度多不飽和脂肪酸的早產(chǎn)嬰兒不大可能發(fā)生bpd。此外，這種乳膏配制物在2.5kcal/ml下可增加大量熱量而不顯著增加整體膳食體積。流體限制在vlbw嬰兒的管理中尤其重要，因為vlbw嬰兒傾向于發(fā)生肺水腫(比利威爾和埃倫克蘭茨,2006)。相應地，已證明生命周期的第一個十天中的較高流體攝入和較低體重減輕可增加嬰兒發(fā)生bpd的風險(奧(ohw)等人,極低出生體重嬰兒中生命周期的第一個十天期間的流體攝入和體重減輕與支氣管肺發(fā)育不良的風險之間的關聯(lián)(associationbetweenfluidintakeandweightlossduringthefirsttendaysoflifeandriskofbronchopulmonarydysplasiainextremelylowbirthweightinfants).兒科雜志2005；147:786-90.)。實際上，維姆霍勒等人(維姆霍勒等人2011)發(fā)現(xiàn)在其研究中所有在生命周期的第一個14天中接收超過所建議的1840ml/kg流體的嬰兒隨后發(fā)生bpd。已假設較高流體攝入可抑制出生后細胞外流體收縮過程，引起肺適應性降低和需要較高通氣支持，其可能損害肺組織并且引起疾病(奧等人2005)。因此，改良機制以提供安全的熱量密集型膳食對這一群體來說是最重要的。應進行關于這種和其它熱量密集型產(chǎn)物降低流體攝入和并存病的后續(xù)發(fā)生的效用的其它研究。綜合起來，接受本發(fā)明的乳膏補充物的嬰兒具有較短醫(yī)院停留時間和更早的出院后pma。這種趨勢似乎尤其影響患有bpd的嬰兒子集。這一查找結果在降低醫(yī)療成本、改良個體強化策略和增強早產(chǎn)嬰兒的整體營養(yǎng)方面具有顯著影響?？墒褂锰砑佑腥楦嘌a充物的排它性人乳膳食或使用標準化高脂肪人乳配制物獲得合適的營養(yǎng)。當前第1頁12