高純度匹伐他汀鈣的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明具體涉及一種高純度匹伐他汀鈣的制備方法。步驟包括：（1）PI-9在水解得到（E）-7-[2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸Ⅰ；（2）Ⅰ在反應(yīng)介質(zhì)中，在脂肪酶的作用下，與乙酸乙烯酯反應(yīng)，分離，得到（3R,5S,E）-7-[2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基]-3,5-二乙酰氧基-6-庚烯酸II；（3）II水解得（3R,5S,E）-7-[2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸IV；（4）IV與CaCl2反應(yīng)得匹伐他汀鈣；本發(fā)明獲得了高ee值的單體，制得的匹伐他汀鈣產(chǎn)品純度高，收率較高。
【專利說明】高純度匹伐他汀鈣的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明具體涉及一種高純度匹伐他汀鈣的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]匹伐他汀鈣，是第三代他汀類藥物，是目前國際臨床應(yīng)用中降血脂效果較好的他汀類藥物之一。由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社研制開發(fā)，2003年7月在日本獲準上市，用于治療高膽固醇血癥，商品名為LIVAL0。由于其安全、高效，具有良好的耐受性，因此具有非常良好的市場前景。
[0003]專利CN1876633A報道的匹伐他汀鈣的制備方法:將2_環(huán)丙基_4_ (4_氟苯基)-3-喹啉甲醛和(3R) -3-烷基硅氧基-5-羰基-6-三苯基磷庚烯酸酯在溶劑反應(yīng)得到的(E)-7-[2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)-3-烷基硅氧基-6-庚烯酸酯，脫保護得到(E)-7-[2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)-羥基-6-庚烯酸酯，將其在醇和醚的混合溶劑中用硼化物選擇性還原，得到(E) -1-12-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)_羥基-6-庚烯酸酯，再水解成鈣鹽，得到匹伐他汀鈣。此法反應(yīng)路線較長，且還原步驟反應(yīng)條件苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種高純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，步驟包括: (1)P1-9在水解得到(E) -7- [2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二羥基-6-庚烯酸I ; (2)I在反應(yīng)介質(zhì)中，在脂肪酶的作用下，與乙酸乙烯酯反應(yīng)，分離，得到(3R, 5S, E) -7-[2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)_3_喹啉基]_3，5- 二乙酰氧基-6-庚烯酸II ； (3)II水解得(3R，5S, E) -7-[2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二羥基-6-庚烯酸IV ； (4)IV與CaCl2反應(yīng)得匹伐他汀鈣； 化學(xué)反應(yīng)簡式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)介質(zhì)為Na2HP04/NaH2P04的緩沖溶液與有機溶劑的混合溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的高純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，Na2HP04/NaH2P04緩沖溶液中Na2HPO4與NaH2PO4的摩爾比為15: 85。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的高純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、環(huán)己烷、甲苯或二甲苯中的一種或幾種的任意比例混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的高純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，Na2HP04/NaH2P04的緩沖溶液與有機溶劑的體積比為1: 2~5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，所述的脂肪酶為洋蔥伯克霍爾德菌脂肪酶、豬胰脂肪酶、熒光假單胞菌脂肪酶、洋蔥假單胞菌脂肪酶、月旨肪酶NOVOZyme435、脂肪酶AS “天野”或脂肪酶PS “天野”的一種或多種的任意比例混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，1、脂肪酶和乙酸乙烯酯的質(zhì)量比為1: 0.01~0.015: 2~6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，步驟(2)的反應(yīng)溫度為O~40°C，反 應(yīng)時間為I~72h。
【文檔編號】C12P17/12GK103834705SQ201410111479
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月24日
【發(fā)明者】于長安, 翟民, 王孟, 貢肖巍, 張濤, 翟海民 申請人:山東齊都藥業(yè)有限公司