用于治療牛乳蛋白過(guò)敏癥的β-乳球蛋白肽的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及用于治療對(duì)牛乳過(guò)敏的嬰兒的牛乳過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，優(yōu)選為腸內(nèi)組合物，其中該營(yíng)養(yǎng)組合物含有特定的β-乳球蛋白肽，其能夠減輕尤其是消除牛乳蛋白過(guò)敏癥的急性癥狀。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療牛乳蛋白過(guò)敏癥的β-乳球蛋白肽
[0001]說(shuō)明【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一種包含特定的β_乳球蛋白肽的營(yíng)養(yǎng)組合物，優(yōu)選腸內(nèi)組合物，其用于治療對(duì)牛乳尤其是乳清蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳過(guò)敏癥，且其能夠減輕尤其是消除牛乳蛋白過(guò)敏癥的急性癥狀。
【背景技術(shù)】
[0003]在一般的營(yíng)養(yǎng)過(guò)程中，膳食蛋白質(zhì)經(jīng)胃腸道呈遞至免疫系統(tǒng)而不產(chǎn)生對(duì)攝入的營(yíng)養(yǎng)物的免疫應(yīng)答。這一無(wú)應(yīng)答性被稱(chēng)為口服免疫耐受或口服耐受。口服免疫耐受的誘導(dǎo)尤其涉及嬰兒，其在出生后首次暴露于膳食蛋白質(zhì)并且不得不適應(yīng)這一點(diǎn)。如果嬰兒的口服免疫耐受未建立，就會(huì)發(fā)生食物過(guò)敏。
[0004]約2至3%的嬰兒對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏?；加信Ｈ榈鞍走^(guò)敏的嬰兒的市售嬰兒配方奶粉包括深度水解蛋白(深度蛋白水解產(chǎn)物)或甚至僅僅以游離氨基酸作為氮源。在這些配方奶粉中不存在過(guò)敏原性蛋白質(zhì)或肽。從而避免了暴露于乳蛋白質(zhì)，并從而防止了過(guò)敏反應(yīng)。這稱(chēng)為牛乳過(guò)敏的二級(jí)預(yù)防。然而，一旦牛乳蛋白被再次引入到飲食中，嬰兒可能會(huì)再次遭受過(guò)敏反應(yīng)。
[0005]市售低過(guò)敏原性配方奶粉包括部分蛋白水解產(chǎn)物(部分水解的蛋白質(zhì))，其具有降低的過(guò)敏原性。這些制劑具有優(yōu)點(diǎn)，即其誘導(dǎo)了對(duì)完整蛋白質(zhì)的口服免疫耐受，并具有之后將天然蛋白質(zhì)引入飲食而具有降低的過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)。這稱(chēng)為牛乳蛋白過(guò)敏的一級(jí)預(yù)防且這些配方奶粉通常用于處于發(fā)展過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)中的嬰兒。然而，對(duì)于確診的嬰兒，即已產(chǎn)生牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒，這類(lèi)配方奶粉是不合適的，因?yàn)槠淙匀灰疬^(guò)敏反應(yīng)。
[0006]EP 0629350公開(kāi)了非過(guò)敏原性乳清蛋白水解物的用途，其據(jù)稱(chēng)能夠誘導(dǎo)牛乳蛋白耐受性。
[0007]EP 0827697公開(kāi)了酶法水解的乳清在制備誘導(dǎo)易感哺乳動(dòng)物中對(duì)牛乳的口服耐受的組合物中的用途。該乳清的過(guò)敏原性蛋白的免疫學(xué)檢測(cè)水平比未水解的乳清少> =100 倍。
[0008]WO 00/42863公開(kāi)了一種用于在處于蛋白過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)中的嬰兒中誘導(dǎo)蛋白耐受的低過(guò)敏原性組合物，其包括非過(guò)敏原性蛋白深度水解基和/或游離氨基酸基，所述組合物包含作為活性成分的至少一種過(guò)敏原性蛋白的致耐受性肽。
[0009]WO 02/24883公開(kāi)了表達(dá)致耐受性肽的乳酸菌的用途。該乳酸菌能夠降低個(gè)體發(fā)展過(guò)敏反應(yīng)的趨勢(shì)。
[0010]WO 2006/115412公開(kāi)了一種包括短鏈脂肪?；満筒豢上目砂l(fā)酵糖類(lèi)的液
體營(yíng)養(yǎng)物。
[0011]WO 2008/017517公開(kāi)了免疫原性肽及其在免疫疾病中的用途。
[0012]JP 2010-105915Α公開(kāi)了通過(guò)水解β -乳球蛋白而獲得的肽及在食品和飲品中的用途。
[0013]WO 2011/069042公開(kāi)了一種用于誘導(dǎo)耐受的含有牛乳肽的水解產(chǎn)物和/或由其衍生的肽。
[0014]然而，現(xiàn)有技術(shù)中的低過(guò)敏原性組合物通常僅通過(guò)避免存在潛在的過(guò)敏原來(lái)提供其作用，從而僅僅提供了二級(jí)過(guò)敏預(yù)防作用和/或其僅適合于處于發(fā)展過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)中的嬰兒而不適合于已產(chǎn)生牛乳過(guò)敏的嬰兒，因?yàn)槠鋾?huì)在這樣的嬰兒中引起過(guò)敏反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]因此，遭受牛乳蛋白過(guò)敏的受試者仍然需要具有對(duì)急性癥狀的改善的效果的營(yíng)養(yǎng)組合物。因此，本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題是提供用于克服上述劣勢(shì)尤其是可用于治療對(duì)牛乳過(guò)敏的嬰兒的組合物、方法和裝置，其尤其是指當(dāng)再次遇到過(guò)敏原性蛋白時(shí)，急性癥狀被減輕或甚至被消除。
[0016]該技術(shù)問(wèn)題通過(guò)獨(dú)立權(quán)利要求的教導(dǎo)得以解決。
[0017]因此，本發(fā)明尤其提供了用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其包括至少一種β_乳球蛋白肽，其中β_乳球蛋白肽包含由12至30個(gè)氨基酸組成的氨基酸序列并具有跨越β -乳球蛋白SEQ ID NOlO的氨基酸13至48的氨基酸序列。優(yōu)選地，肽具有低于5kDa的分子量。優(yōu)選地，本發(fā)明的至少一種β_乳球蛋白肽具有至多5kDa的分子量，尤其是0.1至4.9kDa，優(yōu)選為0.5至4.9，更優(yōu)選為2至4.9kDa，最優(yōu)選為約2.4kDa。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，至少一個(gè)β_乳球蛋白肽由12至30個(gè)氨基酸組成,優(yōu)選為14至25個(gè)氨基酸，更優(yōu)選為16至20個(gè)氨基酸，最優(yōu)選為18個(gè)氨基酸。
[0018]本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在過(guò)敏小鼠動(dòng)物模型中，急性過(guò)敏反應(yīng)可被特定的β_乳球蛋白肽改善。β_乳球蛋白是牛乳和羊乳中兩個(gè)主要乳清蛋白中的一個(gè)，但其未見(jiàn)于人乳中。在牛乳蛋白過(guò)敏癥中，β_乳球蛋白經(jīng)常是過(guò)敏原。其包括162個(gè)氨基酸殘基和18.4kDa的分子量。在實(shí)驗(yàn)中，小鼠已被完整的乳清蛋白致敏，并因此在用完整的乳清蛋白真皮內(nèi)攻擊后表現(xiàn)出急性過(guò)敏性皮膚反應(yīng)，即其已變?yōu)槿榍宓鞍走^(guò)敏的，這也通過(guò)特異性IgE的增加而得到證明。
[0019]隨后，用數(shù)種肽和蛋白組分處理這些小鼠，結(jié)果令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，用來(lái)自β -乳球蛋白特定區(qū)域的特定肽的處理顯著抑制了(即減輕)了當(dāng)這些小鼠用完整乳清蛋白再次攻擊時(shí)產(chǎn)生的過(guò)敏反應(yīng)。因此，用特定的β_乳球蛋白肽處理先前過(guò)敏的小鼠，當(dāng)其在處理后再次遇到過(guò)敏原時(shí)，呈現(xiàn)出顯著減輕的過(guò)敏反應(yīng)。
[0020]因此，這些肽適合與如深度水解蛋白和/或游離氨基酸一起摻入到抗過(guò)敏原性嬰兒配方奶粉中，從而不僅通過(guò)避免過(guò)敏原來(lái)防止過(guò)敏反應(yīng)，而且也通過(guò)當(dāng)再次暴露于過(guò)敏原時(shí)減輕或改善急性過(guò)敏反應(yīng)來(lái)有利地治療過(guò)敏癥。換言之，這些肽用于口服免疫治療以減輕對(duì)過(guò)敏癥的敏感度。
【具體實(shí)施方式】
[0021]本文中，術(shù)語(yǔ)“治療”應(yīng)理解為是指人或動(dòng)物患者尤其是嬰兒的治療性治療，就部分或完全治愈過(guò)敏癥和/或緩解或改善過(guò)敏癥的癥狀而言。優(yōu)選地，治療是口服免疫治療。本文中，“治療”不應(yīng)理解為包括過(guò)敏癥的防止(prevent1n)或預(yù)防(prophylaxis),即口服耐受的誘導(dǎo)。
[0022]本文中，術(shù)語(yǔ)“營(yíng)養(yǎng)組合物”涉及具有營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的組合物，其至少包含蛋白組分，優(yōu)選包含至少一種蛋白組分和脂質(zhì)組分，最優(yōu)選包含至少一種蛋白組分和碳水化合物組分，尤其是至少包含蛋白組分、脂質(zhì)組分和碳水化合物組分。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)組合物是腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)組合物可以是液體、半液體或固體形式。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，固體形式是粉狀形式。
[0023]本文中，術(shù)語(yǔ)“牛乳過(guò)敏癥”或“牛乳蛋白過(guò)敏癥”應(yīng)理解為尤其是指對(duì)牛乳清蛋白的過(guò)敏癥。
[0024]本文中，術(shù)語(yǔ)“至多5kDa”應(yīng)理解為是指多達(dá)且包括5kDa。
[0025]本文中，根據(jù)實(shí)施例2中所給小鼠模型的教導(dǎo)測(cè)量牛乳蛋白過(guò)敏癥的治療，以確定對(duì)蛋白的急性過(guò)敏反應(yīng)。因此，通過(guò)35至90%的即刻型高反應(yīng)性(ITH)表示急性癥狀的改善(急性過(guò)敏反應(yīng)具有100%的ITH值)。過(guò)敏反應(yīng)的顯著減少表征為具有100%的ITH值的過(guò)敏反應(yīng)的O至30%的ITH，優(yōu)選為O至25%，優(yōu)選為O至20%，優(yōu)選為O至10%，最優(yōu)選為0%。因此，牛乳蛋白過(guò)敏癥的治療優(yōu)選是指減少了至少15 %、至少20 %、至少30 %、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%和優(yōu)選100%的同一受試者治療前所表現(xiàn)的急性過(guò)敏反應(yīng)，如通過(guò)在上述小鼠模型測(cè)試中所測(cè)量的ITH所示。
[0026]通過(guò)下列計(jì)算公式將ITH的相對(duì)值轉(zhuǎn)換為急性過(guò)敏反應(yīng)的減少:100減ITH =減少值。因此，根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的牛乳蛋白過(guò)敏的治療導(dǎo)致急性反應(yīng)的完全減少，其指60至100%的，優(yōu)選為90至100%的，優(yōu)選為95至100%的，最優(yōu)選為100%的減少了對(duì)膳食蛋白質(zhì)的急性過(guò)敏反應(yīng)(當(dāng)再次遇到這些蛋白質(zhì)時(shí))。
[0027]以類(lèi)似的方式，人的過(guò)敏反應(yīng)可以通過(guò)皮試后皮膚反應(yīng)的程度來(lái)定量。通過(guò)將一滴含有可能的過(guò)敏原的溶液置于皮膚上來(lái)完成測(cè)試，并通過(guò)一系列劃痕或針刺以允許溶液進(jìn)入皮膚。如果皮膚出現(xiàn)紅的、突起的瘙癢區(qū)域(稱(chēng)為風(fēng)團(tuán))，其通常意味著該人對(duì)該過(guò)敏原過(guò)敏。這也是ITH反應(yīng)。可以用本領(lǐng)域已知的技術(shù)測(cè)定風(fēng)團(tuán)的平均直徑(Maccar1等人，2003.J Allerg Clin Immunollll, 750-756);也可應(yīng)用可選的皮膚溫度記錄測(cè)量(Rokita等人，2011.MedPhys38:756-772)。
[0028]在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及營(yíng)養(yǎng)組合物，優(yōu)選為腸內(nèi)組合物，其中至少一種β -乳球蛋白肽包含選自SEQ ID NOUSEQ ID Ν02、SEQ ID Ν03和SEQ ID Ν04的序列，其中任選地，每個(gè)肽獨(dú)立地在其C-和/或N-端被I至6個(gè)氨基酸取代，優(yōu)選為I至5個(gè)氨基酸，更優(yōu)選為I至4個(gè)氨基酸，最優(yōu)選為I至3個(gè)氨基酸，其中氨基酸可以是任意氨基酸。在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及營(yíng)養(yǎng)組合物，其中至少一種乳球蛋白肽由選自SEQ ID NOUSEQ ID Ν02、SEQ ID Ν03和SEQ ID Ν04的氨基酸序列組成。
[0029]在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)組合物，優(yōu)選地，腸內(nèi)組合物，包括β -乳球蛋白肽的兩種、三種或優(yōu)選所有的四種的混合物，尤其是由β_乳球蛋白肽的兩種、三種或優(yōu)選所有的四種的混合物組成，其中β -乳球蛋白肽由SEQ ID NOU SEQ ID Ν02、SEQ ID Ν03和SEQ ID Ν04組成。也就是說(shuō)，特別優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物包含由SEQ ID NOl至4組成的所有4種肽。
[0030]根據(jù)本發(fā)明的β -乳球蛋白肽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行化學(xué)合成，或通過(guò)遺傳修飾的宿主如大腸桿菌菌株或乳桿菌菌株表達(dá)后分離得到?；蛘撸匀榍宓鞍谆颚耞乳球蛋白水解產(chǎn)物中分離和純化該肽。
[0031]根據(jù)本發(fā)明的β -乳球蛋白肽不含有具有還原活性的氧還基序(redox motif)，尤其是硫氧還基序。尤其是它們不被這樣的人工序列所取代。
[0032]作為進(jìn)一步的蛋白組分，即除了至少一種β_乳球蛋白肽之外，根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選包含游離的氨基酸和/或深度水解的乳清蛋白。因此，根據(jù)本發(fā)明的特定的β_乳球蛋白肽優(yōu)選不是部分乳清蛋白水解產(chǎn)物的一部分，而是尤其作為使用的唯一蛋白來(lái)源或?qū)⑵渑c不引起過(guò)敏反應(yīng)的氮源一起使用，尤其是游離氨基酸和/或深度水解的蛋白質(zhì)，尤其是深度水解的乳清蛋白。
[0033]因此，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“蛋白質(zhì)”或“蛋白質(zhì)組分”包括蛋白質(zhì)、肽，尤其是β_乳球蛋白肽、游離氨基酸和部分或深度水解的蛋白質(zhì)的組分。通常，深度水解蛋白產(chǎn)物具有每10g蛋白質(zhì)超過(guò)1g的游離氨基酸含量。本發(fā)明中深度水解蛋白質(zhì)涉及已被水解的蛋白質(zhì)和小于3wt%的具有5kDa以上大小的肽。通常,深度水解蛋白質(zhì)通過(guò)用蛋白酶水解、然后利用通過(guò)5或3kDa截留值的膜過(guò)濾的超濾步驟而獲得。深度水解蛋白質(zhì)中典型的肽的平均大小為2至3個(gè)氨基酸長(zhǎng)。優(yōu)選的是，這些深度蛋白水解產(chǎn)物幾乎不包括超過(guò)1.5kDa大小的肽，因?yàn)榇笥?.5kDa的肽仍然可以引起過(guò)敏反應(yīng)。特別優(yōu)選地，腸內(nèi)組合物包含深度水解的乳清蛋白。
[0034]深度水解的嬰兒配方奶粉是市售可得的，如Nutricia的Nutrilon pepti或Milupa 的 Pregomin0
[0035]基于游離氨基酸的嬰兒配方奶粉也是市售可得的，如Nutricia的Neocate。
[0036]根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物不含有完整的或僅部分水解的牛乳蛋白，尤其是乳清蛋白。相反，優(yōu)選的是，營(yíng)養(yǎng)組合物包含另外的蛋白質(zhì)組分，其中另外的蛋白質(zhì)組分選自游離氨基酸、深度水解的乳清蛋白和完整的或部分水解形式的其它來(lái)源的(如大豆、豌豆、大米、膠原等)的蛋白質(zhì)。
[0037]因此，根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物的總蛋白含量(即總蛋白質(zhì)組分)優(yōu)選包括單獨(dú)的根據(jù)本發(fā)明的特定β_乳球蛋白肽或至少一種其它的蛋白質(zhì)組分，或特別地由單獨(dú)的根據(jù)本發(fā)明的特定β_乳球蛋白肽或至少一種其它的蛋白質(zhì)組分組成，其中其它的蛋白質(zhì)組分選自游離氨基酸、深度水解的乳清蛋白和完整的或部分水解形式的其它來(lái)源(如大豆、豌豆、大米、膠原等)的蛋白質(zhì)。
[0038]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選包含每g總蛋白中至少10 μ g，更優(yōu)選為至少30 μ g，優(yōu)選為至少60 μ g，優(yōu)選為10至5000 μ g，更優(yōu)選為10至2000 μ g且特別優(yōu)選為20至1000 μ g的至少一種β -乳球蛋白肽。
[0039]進(jìn)一步優(yōu)選為，根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物包含基于組合物干重的5至25%的總蛋白量。本文的總蛋白量是指所有蛋白質(zhì)組分的總和，即特定的β_乳球蛋白肽加上所有可能存在于根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物中的其它的蛋白質(zhì)組分。
[0040]本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含至少50wt.%的來(lái)自非人乳的蛋白組分，更優(yōu)選為至少90wt.%，其各自都基于總蛋白的干重。
[0041]本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物優(yōu)選含有基于總卡路里的5至25%，優(yōu)選為7至25%，優(yōu)選為5至20%，優(yōu)選為5至16%，優(yōu)選為5至12%的蛋白質(zhì)，最優(yōu)選為基于組合物的總卡路里的7.0至12.0%的蛋白質(zhì)?？偪ㄖ悼梢曰诳上奶妓衔?、脂肪和蛋白質(zhì)的量進(jìn)行計(jì)算。
[0042]本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物優(yōu)選每10ml即食組合物中含有0.5至6.0g,更優(yōu)選為1.0至3.0g,甚至更優(yōu)選為1.0至2.5g的蛋白質(zhì)。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物優(yōu)選包含基于總組合物干重的至少7.0wt.%，更優(yōu)選為至少8.0wt.%，最優(yōu)選為至少9或至少1wt.%的蛋白質(zhì)。優(yōu)選地，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物包含基于總組合物干重的至多40wt.更優(yōu)選為至多15wt.%,優(yōu)選為至多20wt.%的蛋白質(zhì)?；诒景l(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物的干重的wt.%的蛋白質(zhì)是根據(jù)凱氏定氮法通過(guò)測(cè)量總氮并在優(yōu)選酪蛋白的情況下使用6.38的換算因子來(lái)計(jì)算的，或?qū)τ谄渌抢业鞍椎牡鞍资褂?.25的換算因子來(lái)計(jì)算。
[0043]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物包含作為碳水化合物組分的至少一種不可消化的寡糖。有利地且最優(yōu)選地，不可消化的寡糖是水溶性的(根據(jù)公開(kāi)于L.Prosky等人,J.Assoc.Anal.Chem71:1017-1023,1988中的方法)。不可消化的寡糖也稱(chēng)為益生元，其在腸內(nèi)不被存在于人的上消化道(小腸和胃)中的消化酶的作用所消化，而被人類(lèi)腸道菌群所發(fā)酵。不可消化的寡糖有利地且出乎意料地進(jìn)一步提高了本發(fā)明的乳球蛋白肽在治療牛乳蛋白過(guò)敏癥中的效果。
[0044]在優(yōu)選實(shí)施方式中，至少一種不可消化的寡糖選自寡聚果糖、不可消化的糊精、寡聚半乳糖、寡聚木糖、寡聚阿拉伯糖、寡聚阿拉伯半乳糖、寡聚葡萄糖、寡聚葡甘露糖、寡聚半乳甘露糖、寡聚甘露糖、殼寡糖(chito-oligosaccharide)、糖醒酸寡糖(uronic acidoligosaccharide)、唾液酸寡糖(sialyl-oligosaccharide)和寡聚巖藻糖。
[0045]優(yōu)選地，營(yíng)養(yǎng)組合物包含不可消化的寡糖的混合物。
[0046]在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)組合物中包含的不可消化的寡糖是平均聚合程度低于7的寡聚果糖，優(yōu)選為短鏈，如水解菊粉或平均聚合程度高于15的長(zhǎng)鏈寡聚果糖，更優(yōu)選為平均聚合程度高于20，如Raftilin HP,更優(yōu)選為短鏈和長(zhǎng)鏈寡聚果糖的組合。
[0047]寡聚果糖是指含有β-連接的果糖單元的寡糖，其優(yōu)選由β (2，I)和/或β (2,6)糖苷鍵連接，且優(yōu)選的DP在2和200之間。優(yōu)選地，寡聚果糖含有末端β (2，I)糖苷鍵連接的葡萄糖。優(yōu)選地，寡聚果糖含有至少7個(gè)β-連接的果糖單元。在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方式中，菊糖用作不可消化的寡糖。菊糖是寡聚果糖中的一種，其中至少75%的糖苷鍵是β (2，I)連接。典型地，菊粉具有8至60個(gè)單糖單元之間的平均鏈長(zhǎng)度。適用于本發(fā)明組合物的寡聚果糖是市售可得的，其商品名為Rafmine? HP(Orafti)。其它合適的來(lái)源是 raftilose (Orafti)、fibrulose 和 fibruline (Cosucra)以及 Frutafit 和frutalose (Sensus)。
[0048]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)組合物不包含寡聚半乳糖，尤其是寡聚半乳糖。這些寡聚半乳糖通常來(lái)源于乳糖且可能含有乳蛋白的痕跡。
[0049]本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選包含基于本發(fā)明組合物干重的0.05至20wt.%的總不可消化寡糖，更優(yōu)選為0.5至15wt.%,甚至更優(yōu)選為I至1wt.%,最優(yōu)選為2.0至1wt.% ο
[0050]基于10ml的本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物，其優(yōu)選包含0.01至2.5wt.%的總不可消化寡糖，更優(yōu)選為0.05至1.5wt.%，甚至更優(yōu)選為0.25至1.5wt.%，其是基于100ml的本發(fā)明的組合物。[0051]在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)組合物不含有不可消化的寡糖。
[0052]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物進(jìn)一步包含脂質(zhì)組分以及作為碳水化合物組分的至少一種可消化的碳水化合物。
[0053]因此，優(yōu)選地，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物可以進(jìn)一步包括脂質(zhì)(也稱(chēng)為脂質(zhì)組分)，尤其是脂肪。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物優(yōu)選包含作為脂質(zhì)的植物脂質(zhì)和/或海產(chǎn)油(marine oil),如藻類(lèi)油、細(xì)菌油、動(dòng)物油、植物油或魚(yú)油。優(yōu)選地,組合物包含長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸，更優(yōu)選為二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)，最優(yōu)選為DHA。DHA有利于減少I(mǎi)gE的合成，從而減輕或消除過(guò)敏反應(yīng)。優(yōu)選地，營(yíng)養(yǎng)組合物包含基于總脂肪酸的至少0.1wt.%,更優(yōu)選為0.1至Iwt.%的DHA。優(yōu)選地,組合物不包括來(lái)源于乳源的脂肪或脂質(zhì)，因?yàn)檫@類(lèi)脂肪可能仍然含有痕量的完整乳蛋白。
[0054]根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物優(yōu)選包含基于組合物干重的15至40%的脂質(zhì)組分。
[0055]優(yōu)選地，至少一種可消化的碳水化合物可以包括一種或多種本領(lǐng)域已知的適用于食品尤其是嬰兒營(yíng)養(yǎng)組合物的可消化的碳水化合物，如選自可消化的多糖(如淀粉)、可消化的單糖(如葡萄糖、果糖)和可消化的二糖(如乳糖、蔗糖)。尤其優(yōu)選的為麥芽糊精。使用麥芽糊精是有利的，因?yàn)槠渚哂休^高的分子量，且在使用時(shí)，可以部分補(bǔ)償由游離氨基酸所導(dǎo)致的增加的滲透壓。
[0056]優(yōu)選地，基于總的可消化的碳水化合物，乳糖的量小于40wt %。優(yōu)選地，營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物不包含作為可消化的碳水化合物的乳糖。
[0057]本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物優(yōu)選包含其它組分如維生素和/或礦物質(zhì)，優(yōu)選根據(jù)國(guó)際上用于嬰兒配方奶粉的指導(dǎo)。
[0058]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)組合物由至少一種如本文所指定的β -乳球蛋白肽、脂質(zhì)組分和可消化的碳水化合物組成。
[0059]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物不包含益生兀。
[0060]本文中，術(shù)語(yǔ)“至少一種β_乳球蛋白肽”是指兩種或更多種β_乳球蛋白肽，從而排除了任何其它的組分如非β-乳球蛋白肽、脂質(zhì)組分、碳水化合物組分或其組合。
[0061]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療牛乳蛋白過(guò)敏嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物，其由至少一種β_乳球蛋白肽、其它蛋白質(zhì)組分、脂質(zhì)組分、至少一種可消化的碳水化合物和維生素和/或礦物質(zhì)組成，其中β_乳球蛋白肽包含由12至30個(gè)氨基酸組成的氨基酸序列并且具有跨越β -乳球蛋白SEQ ID NOlO的氨基酸13至48的氨基酸序列，其中優(yōu)選地，該肽具有至多5kDa的分子量。
[0062]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)組合物，優(yōu)選為腸內(nèi)組合物，其是嬰兒配方奶粉或第二階段配方奶粉(follow-on-formula)。
[0063]在進(jìn)一步的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物是干燥粉末或即食液體的形式。如果本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物是干燥形式，例如，是適于與水溶液(優(yōu)選水)配制后形成液體組合物的粉末。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物也可以?xún)?yōu)選為液體濃縮物的形式，其在使用前用水稀釋。如果本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物是即食液體，則其已經(jīng)包含液體溶劑如水，因而不必在使用前再進(jìn)行配制。優(yōu)選地，如果本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物是液體形式，則其用Brookfield粘度計(jì)在2(TC以10iT1的剪切速度測(cè)量時(shí)具有低于35mPa.s的粘度，更優(yōu)選低于6mPa.s的粘度。
[0064]當(dāng)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物是液體形式時(shí)，優(yōu)選的每日食用體積為每日約80至2500ml的范圍，更優(yōu)選為每日約450至1000ml的范圍。
[0065]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物包含下列卡路里分布:脂質(zhì)組分優(yōu)選提供30至60%的總卡路里，優(yōu)選為35至50%的總卡路里，蛋白質(zhì)組分優(yōu)選提供5至20%的總卡路里，更優(yōu)選為5至15%的總卡路里，尤其是6至12%的總卡路里，并且可消化的碳水化合物組分優(yōu)選提供25至65%的總卡路里，優(yōu)選為40至60%的總卡路里。總卡路里的量通過(guò)來(lái)自蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和可消化的碳水化合物的卡路里的總和而確定。
[0066]為了滿(mǎn)足嬰兒的卡路里需求，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物優(yōu)選包含50至200kcal/100ml液體，更優(yōu)選60至90kcal/100ml液體，甚至更優(yōu)選為60至75kcal/100ml液體。這種卡路里密度確保了水和卡路里消耗之間的最佳比例。本發(fā)明組合物的滲透壓優(yōu)選為150至420m0smol/l，更優(yōu)選為260至380m0smol/l。低滲透壓的目的是減輕胃腸壓力。
[0067]本發(fā)明的組合物不是人乳。優(yōu)選地，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物不含活的或死的益生菌，尤其是雙歧桿菌或乳酸菌。因?yàn)檫@類(lèi)細(xì)菌通常預(yù)培養(yǎng)于基于乳的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，添加這樣的益生菌會(huì)有引入痕量完整牛乳蛋白的危險(xiǎn)。優(yōu)選地，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物不含生長(zhǎng)因子和/或細(xì)胞因子。優(yōu)選地，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物不含TGF，尤其是TGF- β。
[0068]本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物優(yōu)選用于嬰兒，即是嬰兒營(yíng)養(yǎng)組合物。因此，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物優(yōu)選施用于在生命頭3年的人類(lèi)受試者。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物是嬰兒配方奶粉或第二階段配方奶粉或幼兒奶(其意味著用于比嬰兒年齡大的人)。
[0069]在一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的用途的實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物用于喂養(yǎng)或被使用以用于喂養(yǎng)O至36個(gè)月大的人類(lèi)受試者。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物有利地施用給O至24個(gè)月大的人類(lèi)嬰兒，更優(yōu)選為O至18個(gè)月大的人類(lèi)嬰兒，最優(yōu)選為O至12個(gè)月大的人類(lèi)嬰兒。
[0070]本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物優(yōu)選用于治療食物過(guò)敏。更優(yōu)選地，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物用于治療牛乳蛋白過(guò)敏。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物用于治療牛乳乳清蛋白過(guò)敏。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物優(yōu)選用于口服免疫治療。
[0071]優(yōu)選地，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)(優(yōu)選腸內(nèi)的)組合物用于為人類(lèi)提供每日營(yíng)養(yǎng)需求，尤其是施用給或喂養(yǎng)人類(lèi)，尤其是包括幼兒的嬰兒，優(yōu)選為患有牛乳過(guò)敏癥的人類(lèi)，更尤其是患有牛乳過(guò)敏癥的嬰兒或幼兒，尤其是嬰兒。
[0072]本發(fā)明還涉及包含至少一種β_乳球蛋白肽的營(yíng)養(yǎng)組合物，所述β_乳球蛋白肽包含由12至30個(gè)氨基酸組成的氨基酸序列并具有跨越SEQ ID N0.10的β -乳球蛋白的氨基酸13至48的氨基酸序列，其中至少一種β -乳球蛋白肽用于治療牛乳蛋白過(guò)敏癥和對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒，并且其中所述營(yíng)養(yǎng)組合物的其它組分如上所指定。
[0073]本發(fā)明還涉及包含蛋白質(zhì)組分、脂質(zhì)組分和可消化的碳水化合物的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中蛋白質(zhì)組分包含i)如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的至少一種乳球蛋白肽和ii)選自深度水解的蛋白質(zhì)和游離氨基酸中的至少一種，其中蛋白質(zhì)組分尤其是由i)如權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)所述的至少一種β -乳球蛋白肽和ii)選自深度水解的蛋白質(zhì)和游離氨基酸中的至少一種組成，其中i)和ii)的總和占蛋白質(zhì)組分的至少95wt.%，優(yōu)選至少96wt.優(yōu)選至少97wt.更優(yōu)選至少98wt.最優(yōu)選至少99wt.并且其中脂質(zhì)組分包含基于總脂肪酸的至少0.1wt.%的DHA。
[0074]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含蛋白質(zhì)組分、脂質(zhì)組分和可消化的碳水化合物的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中蛋白質(zhì)組分包括至少95wt.%,優(yōu)選至少96wt.%,優(yōu)選至少97wt.% ,更優(yōu)選至少98wt.% ,最優(yōu)選至少99wt.%的根據(jù)本發(fā)明的至少一種β_乳球蛋白肽以及選自深度水解的蛋白質(zhì)和游離氨基酸中的至少一種，其中蛋白質(zhì)組分尤其是由至少95wt.%,優(yōu)選至少96wt.%,優(yōu)選至少97wt.%,更優(yōu)選至少98wt.%,最優(yōu)選至少99wt.%的根據(jù)本發(fā)明的至少一種β_乳球蛋白肽以及選自深度水解的蛋白質(zhì)和游離氨基酸中的至少一種組成，并且其中脂質(zhì)組分包含基于總脂肪酸的至少0.1wt.%的DHA。
[0075]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)組合物包含至少一種的不可消化的寡糖，其中不可消化的寡糖優(yōu)選短鏈或長(zhǎng)鏈寡聚果糖。
[0076]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)組合物包含每g總蛋白10至5000 μ g的至少一種β_乳球蛋白肽。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選包含每g總蛋白至少10 μ g,更優(yōu)選至少30 μ g,優(yōu)選至少60 μ g,優(yōu)選10至5000 μ g,更優(yōu)選10至2000 μ g且特別優(yōu)選20至1000 μ g的至少一種β -乳球蛋白肽。
[0077]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物包括基于組合物干重的5至25%的總蛋白量。 [0078]本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選是嬰兒配方奶粉或第二階段配方奶粉。特別優(yōu)選地，營(yíng)養(yǎng)組合物是用于喂養(yǎng)牛乳蛋白過(guò)敏嬰兒的嬰兒配方奶粉或第二階段配方奶粉。
[0079]適用于并設(shè)計(jì)用于根據(jù)本發(fā)明的用途的所有本文所鑒定的組合物和物質(zhì)應(yīng)理解為也適用于并設(shè)計(jì)用于治療的方法或喂養(yǎng)受試者的方法，尤其是有此需要的人類(lèi)受試者。
[0080]本文中，以所指總組合物的百分比)形式給出的所有相對(duì)量加和為所指總組合物的100%。
[0081]本文中，措辭“包括”和“包含”及其變化形式在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中以其非限制性含義使用，是指該措辭之后的項(xiàng)包括在內(nèi)，但沒(méi)有特別提及的項(xiàng)并不排除在外。本文中，措辭“包括”和“包含”及其變化形式在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中以其限制性含義使用，是指該措辭之后的項(xiàng)包括在內(nèi)，且沒(méi)有特別提及的項(xiàng)排除在外，從而等同于措辭“由…組成”及其變化形式的含義。
[0082]涉及本發(fā)明的要素尤其是組合物或方法時(shí)，不定冠詞“一” (a)或“一個(gè)”(an)不排除存在多于一個(gè)要素的可能性，除非上下文明確要求是一個(gè)或僅要素中的一個(gè)。因此，不定冠詞“一”或“一個(gè)”通常是指“至少一個(gè)”。
[0083]進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式是從屬權(quán)利要求(sub-claim)的主題。
[0084]本發(fā)明將通過(guò)非限制性實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述。
[0085]SEQ ID NOlO顯示了總數(shù)為162個(gè)氨基酸的完整牛β -乳球蛋白的氨基酸序列。β -乳球蛋白內(nèi)跨越氨基酸13至48的區(qū)域具有如下序列:Gln Lys Val Ala Gly Thr Trp TyrSer Leu Ala Met Ala Ala Ser Asp lie Ser Leu Leu Asp Ala Gln Ser Ala Pro Leu Arg Val TyrVal Glu Glu Leu Lys Pro。
[0086]實(shí)施例1[0087]肽的選擇
[0088]18個(gè)氨基酸長(zhǎng)的合成肽具有跨越β -乳球蛋白B變體的12個(gè)氨基酸重疊和β -乳球蛋白A變體的6聚合成肽,其獲得自JPT Peptide Technologies (Berlin,德國(guó))。
[0089]將肽進(jìn)行合成并用T細(xì)胞系的分析進(jìn)行預(yù)篩選。25個(gè)轉(zhuǎn)化了 18-EpsteinBarr病毒(EBV)的B細(xì)胞培養(yǎng)于補(bǔ)充有10 %熱滅活FBS和2 % Pen/Strep的RPMI1640-GlutaMAX?-1 中。牛乳特異性 T 細(xì)胞系(TCL)如 Schade 等人(2000，J Allerg.Clin.1mmunol.106:1155-62)先前所述進(jìn)行產(chǎn)生。將TCL培養(yǎng)于含有2% HS,2% Pen/StrepU % Glut,50IU/ml IL-2和50IU/ml IL-4的Yssel培養(yǎng)基中，并每?jī)芍苡门Ｈ樵俅碳ひ跃S持其在培養(yǎng)基中。對(duì)于再刺激，自體EBV轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞用50μ g/ml牛乳蛋白混合物預(yù)孵育過(guò)夜。隨后，對(duì)B細(xì)胞進(jìn)行照射并添加至TCL中。
[0090]如Ruiter等人(2006, Clin Exp Allergy36:303-10)之前所描述的測(cè)試肽特異性T細(xì)胞增殖。簡(jiǎn)言之，照射的EBV轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞(4X 14/孔)在96孔U型板中用50 μ g/ml主要過(guò)敏原或10 μ g/ml合成肽(2個(gè)或3個(gè)肽的混合物，或單一的肽)預(yù)孵育過(guò)夜，一式三份。乳清蛋白(Prolacta)獲得自Lactalis (Laval,法國(guó))。酪蛋白購(gòu)自FrieslandCampinaDomo (Amersfoort,荷蘭)。對(duì)于牛乳蛋白混合物，將Prolacta和酪蛋白以1:1比例進(jìn)行混合。同時(shí)α-乳清蛋 白(α-LAC)和β-乳球蛋白(β-LG)也作為對(duì)照進(jìn)行測(cè)試。隨后，4Χ 14T細(xì)胞被加入到孔中并培養(yǎng)24小時(shí)。第二天，加入氚標(biāo)記的胸腺嘧啶脫氧核苷(I μ Ci/孔)。18小時(shí)后,用玻璃纖維過(guò)濾器收獲細(xì)胞,并使用Microbeta2板計(jì)數(shù)器(PerkinElmer, Waltham,MA,美國(guó))測(cè)定[3H]_TdR摻入。摻入被表不為每分鐘的計(jì)數(shù)(cpm)且減去EBV B細(xì)胞的背景增殖。所有測(cè)試均在含有2% Pen/Strep和1% Glut的Yssel培養(yǎng)基中進(jìn)行，在37°C、潮濕的5% CO2氛圍中進(jìn)行孵育。每個(gè)TCL至少測(cè)試3次。
[0091]選擇具有最高T細(xì)胞反應(yīng)性的肽以進(jìn)一步在動(dòng)物模型中進(jìn)行測(cè)試。這9個(gè)肽來(lái)源于β -乳球蛋白。肽混合物1-4具有最好的效果。
[0092]表1:肽的序列信息
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其包括至少一種β-乳球蛋白肽，所述β-乳球蛋白肽包含由12至30個(gè)氨基酸組成的氨基酸序列并具有跨越β -乳球蛋白SEQ ID NOlO的氨基酸13至48的氨基酸序列。
2.如權(quán)利要求1所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中至少一種β -乳球蛋白肽由12至30個(gè)氨基酸組成。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中至少一種β -乳球蛋白肽包含選自SEQ ID NOl、SEQ ID Ν02、SEQ ID Ν03和SEQID Ν04的一種序列，其中任選地，每個(gè)肽獨(dú)立地在其C-和/或N-端用I至6個(gè)任意氨基酸取代。
4.如權(quán)利要求1至3所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其包括由SEQ ID NOUSEQ IDN02、SEQ ID NO 3和SEQ IDN04組成的β-乳球蛋白肽的兩種、三種或四種的混合物。
5.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其包括作為其它蛋白質(zhì)組分的游離氨基酸和/或深度水解的蛋白質(zhì)。
6.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含至少一種選自寡聚果糖、不可消化的糊精、寡聚半乳糖、寡聚木糖、寡聚阿拉伯糖、寡聚阿拉伯半乳糖、寡聚葡萄糖、寡聚葡甘露糖、寡聚半乳甘露糖、寡聚甘露糖、殼寡糖、糖醛酸寡糖、唾液酸寡糖和寡聚巖藻糖的不可消化的寡糖。
7.如權(quán)利要求6所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中不可消化 的寡糖是短鏈或長(zhǎng)鏈的寡聚果糖。
8.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含脂質(zhì)組分和至少一種可消化的碳水化合物。
9.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中組合物包含每g總蛋白質(zhì)10至5000 μ g的至少一種β -乳球蛋白肽。
10.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中組合物包括基于組合物干重的5至25%的總蛋白量。
11.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中組合物包括基于組合物干重的0.05至20wt.%的至少一種不可消化的寡糖。
12.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中組合物包括基于組合物干重的15至40%的脂質(zhì)組分。
13.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其是嬰兒配方奶粉或第二階段配方奶粉。
14.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其是干燥粉末或即食型液體的形式。
15.如權(quán)利要求1至5、8至10和12至14所述的用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中腸內(nèi)組合物包括由至少一種β_乳球蛋白肽組成的蛋白質(zhì)組分、脂質(zhì)組分和至少一種可消化的碳水化合物，其中β_乳球蛋白肽包含由12至30個(gè)氨基酸組成的氨基酸序列并具有跨越β -乳球蛋白SEQ ID N0.10的氨基酸13至48的氨基酸序列。
16.一種營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含至少一種包含由12至30個(gè)氨基酸組成的氨基酸序列并具有跨越β -乳球蛋白SEQ ID N0.10的氨基酸13至48的氨基酸序列的β -乳球蛋白肽，其中至少一種β-乳球蛋白肽用于治療對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的牛乳蛋白過(guò)敏癥。
17.一種營(yíng)養(yǎng)組合物，其包括蛋白質(zhì)組分、脂質(zhì)組分和可消化的碳水化合物，其中蛋白質(zhì)組分包含i)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的至少一種β -乳球蛋白肽和ii)選自深度水解的蛋白質(zhì)和游離氨基酸中的至少一種，尤其是由i)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的至少一種β_乳球蛋白肽和ii)選自深度水解的蛋白質(zhì)和游離氨基酸中的至少一種組成，其中i)和ii)的總量占蛋白質(zhì)組分的至少95wt.%，其中脂質(zhì)組分包含基于總脂肪酸的至少0.1wt.%的 DHA。
18.如權(quán)利要 求17所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其包括至少一種不可消化的寡糖，其中不可消化的寡糖是短鏈或長(zhǎng)鏈的寡聚果糖。
19.如權(quán)利要求17或18所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中組合物包含每g總蛋白質(zhì)10至5000 μ g的至少一種β_乳球蛋白肽。
20.如權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中組合物包含基于組合物干重的5至25%的總蛋白量。
21.如權(quán)利要求17至20任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其是嬰兒配方奶粉或第二階段配方奶粉。
22.如權(quán)利要求17至21任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其是用于喂養(yǎng)對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏的嬰兒的嬰兒配方奶粉或第二階段配方奶粉。
【文檔編號(hào)】A23L1/305GK104039173SQ201280060533
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月7日
【發(fā)明者】萊昂·馬蒂厄·約翰尼斯·科尼波斯, 約翰·加森, 勞拉·安托瓦妮特·彼得羅妮拉·瑪麗亞·紐勒波洛克 申請(qǐng)人:N.V.努特里奇亞