專利名稱：一種提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素a生成的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥發(fā)酵技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法。
背景技術(shù)：
紅霉素(erythromycin)是一類十四元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,包括紅霉素A(EMA)、紅霉素B (EMB)、紅霉素C (EMC)、紅霉素D (EMD)、紅霉素E (EME)和紅霉素F (EMF)。在臨床上具有廣泛用途的是紅霉素A，它的抑菌活性最高，其抗菌譜與青霉素相似，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，如溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、草綠色鏈球菌、白喉?xiàng)U菌，對(duì)革蘭氏陰性菌如腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌及軍團(tuán)菌等也有抗菌作用，臨床上常用于對(duì)青霉素過(guò)敏的患者。 國(guó)內(nèi)紅霉素發(fā)酵水平普遍不高，距國(guó)際先進(jìn)水平低2000 5000 u/ml，競(jìng)爭(zhēng)力差。因此，為了提高競(jìng)爭(zhēng)力，必須要降低生產(chǎn)成本，提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和組分A的含量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的就在于提供一種可有效降低生產(chǎn)成本，提高發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的所采取的技術(shù)方案為
一種提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，其特征是在以紅色鏈霉菌為種子發(fā)酵生產(chǎn)紅霉素的發(fā)酵罐發(fā)酵培養(yǎng)過(guò)程中，采用含有甜菜堿、食用油和微量元素的紅霉素發(fā)酵基礎(chǔ)配方并控制相應(yīng)的生物量濃度、通氣比、發(fā)酵罐壓、發(fā)酵溫度、攪拌速率、PH和發(fā)酵液中食用油濃度來(lái)發(fā)酵生產(chǎn)紅霉素，同時(shí)在發(fā)酵過(guò)程中添加表面活性劑吐溫20。上述紅霉素發(fā)酵基礎(chǔ)配方的組成為葡萄糖I 5 kg/m3,玉米粉8 24kg/m3,玉米蛋白粉3 20kg/m3,花生餅粉5 23kg/m3,碳酸I丐O. 2 I. 5kg/m3,磷酸二氫鉀O. 3
I.5kg/m3,硫酸鎂O. O lkg/m3,氯化猛O. 002 O. lkg/m3,氯化鈉O. I I. 5kg/m3,氯化鉀O. I I. 2 kg/m3,氯化鋅 O. 02 O. 4 kg/m3,舌甘菜堿 O. I 2kg/m3,氯化鈷 O. 002 O. Ikg/m3,鑰酸銨 O. 002 O. lkg/m3，食用油 5 20 kg/m3。上述生物量濃度是指發(fā)酵罐中菌體濃度，其單位為g(菌體干重)/L，在紅霉素發(fā)酵穩(wěn)定期菌體濃度控制在25 35kg (菌體干重)/ m3o上述發(fā)酵溫度是指在紅霉素發(fā)酵過(guò)程中的溫度，發(fā)酵溫度為29 33°C。上述發(fā)酵罐壓是指在發(fā)酵罐的壓力，發(fā)酵罐壓為O. 04 O. OSMPa0上述通氣比是指在I分鐘時(shí)間內(nèi)通入發(fā)酵罐的單位體積的無(wú)菌空氣流量，其大小為 O. 5 I. 2m3/ Cm3 · min)。上述pH是指在紅霉素發(fā)酵罐發(fā)酵過(guò)程中的pH，其范圍為6. 3 7. O。上述攪拌速率是指三級(jí)發(fā)酵罐攪拌槳的轉(zhuǎn)動(dòng)速率，其大小為120 350r/min。上述食用油濃度是指發(fā)酵罐中單位體積含食用油的質(zhì)量，其大小為2 20 kg/m3。
上述表面活性劑吐溫20的加入時(shí)機(jī)是指發(fā)酵罐放罐前25 35h加入經(jīng)滅菌的生物表面活性劑吐溫20，使三級(jí)發(fā)酵罐內(nèi)的吐溫濃度為O. I O. 3kg/m3。本發(fā)明具有以下技術(shù)優(yōu)勢(shì)
I)紅霉素A含量得到明顯提高
紅霉素的生物合成包括兩個(gè)方面大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的合成和大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的后修飾，紅霉素的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)即6-脫氧紅霉內(nèi)酯的生物合成是由丙酸和甲基丙二酸在復(fù)合酶系-多酮合成酶的催化作用下，經(jīng)縮合、酮還原、脫水和烯還原等多輪循環(huán)完成的。丙酸和甲基丙二酸均由初級(jí)代謝產(chǎn)物分解而來(lái)。6-脫氧紅霉內(nèi)酯在C-6羥化酶的作用下形成紅霉內(nèi)酯。紅霉內(nèi)酯在糖基轉(zhuǎn)移酶的作用下，形成具有生物活性的紅霉素D，再沿兩條分支途徑轉(zhuǎn)化為紅霉素A，其中途徑I為紅霉素D在eryV的作用下先羥基化，生成紅霉素C，然后在eryG的作用下甲基化，生成紅霉素A ;途徑II為紅霉素D在eryG的作用下，先甲基化，生成紅霉素B，然后在eryK的作用下羥基化，生成紅霉素A。有文獻(xiàn)報(bào)道，由紅霉素B轉(zhuǎn)化成紅霉素A的通量小，紅霉素B容易積累，而由紅霉素C轉(zhuǎn)化成紅霉素A的通量大。 因此，本發(fā)明通過(guò)在基礎(chǔ)配方中加入甜菜堿，從而促進(jìn)了紅色鏈霉菌的甲基化作用，有利于使次生代謝流向紅霉素A。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，紅霉素糖苷配基的所有氧原子(除了羰基)，都來(lái)自分子氧。紅霉素A中的C-6和C-12的叔醇基團(tuán)中的氧也來(lái)自分子氧。紅霉素B在溶氧低的情況下產(chǎn)生，且由紅霉素B轉(zhuǎn)化成紅霉素A的通量小，紅霉素B容易積累。因此，保持高溶氧對(duì)紅霉素A有效組分十分重要。在發(fā)酵液中添加適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?，不僅可以改變發(fā)酵液的流體特性，而且可以改變細(xì)胞的通透性，從而有利于物質(zhì)傳遞，改善通氣效果。本發(fā)明通過(guò)在發(fā)酵后期加入表面活性劑吐溫20后，最終促使發(fā)酵液中紅霉素A的含量由79. 5%左右提高到84. 5%左右。2)降低了生產(chǎn)成本
目前紅霉素發(fā)酵生產(chǎn)中的培養(yǎng)基主要采用淀粉和葡萄糖作為碳源，豆餅粉、玉米漿和硫酸銨作為氮源，此工藝生產(chǎn)成本相對(duì)較高。本發(fā)明選用廉價(jià)的玉米粉作為培養(yǎng)基的部分碳源，玉米蛋白粉和花生餅粉作為發(fā)酵培養(yǎng)基的氮源，代替原工藝中的部分淀粉和豆餅粉，食用油碳量比淀粉高出I倍、價(jià)格并不比淀粉高，食用油可替代部分淀粉作為碳源，從而降低了生產(chǎn)成本。3)顯著提高了紅霉素的發(fā)酵水平
紅霉內(nèi)酯的前體是丙酸和甲基丙二酸。本發(fā)明采用食用油為碳源，可通過(guò)脂肪酸β-氧化和TCA循環(huán)產(chǎn)生大量的丙酸單位，從而有利于紅霉內(nèi)酯的生成。油是一種疏水性物質(zhì)，在培養(yǎng)基中的溶解度較低，不易發(fā)生碳代謝物的阻遏作用。金屬離子對(duì)紅霉素的生物合成具有很重要的作用。如，適量濃度的鑰可促進(jìn)微生物細(xì)胞增殖及提高某些酶的活性；適量濃度的鋅離子可使3-磷酸甘油醛脫氫酶、蘋果酸脫氫酶等鋅酶具有較高的活性；適量濃度的錳離子可使丙酮酸羧化酶、丙酮酸激酶等錳酶具有較高的活性；鎂離子是糖代謝過(guò)程中許多關(guān)鍵酶發(fā)揮催化作用的輔因子。因此，在發(fā)酵培養(yǎng)基中目的性的添加適量金屬離子有助于提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)。本發(fā)明正是通過(guò)在發(fā)酵基礎(chǔ)培養(yǎng)基中添加微量金屬元素來(lái)促進(jìn)相關(guān)酶促反應(yīng)，使其向有利于紅霉素合成的方向進(jìn)行。
通過(guò)上述措施，最終可使紅霉素發(fā)酵效價(jià)提高到10400u/ml左右，增加了約13%。4)提高罐的裝料系數(shù)
油的表面張力低，以油作為底物不易產(chǎn)生氣泡，可減少消泡劑的使用或者不適用消泡齊U，從而提聞te的裝料系數(shù)。綜上所述，本發(fā)明通過(guò)創(chuàng)造出有利于紅色鏈霉菌分泌抗生素的環(huán)境，使其代謝向有利于合成紅霉素的方向發(fā)展，最終降低了紅霉素發(fā)酵生產(chǎn)成本，提高了紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)了紅霉素A合成。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)例予以說(shuō)明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，實(shí)例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。對(duì)照實(shí)例紅霉素原發(fā)酵工藝 紅霉素生產(chǎn)菌種采用紅色鏈霉菌。用2m3的發(fā)酵罐培養(yǎng)一級(jí)種子培養(yǎng)溫度32°C，通氣比O. 7 m3/ ( m3 · min)，罐壓O. 04MPa，攪拌速率200r/min，一級(jí)種子培養(yǎng)基(kg/m3)配方為淀粉50，硫酸銨2. 0，氯化鈉
O.9，蛋白胨2. 5，酵母粉4. 0，葡萄糖7. 0，碳酸鈣I. 0，硫酸鎂O. 5，磷酸氫二鉀O. 5，玉米漿
3.0，有機(jī)硅消泡劑O. 02%,滅菌前調(diào)pH7. O。將一級(jí)種子全部倒入15m3的發(fā)酵罐中，進(jìn)一步種子擴(kuò)大培養(yǎng)，培養(yǎng)溫度32°C，通氣比O. 8 m3/ ( m3 · min),罐壓O. 06MPa,攪拌速率200r/min, 二級(jí)種子培養(yǎng)基(kg/m3)配方為玉米粉25，磷酸氫二銨O. 5，氯化鈉O. 8，氯化鉀O. 9，玉米蛋白粉18，花生餅粉12，葡萄糖5. 0，碳酸鈣I. 20，玉米漿6. 0，有機(jī)硅消泡劑O. 02%,滅菌前調(diào)ρΗ7· 2。三級(jí)發(fā)酵罐發(fā)酵，接種量14% (V/V)，發(fā)酵罐體積為120 m3，紅霉素發(fā)酵基礎(chǔ)配方為葡萄糖3 kg/m3,淀粉60kg/m3,豆餅粉17kg/m3,棉籽餅粉12kg/m3,碳酸韓lkg/m3,磷酸二氫鉀O. 4kg/m3,硫酸鎂O. 6kg/m3,氯化鈉O. 8kg/m3,氯化鉀O. 9 kg/m3,氯化膽堿O. 6kg/m3,有機(jī)硅消泡劑O. 02%。發(fā)酵過(guò)程中控制相應(yīng)的生物量濃度在30 35g菌體干重、通氣比1.0 m3/Cm3 ·π η)、發(fā)酵罐壓 O. 04MPa、發(fā)酵溫度 29 33°C、攪拌速率 180r/min、pH6. 3 7. 0，180h放罐。放罐效價(jià)8698u/ml，紅霉素A含量為78. 3%。實(shí)施例I提高紅霉素發(fā)酵產(chǎn)量和紅霉素A含量的工藝 紅霉素生產(chǎn)菌種采用紅色鏈霉菌。用2m3的發(fā)酵罐培養(yǎng)一級(jí)種子培養(yǎng)溫度32°C,通氣比O. 5 O. 9 m3/( m3 *min),罐壓O. 03 O. 06MPa,攪拌速率200r/min,—級(jí)種子培養(yǎng)基(kg/m3)配方為玉米粉40,硫酸銨I. 5，氯化鈉O. 6，蛋白胨2. 5，酵母粉4. 0，葡萄糖5. 0，碳酸鈣I. 0，硫酸鎂O. 5，磷酸氫二鉀O. 5，玉米漿3. 0，食用油5. 0，滅菌前調(diào)pH7. O。將一級(jí)種子全部倒入15m3的發(fā)酵罐中，進(jìn)一步種子擴(kuò)大培養(yǎng)，培養(yǎng)溫度32°C，通氣比O. 5 O. 9 m3/ ( m3 · min)，罐壓O. 03 O. 06MPa,攪拌速率200r/min, 二級(jí)種子培養(yǎng)基(kg/m3)配方為玉米粉25，磷酸氫二銨O. 5，氯化鈉O. 8，氯化鉀O. 9，玉米蛋白粉18，花生餅粉12，葡萄糖5.0，碳酸鈣I. 20，玉米漿5.0，食用油12.0，滅菌前調(diào)？!17.2。三級(jí)發(fā)酵罐發(fā)酵，接種量14% (V/V)，發(fā)酵罐體積為120 m3，紅霉素發(fā)酵基礎(chǔ)配方為葡萄糖3 kg/m3,玉米粉15kg/m3,玉米蛋白粉17kg/m3,花生餅粉12kg/m3,碳酸I丐O. 9kg/m3,磷酸二氫鉀O. 3kg/m3,硫酸鎂O. 5kg/m3,氯化猛O. 004kg/m3,氯化鈉O. 8kg/m3,氯化鉀O. 9kg/m3,氯化鋅 O. 08 kg/m3,甜菜堿 O. 6kg/m3,氯化鈷 O. 0034kg/m3,鑰酸銨 O. 002kg/m3,食用油 15 kg/m3。發(fā)酵過(guò)程中控制相應(yīng)的生物量濃度在25 35g菌體干重/L、通氣比O. 5 I. 2 m3/Cm3 · min)、發(fā)酵罐壓O. 04 O. 08MPa、發(fā)酵溫度29 33°C、攪拌速率160r/min、ρΗ6· 3 7. O、發(fā)酵液中食用油濃度2 20 kg/m3,然后在放罐前25 35h加入經(jīng)滅菌的生物表面活性劑吐溫20，使三級(jí)發(fā)酵罐內(nèi)的吐溫濃度為O. 15kg/m3, 180h放罐。放罐效價(jià)10235u/ml，紅霉素A含量為84. 3%。實(shí)施例2提高紅霉素發(fā)酵產(chǎn)量和紅霉素A含量的工藝 紅霉素生產(chǎn)菌種采用紅色鏈霉菌。用2m3的發(fā)酵罐培養(yǎng)一級(jí)種子培養(yǎng)溫度32°C,通氣比O. 5 O. 9 m3/( m3 *min),罐壓O. 03 O. 06MPa,攪拌速率200r/min,—級(jí)種子培養(yǎng)基(kg/m3)配方為玉米粉40,硫酸銨I. 5，氯化鈉O. 6，蛋白胨2. 5，酵母粉4. 0，葡萄糖5. 0，碳酸鈣I. 0，硫酸鎂O. 5，磷酸氫二鉀O. 5，玉米漿3.0，食用油5. 0，滅菌前調(diào)pH7. O。將一級(jí)種子全部倒入15m3的發(fā)酵罐中，進(jìn)一步種子擴(kuò)大培養(yǎng)，培養(yǎng)溫度32°C，通氣比O. 5 O. 9 m3/ (m3 · min)，罐壓O. 03 O. 06MPa,攪拌速率200r/min, 二級(jí)種子培養(yǎng)基(kg/m3)配方為玉米粉25，磷酸氫二銨O. 5，氯化鈉O. 8，氯化鉀O. 9，玉米蛋白粉18，花生餅粉12，葡萄糖5. 0，碳酸鈣I. 20，玉米漿5. 0，食用油12. 0，滅菌前調(diào)pH7. 2。三級(jí)發(fā)酵罐發(fā)酵，接種量15% (V/V)，發(fā)酵罐體積為120 m3，三級(jí)發(fā)酵罐基礎(chǔ)培養(yǎng)基配方為葡萄糖4 kg/m3,玉米粉18kg/m3,玉米蛋白粉15kg/m3,花生餅粉13kg/m3,碳酸隹丐
O.8kg/m3,磷酸二氫鉀 O. 25kg/m3,氯化猛 O. 0031kg/m3,氯化鈉 O. 93kg/m3,氯化鉀 O. 83kg/m3,氯化鋅 O. 054 kg/m3,甜菜堿 O. 65kg/m3,氯化鈷 O. 0032kg/m3,鑰酸銨 O. 0027kg/m3,食用油 13 kg/m3。 發(fā)酵過(guò)程中控制相應(yīng)的生物量濃度在25 35g菌體干重/L、通氣比O. 8 I. 2m3/Cm3 · min)、發(fā)酵罐壓O. 04 O. 05MPa、發(fā)酵溫度31 33°C、攪拌速率160r/min、ρΗ6· 3 6. 8、發(fā)酵液中食用油濃度2 16 kg/m3,然后在放罐前30 35h加入經(jīng)滅菌的生物表面活性劑吐溫20，使三級(jí)發(fā)酵罐內(nèi)的吐溫濃度為O. 2kg/m3, 185h放罐。放罐效價(jià)10537u/ml，
紅霉素A含量為84. 8%。實(shí)施例3提高紅霉素發(fā)酵產(chǎn)量和紅霉素A含量的工藝 紅霉素生產(chǎn)菌種采用紅色鏈霉菌。用2m3的發(fā)酵罐培養(yǎng)一級(jí)種子培養(yǎng)溫度32°C,通氣比O. 5 O. 9 m3/ ( m3 *min)，罐壓O. 03 O. 06MPa,攪拌速率200r/min,—級(jí)種子培養(yǎng)基(kg/m3)配方為玉米粉40,硫酸銨I. 5，氯化鈉O. 6，蛋白胨2. 5，酵母粉4. 0，葡萄糖5. 0，碳酸鈣I. 0，硫酸鎂O. 5，磷酸氫二鉀O. 5，玉米漿3.0，食用油5. 0，滅菌前調(diào)pH7. O。將一級(jí)種子全部倒入15m3的發(fā)酵罐中，進(jìn)一步種子擴(kuò)大培養(yǎng)，培養(yǎng)溫度32°C，通氣比O. 5 O. 9 m3/ ( m3 · min)，罐壓O. 03 O. 06MPa,攪拌速率200r/min, 二級(jí)種子培養(yǎng)基(kg/m3)配方為玉米粉25，磷酸氫二銨O. 5，氯化鈉O. 8，氯化鉀O. 9，玉米蛋白粉11，花生餅粉16，葡萄糖2. 0，碳酸鈣I. 20，玉米漿5. 0，食用油12. 0，滅菌前調(diào)pH7. 2。
三級(jí)紅霉素發(fā)酵，接種量15%(V/V)，發(fā)酵罐體積為120 m3，三級(jí)發(fā)酵罐紅霉素發(fā)酵培養(yǎng)基配方為葡萄糖4 kg/m3,玉米粉18kg/m3,玉米蛋白粉14kg/m3,花生餅粉19kg/m3,碳酸隹丐 O. 9kg/m3,磷酸二氫鉀 O. 4kg/m3,氯化猛 O. 003kg/m3,氯化鈉 O. 9lkg/m3,氯化鉀 O. 72 kg/m3,氯化鋅 O. 06 kg/m3,甜菜堿 O. 53kg/m3,氯化鈷 O. 0036kg/m3,鑰酸銨 O. 0024kg/m3,食用油15 kg/m3。 發(fā)酵過(guò)程中控制相應(yīng)的生物量濃度在25 35g菌體干重/L、通氣比O. 6 I. Im3/Cm3 · min)、發(fā)酵罐壓O. 04 O. 05MPa、發(fā)酵溫度31 33°C、攪拌速率170r/min、ρΗ6· 3 6. 8、發(fā)酵液中食用油濃度2 16 kg/m3，然后在放罐前30 35h加入經(jīng)滅菌的生物表面活性劑吐溫20，使三級(jí)發(fā)酵罐內(nèi)的吐溫濃度為O. 2kg/m3, 186h放罐。放罐效價(jià)10473u/ml，紅霉素A含量為84. 9%。
權(quán)利要求
1.一種提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，其特征是在以紅色鏈霉菌為種子發(fā)酵生產(chǎn)紅霉素的發(fā)酵罐發(fā)酵培養(yǎng)過(guò)程中，采用含有甜菜堿、食用油和微量元素的紅霉素發(fā)酵基礎(chǔ)配方并控制相應(yīng)的生物量濃度、通氣比、發(fā)酵罐壓、發(fā)酵溫度、攪拌速率、PH和發(fā)酵液中食用油濃度來(lái)發(fā)酵生產(chǎn)紅霉素，同時(shí)在發(fā)酵過(guò)程中添加表面活性劑吐溫20。
2.按照權(quán)利要求I所述的提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，其特征在于上述紅霉素發(fā)酵基礎(chǔ)配方的組成為葡萄糖I 5 kg/m3,玉米粉8 24kg/m3,玉米蛋白粉3 20kg/m3,花生餅粉5 23kg/m3,碳酸隹丐0. 2 I. 5kg/m3,磷酸二氫鉀0. 3 I. 5kg/m3,硫酸鎂0. 0 lkg/m3,氯化猛0. 002 0. lkg/m3,氯化鈉0. I I. 5kg/m3,氯化鉀0. I I.2 kg/m3,氯化鋅 0. 02 0. 4 kg/m3,甜菜堿 0. I 2kg/m3,氯化鈷 0. 002 0. lkg/m3,鑰酸銨 0. 002 0. lkg/m3，食用油 5 20 kg/m3。
3.按照權(quán)利要求I所述的提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，其特征是上述生物量濃度控制在25 35kg菌體干重/ m3。
4.按照權(quán)利要求I所述的提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，其特征是上述發(fā)酵溫度控制在29 33°C。
5.按照權(quán)利要求I所述的提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，其特征是上述發(fā)酵罐壓控制在0. 04 0. 08MPa。
6.按照權(quán)利要求I所述的提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，其特征是上述通氣比控制在0. 5 I. 2m3/ Cm3 min)。
7.按照權(quán)利要求I所述的提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，其特征是上述pH控制在6. 3 7. O。
8.按照權(quán)利要求I所述的提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，其特征是上述攪拌速率控制在120 350r/min。
9.按照權(quán)利要求I所述的提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，其特征是上述發(fā)酵液中食用油濃度控制在2 20 kg/m3。
10.按照權(quán)利要求I所述的提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，其特征是上述表面活性劑吐溫20在放罐前25 35h加入，其在發(fā)酵液中的濃度為0. I 0. 3kg/m3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提高紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)紅霉素A生成的方法，該方法在以紅色鏈霉菌為種子發(fā)酵生產(chǎn)紅霉素的發(fā)酵罐發(fā)酵培養(yǎng)過(guò)程中，采用含有甜菜堿、食用油和微量元素的紅霉素發(fā)酵基礎(chǔ)配方并控制相應(yīng)的生物量濃度、通氣比、發(fā)酵罐壓、發(fā)酵溫度、攪拌速率、pH和發(fā)酵液中食用油濃度來(lái)發(fā)酵生產(chǎn)紅霉素，同時(shí)在發(fā)酵過(guò)程中添加表面活性劑吐溫20。本發(fā)明通過(guò)創(chuàng)造出有利于紅色鏈霉菌分泌抗生素的環(huán)境，使其代謝向有利于合成紅霉素的方向發(fā)展，最終降低了紅霉素發(fā)酵生產(chǎn)成本，提高了紅霉素發(fā)酵效價(jià)和促進(jìn)了紅霉素A合成。
文檔編號(hào)C12R1/465GK102757991SQ201210246738
公開日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2012年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月17日
發(fā)明者任勇, 奇乃, 杜以文, 王 義, 納卓斌 申請(qǐng)人:寧夏泰瑞制藥股份有限公司