專利名稱：糖基聚乙二醇化的因子vii和因子viia的制作方法
糖基聚乙二醇化的因子Vl I和因子Vl IA本申請是申請?zhí)枮?00680038896. 6、申請日為2006年8月21日、發(fā)明名稱為“糖基聚乙二醇化的因子VII和因子VIIA”的專利申請的分案申請。與其他申請的交叉引用
本申請涉及2006年5月9日提交的美國臨時專利申請60/746，868 ；2006年I月
5日提交的60/756，443 ；2005年11月4日提交的60/733，649 ；2005年10月26日提交的60/730, 607 ;2005 年 10 月 11 日提交的 60/725，894 ;2005 年 8 月 19 日提交的 60/709，983，其通過引用完全并入用于所有目的。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用一個或多個聚(乙二醇)部分受控修飾因子VII或因子VIIa提供新的因子VII或因子VIIa肽綴合物，其藥物動力學性質(zhì)相對于相應的天然(未聚乙二醇化的)因子VII或因子VIIa得到改進。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并發(fā)展出用于可靠和可再現(xiàn)地制備本發(fā)明的因子VII或因子VIIa肽綴合物的成本有效的方法。在一種示例性的實施方案中，通過在糖基化的或未糖基化的因子VII或因子VIIa肽與在其結(jié)構(gòu)中包括修飾基團例如聚合物修飾基團如聚乙二醇的可酶促轉(zhuǎn)移的糖基部分之間酶介導形成綴合物，制成本發(fā)明的“糖基聚乙二醇化的”因子VII或因子VIIa分子。該PEG部分直接(S卩，通過兩個反應性基團的反應所形成的單一基團)連接到糖基部分上或者通過接頭部分例如取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜烴基等連接到該糖基部分上。因而，一方面，本發(fā)明提供PEG部分例如PEG與肽之間的綴合物，其具有與本領(lǐng)域公認的因子VII或因子VIIa相似的體內(nèi)活性或在其它方面相似。在本發(fā)明的綴合物中，PEG部分通過完整的糖基連接基團共價連接到肽上。示例性的完整的糖基連接基團包括用PEG衍生化的唾液酸部分。所述聚合物修飾基團可以連接在因子VII或因子VIIa的糖基部分的任意位置上。此外，該聚合物修飾基團可以與野生型或突變的因子VII或因子VIIa肽的氨基酸序列中任意位置上的糖基殘基結(jié)合。在一種示例性的實施方案中，本發(fā)明提供通過糖基連接基團與聚合物修飾基團綴合的因子VII或因子VIIa肽。示例性的因子VII或因子VIIa肽綴合物包括具有選自以下的式的糖基連接基團
權(quán)利要求
1.制備包含糖基接頭的因子VII/因子VIIa肽綴合物的方法，所述接頭包含具有下式的修飾的唾液?；鶜埢?^Y°nn COOMI 廣 -Gll^—\ H I
2.權(quán)利要求I的方法，其中L-R1具有下式R1—HN O 其中 a為選自0-20的整數(shù)。
3.權(quán)利要求I的方法，其中R1具有選自以下的結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求I的方法，其中R1具有選自以下的結(jié)構(gòu)
5.權(quán)利要求I的方法，其中R1具有選自以下的結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求I的方法，其中所述糖基接頭具有下式
7.權(quán)利要求I的方法，其中所述肽綴合物包含至少一個根據(jù)選自以下的式的所述糖基接頭
8.權(quán)利要求I的方法，其中所述肽綴合物包含至少一個所述糖基接頭，其中所述糖基接頭各自具有獨立地選自以下式的結(jié)構(gòu)
9.權(quán)利要求I的方法，其中所述肽綴合物包含至少一個根據(jù)選自以下的式的所述糖基接頭
10.權(quán)利要求I的方法，其中所述肽綴合物包含至少一個根據(jù)選自以下的式的所述糖基接頭
全文摘要
本發(fā)明涉及糖基聚乙二醇化的因子VII和因子VIIA，即因子VII或因子VIIa肽與PEG部分之間的綴合物。該綴合物通過插入肽與修飾基團之間而且與兩者共價結(jié)合的完整的糖基連接基團連接。綴合物由糖基化的和未糖基化的肽通過糖基轉(zhuǎn)移酶的作用形成。糖基轉(zhuǎn)移酶將修飾的糖部分結(jié)合至肽的氨基酸或糖基殘基上。另外提供包含該綴合物的藥物制劑。制備綴合物的方法也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
文檔編號C12P21/02GK102719508SQ20121024328
公開日2012年10月10日 申請日期2006年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者D·A·佐普夫, M·卡洛, R·J·拜爾, S·德弗里斯, S·陶特, W·S·維萊特 申請人:諾和諾德公司