苯丁抑制素乙二醇殼聚糖及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥用輔料的【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了一種具有氨基肽酶抑制活性的乙二醇殼聚糖及其制備方法，是將苯丁抑制素與乙二醇殼聚糖在催化條件下發(fā)生反應生成苯丁抑制素乙二醇殼聚糖。苯丁抑制素乙二醇殼聚糖結(jié)構(gòu)式中R＝CH3CO-或H，320≥n≥20；m/(m+n)＝0.2～0.8。該化合物的物化指標：淺黃色至白色粉末狀固體，溶于水，分子量為80～250KD。在乙二醇殼聚糖分子糖鏈上引入苯丁抑制素后，該化合物對氨基肽酶具有明顯的抑制活性。苯丁抑制素乙二醇殼聚糖可以抑制氨基肽酶對小肽蛋白的降解，可用作制藥過程中的多功能輔料組分。
【專利說明】苯丁抑制素乙二醇殼聚糖及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種苯丁抑制素接枝的乙二醇殼聚糖衍生物，屬于藥用輔料的【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，越來越多的具有生物活性的蛋白多肽類藥物被發(fā)現(xiàn)，因其在生理功能上的高效性及專一性而廣泛用于治療各種疾病。但由于其在體內(nèi)易被降解，且生物半衰期短，使其應用受到了限制，所以，開發(fā)蛋白多肽類藥物給藥系統(tǒng)是一個研究熱點。目前，該研究主要集中在兩方面:一是對肽類藥物本身進行改良、修飾、包埋等，以改變其理化性質(zhì)；二是改變藥物吸收環(huán)境，如使用酶抑制劑、吸收促進劑等。
[0003]乙二醇殼聚糖是由殼聚糖6位羥基被乙二醇取代所得的水溶性陽離子堿性多糖。乙二醇殼聚糖具有諸多優(yōu)點，如優(yōu)良的生物降解性、生物相容性和促進藥物吸收的功能，而且由于乙二醇基和氨基的存在，該材料可以溶于酸性、中性和堿性水溶液中，在食品工業(yè)和制藥行業(yè)等領(lǐng)域廣泛應用。氨基肽酶廣泛存在于腸壁吸收細胞表面，是蛋白肽類藥物腸道內(nèi)降解的主要來源之一，而乙二醇殼聚糖本身并不具備氨基肽酶酶抑制功能。苯丁抑制素作為氨基肽酶抑制劑機理明確，活性高。然而苯丁抑制素難溶于水，在生理環(huán)境pH條件下(如腸道)容易發(fā)生沉淀，因此難以充分發(fā)揮其作用。
[0004]本發(fā)明通過化學修飾制備出苯丁抑制素乙二醇殼聚糖，以胸腺五肽、胸腺四肽和胸腺三肽等藥物為氨基肽酶底物模型，對苯丁抑制素乙二醇殼聚糖進行了酶抑制活性研究，繪制了模型藥物的濃度時間曲線，效果良好，均未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是研究開發(fā)一種具有氨基肽酶抑制活性的乙二醇殼聚糖衍生物，可用作制藥過程中的多功能輔料組分。
[0006]本發(fā)明的另外一個目的是提供上述乙二醇殼聚糖衍生物一苯丁抑制素乙二醇殼聚糖的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的苯丁抑制素乙二醇殼聚糖的結(jié)構(gòu)為:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種苯丁抑制素乙二醇殼聚糖，結(jié)構(gòu)為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯丁抑制素乙二醇殼聚糖，其特征在于，所述的苯丁抑制素乙二醇殼聚糖，為淺黃色至白色粉末狀固體，分子量為80~250KD。
3.—種權(quán)利要求1的苯丁抑制素乙二醇殼聚糖的制備方法，其步驟如下: 1)將乙二醇殼聚糖溶于水中，加入苯丁抑制素，乙二醇殼聚糖和苯丁抑制素的質(zhì)量比為1~12.5: 1，pH調(diào)至5.0~6.8，得到步驟1)溶液； 2)在步驟1)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，或加入它們的PH值與步驟1)溶液相同的水溶液；加水至1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽最終濃度為0.1~0.4M，N-羥基琥珀酰亞胺的最終濃度為0.005~0.02M，得到步驟2)溶液；1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽用量按質(zhì)量計是乙二醇殼聚糖的1.9~7.7倍； 3)將步驟2)溶液避光，室溫攪拌反應3~24小時，得到步驟3)溶液； 4)將步驟3)溶液轉(zhuǎn)移到截留分子量為8000~14000道爾頓的透析袋中，以0.05M鹽酸為透析液透析，而后以去離子水為透析液透析，得到步驟4)溶液； 5)將透析袋中的步驟4)溶液冷凍干燥，得到苯丁抑制素乙二醇殼聚糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯丁抑制素乙二醇殼聚糖的制備方法，其特征在于，所述的透析，條件為:避光攪拌，4°C，鹽酸和去離子水各透析36~48小時，每4小時更換一次透析液。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的苯丁抑制素乙二醇殼聚糖的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥，是將透析袋中的步驟4)溶液轉(zhuǎn)移至燒杯或分裝到西林瓶中，_80°C預凍12小時，再_60°C條件下真空冷凍干燥12~36小時。
6.一種權(quán)利要求1的苯丁抑制素乙二醇殼聚糖的用途，苯丁抑制素乙二醇殼聚糖用作對氨基肽酶具有抑制 活性的藥用輔料。
【文檔編號】C08B37/08GK104013969SQ201410260315
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月11日
【發(fā)明者】張勇, 陳妍, 孔維 申請人:吉林大學