專利名稱：富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物治療術(shù)后腸梗阻的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療術(shù)后腸梗阻(POI)的營(yíng)養(yǎng)組合物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
術(shù)后腸梗阻是通常在有腸操作的腹部手術(shù)后觀察到的病理狀態(tài)。該狀態(tài)的特征在 于不存在機(jī)械性腸梗阻的情況下的普遍的胃腸道運(yùn)動(dòng)不足和胃排空延遲，導(dǎo)致發(fā)病率增加 和住院時(shí)間延長(zhǎng)[1，2]。腸道處理導(dǎo)致收縮性受損和胃腸道運(yùn)輸延遲，從而導(dǎo)致腸內(nèi)氣體和 流體積累。術(shù)后腸梗阻經(jīng)常發(fā)生于腹膜內(nèi)手術(shù)后，但其也可能發(fā)生于腹膜后手術(shù)和腹腔外 手術(shù)后。在結(jié)腸手術(shù)后觀察到發(fā)生持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的術(shù)后腸梗阻。術(shù)后腸梗阻的臨床后果可 能是深遠(yuǎn)的?；加行g(shù)后腸梗阻的患者被固定，具有不適和疼痛，并且肺部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。 此外，由于營(yíng)養(yǎng)貧乏，術(shù)后腸梗阻增強(qiáng)分解代謝?？傮w上，術(shù)后腸梗阻使住院時(shí)間延長(zhǎng)；根據(jù) 1990年的Livingston的報(bào)告，其在美國(guó)每年耗費(fèi)7. 5億美元(每位患者1500美元)[1]。術(shù)后腸梗阻的發(fā)病機(jī)理由兩階段過程組成，其中涉及神經(jīng)元機(jī)制和炎癥機(jī)制。神 經(jīng)通路和神經(jīng)肽的釋放在持續(xù)若干分鐘至若干小時(shí)的腸梗阻早期起重要作用[3-5]，而炎 癥導(dǎo)致持續(xù)若干小時(shí)至若干天的持續(xù)期[5-7]。在大鼠以及在人類中，手術(shù)干預(yù)中的腸 操作導(dǎo)致顯著的腸肌層內(nèi)炎癥反應(yīng)。炎癥程度與術(shù)后胃腸道運(yùn)動(dòng)不足的水平直接成正比 [7-10]。目前，沒有對(duì)術(shù)后腸梗阻的有效治療，且干預(yù)依賴于支持性措施[6，11]。目前，在 腸操作的鼠類模型中已經(jīng)證明，對(duì)膽堿能抗炎通路的電刺激或藥理學(xué)刺激通過激活炎癥細(xì) 胞上的煙堿型乙酰膽堿受體α 7亞單位(a 7-nAChR)有效地減少腸肌層內(nèi)的炎癥反應(yīng)并減 弱胃腸道運(yùn)動(dòng)不足[12-14]。激活膽堿能抗炎迷走神經(jīng)通路的更為生理性的方法是給藥富 脂質(zhì)腸外營(yíng)養(yǎng)物[15]。在非致命出血性休克模型中，用富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物的干預(yù)通過經(jīng)由膽囊 收縮素(CCK)激活自主神經(jīng)系統(tǒng)[15]非常有效地抑制系統(tǒng)性炎癥[16，17]。發(fā)明人現(xiàn)已發(fā) 現(xiàn)通過使用富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物的干預(yù)可以減弱術(shù)后腸梗阻。WO 03/009704(Nutricia)公開了包含比例為3-903-801的磷脂、甘油三酯
和膽固醇的脂質(zhì)組合物用于治療敗血癥的應(yīng)用，所述敗血癥可能與大手術(shù)、重大疾病、炎性 腸病等有關(guān)，由細(xì)菌引起。未公開術(shù)后腸梗阻的治療。WO 04/068969 (Nutricia)類似地公開了用于治療敗血癥和相關(guān)疾病的脂質(zhì)組合 物的應(yīng)用和制備方法，所述脂質(zhì)組合物包含比例大于1的磷脂和甘油三酯而不含膽固醇。 未公開術(shù)后腸梗阻的治療。WO 2006/052134(Nutricia)公開了用于迅速減弱炎癥反應(yīng)的包含磷脂和甘油三 酯的脂質(zhì)組合物的應(yīng)用和制備方法。既未具體地公開術(shù)后腸梗阻的治療，也未實(shí)驗(yàn)性地記 錄術(shù)后腸梗阻的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)性支持，所述患者已經(jīng)暴露于或?qū)⒈┞队谛g(shù)后 腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)或者具有經(jīng)受術(shù)后腸梗阻相關(guān)的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)或已經(jīng)經(jīng)受術(shù)后腸梗阻相關(guān)的并發(fā)癥。提供營(yíng)養(yǎng)性支持是可行的，并特別地防止術(shù)后腸梗阻的發(fā)展。因此，本發(fā)明將解決的問題是提供藥學(xué)組合物，優(yōu)選營(yíng)養(yǎng)性組合物，所述組合物能夠避免術(shù)后腸梗阻，或改善或減少術(shù)后腸梗阻的影響，特別是與醫(yī)學(xué)干預(yù)如大手術(shù)、移植手 術(shù)、重建手術(shù)、探知手術(shù)、內(nèi)窺鏡手術(shù)如使用導(dǎo)管的腸道檢查、施用于腹腔器官的微創(chuàng)手術(shù)、 腹膜內(nèi)手術(shù)、腹膜后手術(shù)、腹腔外手術(shù)等有關(guān)的術(shù)后腸梗阻。
具體實(shí)施例方式根據(jù)本發(fā)明，向有需要的人給藥包含占組合物總能量的42至90%的至少一種脂 質(zhì)組分的營(yíng)養(yǎng)組合物，該組分能夠刺激傳出迷走神經(jīng)活性，導(dǎo)致抑制腹腔灌洗中的IL-6和 TNF-α水平，和減少M(fèi)PO-陽(yáng)性細(xì)胞(c. q.腸肌層中的嗜中性粒細(xì)胞)的流入，導(dǎo)致完全不 存在或部分地不存在與術(shù)后腸梗阻相關(guān)的副作用如前述的胃腸道運(yùn)動(dòng)不足和胃排空延遲。本發(fā)明從而涉及用于預(yù)防和/或治療術(shù)后腸梗阻的包含占組合物總能量的42至 90%的至少一種脂質(zhì)組分的營(yíng)養(yǎng)組合物，或(以作為選擇的形式)涉及包含占組合物總能 量的42至90%的至少一種脂質(zhì)組分的營(yíng)養(yǎng)組合物在制備用于預(yù)防和/或治療術(shù)后腸梗阻 的藥物或藥用營(yíng)養(yǎng)物中的應(yīng)用，或(以作為選擇的形式)涉及治療和/或預(yù)防方法，其中向 有需要的人給藥用于預(yù)防和/或治療術(shù)后腸梗阻的包含占組合物總能量的42至90%的至 少一種脂質(zhì)組分的營(yíng)養(yǎng)組合物。應(yīng)注意，設(shè)計(jì)各種作為選擇的形式以遵守不同司法體系的 不同專利法，如歐洲和美國(guó)專利法系，但是意味著具有相同的范圍，從而是可以互換的。在本發(fā)明的上下文中，將組合物總能量的百分?jǐn)?shù)縮略為能量％并用于代表化合物 的能量值，其基于由該化合物的可消化部分提供的能量(特別是在人類或其他哺乳類中)。 特別地，能量值是基于蛋白質(zhì)類物質(zhì)(包括蛋白質(zhì)、肽和氨基酸)、脂質(zhì)和可消化的碳水化 合物的貢獻(xiàn)，使用以下計(jì)算因子可消化的碳水化合物和蛋白質(zhì)類物質(zhì)為4千卡/g且脂質(zhì) 為9千卡/g。脂質(zhì)組分基于總脂質(zhì)組分的重量，可以根據(jù)本發(fā)明使用的脂質(zhì)組分優(yōu)選地包含至少6重 量％且至多50重量％的磷脂。特別優(yōu)選的總脂質(zhì)組分的磷脂含量為脂質(zhì)組分的8至50重 量％，特別是10至35重量％，最優(yōu)選12至30重量％。磷脂可以包括任何具有至少一條長(zhǎng) 鏈(》C16)脂肪族?；鶜埢牧姿岣视脱苌铮ǘ；?磷脂)和單?；?溶血磷脂) 衍生物，如磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷 脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)等，及其溶源性類似物。優(yōu)選地，PE和PC占脂質(zhì)組分的至少 3重量％，最優(yōu)選地，至少6重量％，和/或磷脂的至少30重量％，特別地，PC/PE的比例為 10 1至1 1，更特別地，為5 1至1.2 1。優(yōu)選地，PS的水平低于總磷脂的10重 量％，特別地，低于2重量％。認(rèn)為磷脂中脂肪酸的性質(zhì)對(duì)觀察到的作用不重要。通常，磷 脂中的脂肪酸包含少于90重量％，優(yōu)選地，少于80重量％的亞油酸，ω-3多不飽和脂肪酸 特別是二十碳五烯酸(花生五烯酸)、二十二碳六烯酸(魚油酸)的量少于30重量百分比， 優(yōu)選2至26重量％。除了磷脂以外，脂質(zhì)組分還包括甘油酯組分。該組分可以包括單酸甘油酯、甘油 二酯和甘油三酯。優(yōu)選地，為了利于迅速消化，部分甘油酯組分包括脂肪酸的單酸甘油酯 和/或甘油二酯。還發(fā)現(xiàn)單酸甘油酯和甘油二酯有助于給藥較大量的脂質(zhì)，而不過度地增加組合物的熱量。通常地，脂質(zhì)組分中單酸甘油酯和甘油二酯的總量為脂質(zhì)組分的2至80 重量％。優(yōu)選地，單酸甘油酯和甘油二酯的總量為脂質(zhì)組分的2至50重量％，更優(yōu)選地，4 至20重量％。單獨(dú)地，甘油二酯優(yōu)選地占脂質(zhì)組分的1至40重量％，更優(yōu)選地，2至20重 量％ ；優(yōu)選地，單酸甘油酯占脂質(zhì)組分的0至30重量％，更優(yōu)選地，1至15重量％。脂質(zhì)組 分的剩余部分可以由甘油三酯組成。通常地，脂質(zhì)組分中甘油三酯含量為脂質(zhì)組分的20至 98重量％。特別地，脂質(zhì)組分中甘油三酯含量為20至90重量％，特別是30至60重量％。脂質(zhì)組分的脂肪酸組合物優(yōu)選地主要(即大于75重量％ )由鏈長(zhǎng)為16或18個(gè)碳原子的脂肪酸組成。優(yōu)選地，C18脂肪酸含量為45至95重量％，更優(yōu)選地，為55至95重量％，最優(yōu)選 地，為70至94重量％。在C18脂肪酸中，優(yōu)選地，10至50重量％，特別地，15至50重量％ 由多不飽和脂肪酸特別是亞油酸和ο-亞麻酸組成。由于其降低的穩(wěn)定性(異味)，Y-亞 麻酸(ω-6十八碳三烯酸，GLA)和硬脂艾杜糖酸(ω-3十八碳四烯酸，SA)的水平較低，即 GLA和SA —起優(yōu)選地少于脂肪酸組合物的6重量％，特別地，少于2重量％。脂肪酸的剩余部分可以由優(yōu)選地量為0至20重量％，更優(yōu)選地，0至6重量％，特 別地，少于3重量％的鏈長(zhǎng)為8、10或12個(gè)碳原子的中鏈脂肪酸，以及豆蔻酸(C 14:0)形 成。飽和脂肪酸豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸的量通常為1至30重量％，優(yōu)選地，5至25重量％， 更優(yōu)選地，16至22重量％。鏈長(zhǎng)為20或更多的長(zhǎng)鏈脂肪酸的量為0至12重量％，特別是 1至6重量％。如果存在的話，長(zhǎng)鏈脂肪酸可以包括花生五烯酸(ω-3 二十碳五烯酸，EPA)、 鰷油酸(ω-二十二碳五烯酸)和魚油酸(ω-3 二十二碳六烯酸，DT-TA)，盡管由于其有限 的穩(wěn)定性，其含量不能太高。對(duì)于EPA、GLA和SA的總量而言，EPA含量?jī)?yōu)選多于50重量％， 對(duì)于相同的EPA、GLA和SA的總量，SA含量?jī)?yōu)選少于15重量％，優(yōu)選少于10重量％，更優(yōu) 選少于6重量％。優(yōu)選地，不應(yīng)包含水平超過脂質(zhì)組分0. 5重量％的膽固醇，優(yōu)選地，不存 在膽固醇。盡管脂質(zhì)組分可以為將根據(jù)本發(fā)明使用的組合物的唯一的能量載體，但優(yōu)選地， 組合物還包含碳水化合物和/或蛋白質(zhì)，優(yōu)選地，至少蛋白質(zhì)。脂質(zhì)組分對(duì)總組合物的能量 貢獻(xiàn)優(yōu)選地為42至90能量％，更優(yōu)選為44至75能量％，最優(yōu)選為45至60能量％。因 而，本發(fā)明還涉及除了脂質(zhì)外進(jìn)一步包含蛋白質(zhì)和碳水化合物的營(yíng)養(yǎng)組合物在制備用于預(yù) 防和/或治療術(shù)后腸梗阻的藥物或藥用營(yíng)養(yǎng)物中的應(yīng)用，其中，脂肪占組合物的總能量含 量的42至90%，特別是45至60%。蛋白質(zhì)組分營(yíng)養(yǎng)組合物可以進(jìn)一步包含蛋白質(zhì)組分。根據(jù)本發(fā)明將使用的蛋白質(zhì)組分優(yōu)選地 選自乳蛋白和大豆蛋白。乳蛋白優(yōu)選地為完整蛋白質(zhì)。如蛋白可以僅為酪蛋白或僅為乳清 蛋白，或其混合物。在混合物中，酪蛋白與乳清蛋白的重量比可以為例如6 1至1 6。 優(yōu)選地，蛋白質(zhì)組分的至少18重量％，特別地，40至100重量％，特別地，55至90重量％由 乳清蛋白組成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，乳清蛋白包含較高比例的α-乳清蛋白，優(yōu)選地，至 少10重量％，特別地，20至90重量％，更優(yōu)選地，36至70重量％的α-乳清蛋白。乳清蛋 白中α-乳清蛋白與β-球蛋白的重量比范圍為1-100 1，優(yōu)選地，5-20 1，更優(yōu)選地， 6-16 1?？梢允褂帽绢I(lǐng)域熟知的方法，如通過分離脂質(zhì)和酪蛋白組分和使用色譜方法分 離不同的乳清蛋白，而增加α-乳清蛋白的含量?？缮藤?gòu)獲得純?chǔ)?乳清蛋白和富α-乳清蛋白的乳清提取物。優(yōu)選地，蛋白質(zhì)組分的α-乳清蛋白的含量為至少5重量％，更優(yōu)選 地，10至60重量％。作為選擇地，至少40重量％或甚至大部分(> 50重量％ )或整個(gè)蛋白質(zhì)組分可 以由水解大豆蛋白形成?？梢杂梦傅鞍酌?、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶或其他可商購(gòu)的蛋白酶 或其混合物水解大豆蛋白。更優(yōu)選地，通過使大豆蛋白至少經(jīng)受胃蛋白酶的處理而使其水解。水解度優(yōu)選地 使得至少50重量％的水解物具有少于IOkDa的分子量或至少50重量％由少于90個(gè)氨基酸 的肽組成。產(chǎn)品中存在這些特別的蛋白質(zhì)可以增加脂質(zhì)組分對(duì)迷走神經(jīng)作用的持續(xù)時(shí)間， 由此減少脂質(zhì)的量或富脂質(zhì)產(chǎn)品的給藥頻率。除了牛奶蛋白和/或水解大豆蛋白以外，特定的氨基酸也可以有利地存在于蛋白 質(zhì)組分中。優(yōu)選的氨基酸包括谷氨酸根、谷氨酰胺、苯丙氨酸和色氨酸。這些氨基酸可以以 例如單獨(dú)的氨基酸的形式存在，但優(yōu)選地以較小的肽的形式存在，所述較小的肽選自已知 是這些氨基酸的豐富來源的特定蛋白質(zhì)。通常的肽鏈長(zhǎng)度為2至90，優(yōu)選地，2至40，更優(yōu) 選地，2至20個(gè)氨基酸單位。適宜的谷氨酸根的來源的實(shí)例為谷氨酸單鈉、谷氨酸單鉀或谷 氨酸鎂或谷氨酸鈣或其混合物。可以通過以鹽或肽物質(zhì)的形式向每IOOg蛋白質(zhì)加入大于 0. 2g谷氨酸鹽來源，優(yōu)選地，每g蛋白質(zhì)加入0. 5至3g，而增加產(chǎn)品中谷氨酸根的量，這將 通常使得谷氨酸根的含量大于蛋白質(zhì)的16重量％，優(yōu)選地，17至20重量％。色氨酸水平通 常大于蛋白質(zhì)的1. 6重量％，優(yōu)選地，1. 7至3. 5重量％，最優(yōu)選地，1. 9至2. 8重量％?？?以通過加入大于蛋白質(zhì)的0. 2重量％，優(yōu)選地，0. 5至3重量％的苯丙氨酸來源，而增加苯丙 氨酸水平，使得苯丙氨酸水平通常為蛋白質(zhì)的5. 7至8重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組分優(yōu)選地不包含有效量的完整的未變性的IgY免疫 球蛋白。通常，IgY的濃度小于每日劑量200 μ g或小于每升產(chǎn)品200 μ g，或小于每100g蛋 白質(zhì)200 μ g，優(yōu)選地，小于每日劑量或每升產(chǎn)品或每100g蛋白質(zhì)100 μ g。另一方面，有益 地是包括10至50重量％，優(yōu)選地，20至46重量％的完整的乳清蛋白作為糖巨肽。因而，乳 清蛋白優(yōu)選地來自甜乳清。蛋白質(zhì)組分對(duì)總組合物的能量貢獻(xiàn)優(yōu)選地為6至50能量％，更優(yōu)選地，10至40 或15至40或甚至17至35能量％，最優(yōu)選地，20至30能量％，或作為選擇地，10至25能量％。碳水化合物本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物可以進(jìn)一步包含可消化的碳水化合物組分。碳水化合物組分 貢獻(xiàn)組合物的0至50能量％，優(yōu)選4至40能量％或10至40能量％，最優(yōu)選20至36能 量％。碳水化合物可以包括麥芽糊精、葡萄糖糖漿、水解淀粉、可溶性淀粉、單糖如葡萄糖、 果糖、半乳糖、甘露糖等，以及二糖如蔗糖和乳糖。沒有優(yōu)選的特定的混合物，最終產(chǎn)品的 滲透值優(yōu)選地低于400m0sm/升，特別是在250-380m0sm/升范圍內(nèi)。如果其意圖由患有乳 糖不難受的人服用，則該產(chǎn)品不包含乳糖。碳水化合物與脂質(zhì)的比優(yōu)選地為1 0.81至 1 5，更優(yōu)選為1 1.0至1 4，以能量計(jì)。對(duì)產(chǎn)品中蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和碳水化合物的這些 要求使得熱量的相對(duì)貢獻(xiàn)為蛋白質(zhì)脂質(zhì)碳水化合物=0.45-2 0.8-5 1，優(yōu)選為 0.6-1.8 0.9-4.5 1，更優(yōu)選為 1-1.6 1-4 1。礦物質(zhì)和維生素
本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含其他營(yíng)養(yǎng)成分例如維生素和礦物質(zhì)，如維生素、 礦物質(zhì)等的推薦量的0. 2至1. 0倍的量。由于其感官性質(zhì)，其優(yōu)選包括甜菜堿而非膽堿。作 為甜菜堿的來源，可以使用釋放本發(fā)明需要量的甜菜堿的任何食品級(jí)成分。實(shí)例包括無水 或水合形式的合成甜菜堿內(nèi)鹽，其鹽如HCl鹽和其他酸的混合物，所述其他酸例如為碳酸、 己二酸、辛二酸、癸二酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸和酸性氨基酸如任何水合形式的天門 冬氨酸和谷氨酸。同時(shí)，可以使用植物或動(dòng)物材料的提取物，如來自甜菜的提取物和甜菜堿 和胍乙酸鹽的混合物。然而，優(yōu)選使用甜菜堿的內(nèi)鹽或與有機(jī)酸如檸檬酸和蘋果酸或氨基 酸的鹽。特別地，優(yōu)選天門冬氨酸鹽和和甜菜堿的鹽。單獨(dú)地，甜菜堿的量?jī)?yōu)選地為0.2至 20重量％，優(yōu)選為0.4至10重量％，最優(yōu)選為0.5至5重量％ (以干物質(zhì)計(jì))。如果組合， 則甜菜堿/膽堿的重量比優(yōu)選地至少大于1，更優(yōu)選為1. 5至9。肉堿和肌醇是有利地存在于組合物中的其他成分。肉堿的適宜來源為D-或L-型 的食品級(jí)成分或其混合物。肉堿來源優(yōu)選地為烷酰基肉堿，如丙酰基、乙?；?、異丁酰基或 異戊?；⒒虍惐虍愇祯；鈮A。適宜的量為每升產(chǎn)品0.1至2g。肌醇可以為食品級(jí) 質(zhì)量的肌醇。適宜的量為每升產(chǎn)品10至lOOOmg。膳食纖維所述組合物還優(yōu)選地包含膳食纖維(=難消化的或不能消化的碳水化合物)。優(yōu) 選的量為總干重量的0. 5至5重量％。膳食纖維可以包含寡糖如寡果糖包括菊粉、半乳寡 糖、阿拉伯寡糖和木寡糖等及其組合，可溶性非淀粉多糖如半乳聚糖膠、(半乳/葡)甘露聚 糖膠、木葡聚糖膠、葡聚糖、果膠等，以及不溶性多糖如纖維素、半纖維素、和抗性淀粉。 特別地，需要可溶性纖維成分，如0. 5至4重量％。有益的是將益生元與益生菌如乳桿菌特 別是鼠李糖乳桿菌、雙歧桿菌類和丙酸菌組合，從而增加對(duì)免疫系統(tǒng)的作用。在產(chǎn)品具有液 體形式的情況下，優(yōu)選地在食用不久前將益生菌加入液體產(chǎn)品，或在同一餐中單獨(dú)給藥益 生菌。在產(chǎn)品為含水量低于4重量％，優(yōu)選地，低于2重量％的干產(chǎn)品的情況下，益生菌成 分可以由凍干物質(zhì)組成，該物質(zhì)每克成分包含108至1010個(gè)活或死細(xì)菌或每克成分包含至 少0. 5g細(xì)菌碎片。
其他成分所述組合物還可以進(jìn)一步包含碳酸鹽組分。適宜的成分包括碳酸鹽和/或碳酸氫 鹽，如鈉、鉀、鎂、銨和/或鋅鹽。液體產(chǎn)品以及最終產(chǎn)品的礦物質(zhì)組合物的最終PH將決定 溶液中的相對(duì)量。在產(chǎn)品的制備中加入的碳酸鹽組分的量?jī)?yōu)選地為制劑的干質(zhì)量的0. 1至 2重量％，從而刺激產(chǎn)品的消化。溶液中產(chǎn)品的最終pH等于4至8，優(yōu)選地，5至7。還優(yōu)選 的是組合物包含基于干物質(zhì)的1至10重量％，更優(yōu)選地，1.5至6重量％的可可塊。這有 助于大量成分(macro ingredient)的水平，因?yàn)榭煽傻倪m宜成分提供18至22重量％的蛋 白質(zhì)，20至30重量％的脂質(zhì)，8至12重量％的可消化的碳水化合物和20至34重量％的纖 維。包含物改善適口性并增加制劑的作用。給藥單位當(dāng)在人類中使用時(shí)，組合物優(yōu)選地為適宜腸內(nèi)給藥的液體組合物。對(duì)于患者的完 全營(yíng)養(yǎng)物，組合物的能量密度可以為0. 75至1. 75千卡/ml (3. 14-7. 32kJ/ml)，優(yōu)選地，0. 96 至1. 44千卡/ml (4. 0-6.0kJ/ml)。例如，100ml液體組合物可以包含5至IOg蛋白質(zhì)，4至10g脂質(zhì)，4至14g可消化的碳水化合物和60至5000mg (優(yōu)選70至3500mg，更優(yōu)選100至2500或甚至200至2000mg)的甜菜堿(或膽堿)。組合物可以包含液體營(yíng)養(yǎng)物中常見的微 量元素、維生素和礦物質(zhì)。不需要采取特殊的手段如膠囊化或微粉化鹽以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的作用。本發(fā)明的組合物可以為補(bǔ)充物或完全營(yíng)養(yǎng)物，并意圖用于腸內(nèi)應(yīng)用。因此，其可以 通過飲用或管飼應(yīng)用。當(dāng)產(chǎn)品為用于藥學(xué)目的的補(bǔ)充物時(shí)，其將以更少的量使用，且因而更 加濃縮。通常，其每毫升將提供1至4千卡，優(yōu)選地，1.4至3千卡/ml。除了本發(fā)明的蛋白 質(zhì)和脂質(zhì)組分外，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物還可以任選地包括有益于特定患者的營(yíng)養(yǎng)性組分。這些可以 為藥物，也可以為有利于治療特定礦物質(zhì)、微量元素和維生素和碳酸鹽組分缺乏癥的營(yíng)養(yǎng) 物。當(dāng)用于動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)中時(shí)，產(chǎn)品將為液體、漿或干產(chǎn)品的形式，后者優(yōu)選地為顆粒劑或 小球劑。用于動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)物制劑中的成分不同于用于人類營(yíng)養(yǎng)物制劑中的成分，但為本領(lǐng)域 熟知的，并且包括大豆、乳制品、魚粉、羽粉、血粉、蛋、純氨基酸、骨粉、磷酸鈣、石灰石、礦物 質(zhì)、維生素、微量元素、玉米、豆類、谷類如小麥、大麥、黑麥、燕麥(片)、菜籽粕、羽扇豆、玉 米胚芽、向日葵、甜菜漿、糖蜜、可可塊、糊化淀粉、馬鈴薯等或其部分。用于仔豬的通常的營(yíng) 養(yǎng)物每IOOg干物質(zhì)包含1.3-1.910、16至228粗蛋白(其中至少6. 5重量％為賴氨酸)、 0. 5至5g粗纖維，但根據(jù)本發(fā)明，通過混合所述成分，符合如權(quán)利要求中定義的蛋白質(zhì)、脂 質(zhì)、可消化碳水化合物和其他部分的相對(duì)組成。用于仔豬的液體制劑每IOOm通常將包含 4. 8至5. Sg粗蛋白，4. 8至5. 5g乳糖(除脂質(zhì)以外)，0. 6至1. Og灰分和維生素以及任選存 在的其他組分?；谥舅岬暮?，仔豬營(yíng)養(yǎng)物中的脂質(zhì)組分通常將包含45至85重量％， 優(yōu)選55至75重量％的鏈長(zhǎng)為18的脂肪酸，并且在具體的乳豬營(yíng)養(yǎng)物的情況下，將包含50 至80，優(yōu)選地，55至75重量％的油酸。在后者的情況下，長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸的量少于25 重量％，優(yōu)選為5至18重量％。給藥在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，可以在手術(shù)前給藥所述產(chǎn)品，優(yōu)選在手術(shù)前24小時(shí)至 5分鐘，特別是在手術(shù)前8小時(shí)至30分鐘，或甚至在手術(shù)前4小時(shí)至15分鐘，特別是在手術(shù) 前90分鐘至15分鐘，給藥所述產(chǎn)品。在其中患者的病情以某種方式惡化或改變以至于營(yíng) 養(yǎng)干預(yù)是有益的的那些情況下，可以在手術(shù)前大于24小時(shí)給藥所述產(chǎn)品。在另一個(gè)具體的實(shí)施方式中，可以在手術(shù)后，優(yōu)選在手術(shù)后5分鐘至3天，或在手 術(shù)后5分鐘至2天，或在手術(shù)后5分鐘至1天，優(yōu)選在術(shù)后腸梗阻的作用發(fā)生前，優(yōu)選直到 監(jiān)督到任何和所有副作用時(shí)，特別是直到活動(dòng)性已恢復(fù)時(shí)，給藥所述產(chǎn)品。在其中患者的 病情沒有以某種方式基本上改善、惡化或改變以至于長(zhǎng)時(shí)間的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是有益的那些情況 下，可以在手術(shù)后大于3天給藥所述產(chǎn)品。特別地，本發(fā)明的方法可用于預(yù)防腸梗阻，即消化道運(yùn)動(dòng)減少，如由手術(shù)導(dǎo)致的引 起絞痛、嘔吐和便秘的腸梗阻。


圖1.試驗(yàn)草案。大鼠在操作18小時(shí)前絕食(FD)。在t = 0時(shí)，麻醉大鼠，并進(jìn) 行腸操作(M)。在20分鐘、3小時(shí)或24小時(shí)(1")處死動(dòng)物。操作前30分鐘施用CCK受體 拮抗劑(CCK ra)。通過處死前一小時(shí)口服給藥羅丹明測(cè)量胃腸道運(yùn)輸(Rho)。在操作后6小時(shí)使大鼠(其在24小時(shí)處死)自由地獲取標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物食物(Chow)。在喂食組，在-18 小時(shí)(3ml ；其他時(shí)間點(diǎn)0. 75ml)、-2小時(shí)、-45分鐘、+45分鐘、+90分鐘時(shí)經(jīng)口管飼給藥液 體富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物或?qū)φ盏牡椭|(zhì)營(yíng)養(yǎng)物。圖2.腸操作導(dǎo)致操作20分鐘后MCP-II明顯增加。與禁食動(dòng)物相比，給藥富脂 質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物(LE)和低脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物(LL)減少M(fèi)CP-II的血漿水平(分別地，ρ = 0. 07和ρ = 0. 15)。數(shù)據(jù)以平均值士SEM表示。與剖腹術(shù)相比，#ρ < 0. 01(η = 6)。圖3.富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物抑制定居巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。腸操作導(dǎo)致手術(shù)三小時(shí)后 TNF-α (A)和IL-6(B)的腹膜水平增加。與喂食低脂質(zhì)(LL)和禁食的大鼠相比，富脂質(zhì)營(yíng) 養(yǎng)物(LE)抑制操作引起的TNF-α和IL-6的釋放。數(shù)據(jù)以平均值士 SEM表示。ND ；不可檢 測(cè)的，與禁食相比*P < 0. 01，與低脂質(zhì)飲食相比**p < 0. 01 (η = 6)。圖4.富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物(LE)防止嗜中性粒細(xì)胞流入腸肌層。㈧操作組與剖腹術(shù)組 對(duì)比的顯著的嗜中性粒細(xì)胞的流入，以空腸組織髓過氧化物酶(MPO)水平表示。與喂食低 脂質(zhì)(LL)和禁食大鼠相比，給藥LE顯著地防止嗜中性粒細(xì)胞流入。這通過與禁食大鼠⑶ 相比，用富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物處理的大鼠(C)腸肌層中的MPO陽(yáng)性細(xì)胞(一)的減少而組織學(xué)地 確認(rèn)。數(shù)據(jù)以平均值士SEM表示。與剖腹術(shù)相比#ρ< 0.01，與禁食相比、<0.05，與低 脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物相比**Ρ < 0. 05 (η = 6)。圖5.用富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物干預(yù)改善經(jīng)操作的動(dòng)物的胃腸道運(yùn)輸。(A)腸操作導(dǎo)致GC 減少，說明胃腸道運(yùn)輸?shù)膿p失。與禁食動(dòng)物相比，給藥富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物(LE)改善GC，然而低脂 質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物(LL)表明沒有改善。(B)胃中⑶的羅丹明分布以及沿10段相等的小腸(1 近 十二指腸至10:回腸末端)的羅丹明分布。與禁食大鼠相比，LE加速胃排空并增強(qiáng)腸道運(yùn) 輸。GC以中值、第25和第75百分位數(shù)和極值表示，羅丹明分布以平均值表示。與剖腹術(shù)相 比 #ρ < 0. 01，與禁食相比 *ρ < 0. 05 (η = 6)。圖6. CCK受體拮抗劑消除(abrogate)富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物對(duì)操作導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和胃 腸道運(yùn)動(dòng)不足的抑制作用。(A)操作動(dòng)物中的空腸組織MPO水平。給藥CCK受體拮抗劑完 全阻滯富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物(LE)的抗炎作用，而載體沒有。(B)CCK受體拮抗劑消除富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng) 物對(duì)胃腸道運(yùn)輸?shù)淖饔?。運(yùn)載體處理不影響胃腸道運(yùn)輸。MPO數(shù)據(jù)以平均值士SEM表示， GC以中值、第25和第75百分位數(shù)和極值表示。與禁食相比#p < 0. 05，與富脂質(zhì)相比 <0.01，與運(yùn)載體相比#(11 = 6)。
實(shí)施例實(shí)施例1 用于術(shù)前和術(shù)后管飼的液體
權(quán)利要求
包含占組合物總能量的42至90％的至少一種脂質(zhì)組分的營(yíng)養(yǎng)組合物在制備用于預(yù)防和/或治療術(shù)后腸梗阻的藥物或藥用營(yíng)養(yǎng)物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述脂質(zhì)組分刺激傳出迷走神經(jīng)活性，導(dǎo)致抑制腹 腔灌洗中的IL-6和TNF-α水平，和/或其中所述脂質(zhì)組分防止嗜中性粒細(xì)胞流入腸肌層。
3.如權(quán)利要求1至2之一所述的應(yīng)用，其中所述脂質(zhì)組分包含8至50重量％的磷脂。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的應(yīng)用，其中所述脂質(zhì)組分包含10至35重量％的磷脂， 優(yōu)選包含12至30重量％的磷脂。
5.如權(quán)利要求1至4之一所述的應(yīng)用，其中所述脂質(zhì)組分包含2至50重量％的單酸甘 油酯和甘油二酯。
6.如權(quán)利要求1至5之一所述的應(yīng)用，其中所述脂質(zhì)組分占所述組合物的45至70能量％。
7.如權(quán)利要求1至6之一所述的應(yīng)用，其中所述營(yíng)養(yǎng)組合物進(jìn)一步包含選自完整酪蛋 白、完整乳清蛋白、水解大豆蛋白、或其混合物中的蛋白質(zhì)組分。
8.如權(quán)利要求1至7之一所述的應(yīng)用，其中所述營(yíng)養(yǎng)組合物進(jìn)一步包含占所述組合物 的總能量的20至36能量％的碳水化合物組分。
9.如權(quán)利要求1至8之一所述的應(yīng)用，其中所述組合物包含占總干組合物的0.2至25 重量％的甜菜堿。
10.如權(quán)利要求1至9之一所述的應(yīng)用，其中所述組合物將在手術(shù)前24小時(shí)至手術(shù)前 5分鐘給藥。
11.如權(quán)利要求1至9之一所述的應(yīng)用，其中所述組合物將在手術(shù)后5分鐘至手術(shù)后3天給藥。
12.包含42至90能量％的脂質(zhì)、6至50能量％的蛋白質(zhì)和0至50能量％的碳水化合 物的營(yíng)養(yǎng)組合物在制備藥物或藥用營(yíng)養(yǎng)物中的應(yīng)用，其中所述藥物或藥用營(yíng)養(yǎng)物將在手術(shù) 后5分鐘至手術(shù)后3天給藥或?qū)⒃谑中g(shù)前5分鐘至手術(shù)前24小時(shí)給藥。
13.如權(quán)利要求1至12之一所述的應(yīng)用，其中所述手術(shù)與腸操作有關(guān)。
14.治療和/或預(yù)防術(shù)后腸梗阻的方法，包括向患有術(shù)后腸梗阻或處于受術(shù)后腸梗阻 影響的風(fēng)險(xiǎn)中的哺乳動(dòng)物給藥有效量的如權(quán)利要求1至13之一所定義的營(yíng)養(yǎng)組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及富脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物在制備用于預(yù)防和/或治療術(shù)后腸梗阻的組合物中的應(yīng)用。脂質(zhì)組分抑制腹腔灌洗液中的IL-6和TNF-α水平，和/或其中脂質(zhì)組分防止腸操作后嗜中性粒細(xì)胞流入腸肌層。所述營(yíng)養(yǎng)組合物包含至少一種脂質(zhì)組分，其占組合物的總能量的42至90％，優(yōu)選地，占45至70％。脂質(zhì)組分優(yōu)選地包含8至50重量％的磷脂。
文檔編號(hào)A23L1/30GK101990450SQ200880128511
公開日2011年3月23日 申請(qǐng)日期2008年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者H·鮑里逖尤斯, J·W·M·格雷韋, M·D·P·盧耶爾, T·呂貝爾斯, W·A·布于爾曼, Z·霍夫曼 申請(qǐng)人:努特里奇亞有限公司