吡咯并苯并二氮雜卓和靶向結(jié)合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及吡咯并苯并二氮雜卓(PBD)，具體地涉及在每個(gè)單體單元中在C2位置處具有C2-C3雙鍵和芳基的吡咯并苯并二氮雜卓二聚體，以及它們包含在靶向結(jié)合物中。在制備和使用該化合物中不同的取代基基團(tuán)可以提供優(yōu)點(diǎn)，特別是在它們的生物學(xué)特性以及合成結(jié)合物，以及這些結(jié)合物的生物學(xué)特性方面。
【專(zhuān)利說(shuō)明】吡咯并苯并二氮雜卓和靶向結(jié)合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及吡咯并苯并二氮雜卓(PBD)，具體而言是在每個(gè)單體單元中在C2位置處具有C2-C3雙鍵和芳基的吡咯并苯并二氮雜卓二聚體，以及它們包含在靶向結(jié)合物中。
【背景技術(shù)】
[0002]一些吡咯并苯并二氮雜卓(PBD)具有識(shí)別并結(jié)合特定DNA序列的能力；優(yōu)選的序列是PuGPu。在1965年發(fā)現(xiàn)了第一種PBD抗腫瘤抗生素氨茴霉素(Leimgruber等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5793-5795 (1965) ；Leimgruber 等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5791-5793(1965))。此后，已經(jīng)報(bào)道了大量天然存在的PBD，并且針對(duì)各種類(lèi)似物已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種合成路線(xiàn)(Thurston 等人，Chem.Rev.1994, 433-465 (1994) ；Antonow, D.和 Thurston, D.E.，Chem.Rev.2011111(4)，2815-2864)。家族成員包括阿比霉素(abbeymycin) (Hochlowski 等人,J.Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、契卡霉素(Konishi等人，J.Antibiotics, 37，200-206 (1984))、DC-81 (日本專(zhuān)利 58-180487 ；Thurston 等人,Chem.Brit., 26, 767-772(1990) ；Bose 等人，Tetrahedron,48，751-758 (1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto 等人，J.Antibiotics, 33，665-667(1980))、新茴霉素 A 和 B(Takeuchi 等人，J.Antibiotics, 29，93-96 (1976))、porothramycin(Tsunakawa 等人，J.Antibiotics, 41，1366-1373 (1988))、prothracarcin (Shimizu 等人，J.Antibiotics, 29，2492-2503 (1982) ；Langley和 Thurston, J.0rg.Chem., 52, 91-97 (1987)) > 西班米星(DC-102) (Hara 等人，J.Antibiotics, 41，702-704(1988) ;Itoh 等人，J.Antibiotics, 41，1281-1284(1988))、西伯利亞霉素(Leber 等人，J.Am.Chem.Soc.，110，2992-2993 (1988))和托馬霉素(Arima 等人，J.Antibiotics, 25，437-444 (1972))。PBD 具有通式結(jié)構(gòu):
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種具有式I的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7選自H、OH和0R。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R7是Cy烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是O。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R”是C3_7亞烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6選自H和鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是NH2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q1是單鍵。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中Q2是單鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是O或S且η為I或2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q1是-CH= CH-。
14.根據(jù)權(quán)利要求1~13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R12是C5_7芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R12是苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1~13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R12是C8_1(l芳基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1~15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R12選自由以下基團(tuán)組成的組:4-羥基_苯基、3-羥基苯基、4-竣基_苯基、3-竣基_苯基、4_甲氧基擬基_苯基、3_甲氧基擬基_苯基、4_乙氧基擬基-苯基和4_乙氧基擬基-苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rki和R11形成氮-碳雙鍵。
19.根據(jù)權(quán)利要求1~18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6’、R7’、R9’、R1(l’、R11IPY’分別與尺6、!?7、1?9、1?1°、1?11和￥相同。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自由以下基團(tuán)組成的組:
21.根據(jù)權(quán)利要求1~20中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
22.根據(jù)權(quán)利要求1~20中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療增殖性疾病。
23.一種式II的化合物:
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中Rki是Troc。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求24所述的化合物，其中R11是0TBS。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R11是氧代基而Rki是SEM。
27.—種具有式IV的配對(duì)結(jié)合物:
L-(LU-D)p (IV) 或其藥用鹽或溶劑化物； 其中L是配體單元， LU是連接子單元， P為I~20 ;以及 D是作為根據(jù)權(quán)利要求1~20中任一項(xiàng)所述的PBD 二聚體的藥物單元，其中LU經(jīng)由R2的X取代基連接至D。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的結(jié)合物，其中所述連接子單元(LU)具有式IIIa或IIIb: -A1a-L1s-L2y-, (IIIa) 其中: -A1-是延伸子單元， a為I或2, L1-是特異性單元， s是O~12范圍內(nèi)的整數(shù)， -L2-是間隔子單元，以及 y為O, I或2,和 P為I~20 ;或
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的結(jié)合物，其中所述連接子單元(LU)具有式Ilia。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的結(jié)合物，其中A1選自:
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的結(jié)合物，其中A1為:
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的結(jié)合物，其中η為5。
33.根據(jù)權(quán)利要求28~32中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中L1含有氨基酸序列。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的結(jié)合物，其中L1是二肽。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的結(jié)合物，其中L1選自由纈氨酸-丙氨酸、纈氨酸-瓜氨酸和苯丙氨酸-賴(lài)氨酸組成的組。
36.根據(jù)權(quán)利要求28~35中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中y為O。
37.根據(jù)權(quán)利要求28~36中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中y為I或2。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的結(jié)合物，其中L2是:
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的結(jié)合物，其中L2是:


40.根據(jù)權(quán)利要求27~39中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物在制造用于治療增殖性疾病或自身免疫性疾病的藥物中的用途。
41.根據(jù)權(quán)利要求27~39中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物用于治療增殖性疾病或自身免疫性疾病的用途。
42.根據(jù)權(quán)利要求40或41所述的用途，其中所述癌癥是血液性疾?。粣盒阅[瘤如白血病和淋巴瘤，如非霍奇金氏淋巴瘤，和亞型如DLBCL、邊緣區(qū)、外套區(qū)和濾泡，霍奇金淋巴瘤，AML，和其他B或T細(xì)胞來(lái)源的癌癥。
43.根據(jù)權(quán)利要求40或41所述的用途，其中所述癌癥是肺癌、小細(xì)胞肺癌、胃腸道癌、腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤或黑色素瘤。
44.一種治療患有增殖性疾病或自身免疫性疾病的哺乳動(dòng)物的方法，包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求27~39中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物。
45.一種式V的藥物連接子:
LU-D (V) 或其藥用鹽或溶劑化物，其中LU是連接子單元而D是作為根據(jù)權(quán)利要求1~20中任一項(xiàng)所述的PBD 二聚體的藥物單元，其中LU經(jīng)由R2的X取代基連接至D。
46.具有下式的根據(jù)權(quán)利要求45所述的藥物連接子:

【文檔編號(hào)】A01N43/62GK103997893SQ201280062297
【公開(kāi)日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月14日
【發(fā)明者】斯科特·杰弗里, 帕特里克·伯克, 菲利普·威爾遜·霍華德 申請(qǐng)人:西雅圖基因公司, 斯皮羅根有限公司