某些犬尿氨酸-3-單加氧酶抑制劑、其藥物組合物及其使用方法
【專利摘要】本申請?zhí)峁┝四承┗瘜W實體。本申請還提供了藥物組合物，其包含至少一種化學實體和一種或者多種藥用媒介物。本申請描述了治療患有對抑制KMO活性應答的某些疾病和病癥的患者的方法，其包括向所述患者給予一定量的有效減少所述疾病或者病癥的體征或者癥狀的至少一種化學實體。這些疾病包括神經(jīng)變性病癥諸如亨廷頓病。本申請還描述了治療方法，其包括給予作為單一活性劑的至少一種化學實體或者給予至少一種化學實體與一種或者多種其它治療劑的組合。本申請還提供了用于篩選能夠抑制KMO活性的化合物的方法。
【專利說明】某些犬尿氨酸-3-單加氧酶抑制劑、其藥物組合物及其使
用方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年7月28日提交的美國臨時申請61/512，782的優(yōu)先權，將其針對所有目的通過引用的方式并入本申請。
【技術領域】
[0003]本申請?zhí)峁┝四承┤虬彼?3-單加氧酶(kynurenine-3-monooxygenase)抑制劑、其藥物組合物及其使用方法。
【背景技術】
[0004]犬尿氨酸-3-單加氧酶(KMO)是在色氨酸降解途徑中的酶，其催化犬尿氨酸(KYN)轉(zhuǎn)化為3-羥基犬尿 氨酸(3-HK)，所述3-羥基犬尿氨酸(3-HK)進一步降解為興奮性毒性NMDA受體激動劑QUIN (3-羥基鄰氨基苯甲酸加氧酶)。3-0H-KYN和QUIN協(xié)同地發(fā)揮作用，即3-0H-KYN顯著增強QUIN的興奮性毒性作用。來自若干實驗室的研究所提供的證據(jù)顯示KYN途徑代謝偏離3-0H-KYN/QUIN支路以增加腦中神經(jīng)保護性KYNA的形成，從而導致神經(jīng)保護作用。此外，KMO抑制在AA(鄰氨基苯甲酸)升高中的作用可具有顯著的生物學作用。
[0005]還已經(jīng)報道了 KMO表達在炎性病癥中或者在免疫刺激后增加。3-0H-KYN(即KMO的活性所得到的產(chǎn)物)在缺乏維生素B-6的新生大鼠的腦中累積且當加入至初級培養(yǎng)物中的神經(jīng)元細胞時或者當局部注射至腦中時，其引起細胞毒性。最近，報道了相對低的濃度(納摩爾濃度)的3-0H-KYN可使初級神經(jīng)元培養(yǎng)物中的神經(jīng)元發(fā)生凋亡性細胞死亡。事實上，結(jié)構活性研究已經(jīng)顯示3-0H-KYN和其它鄰氨基苯酚可經(jīng)歷由它們被轉(zhuǎn)化為醌亞胺而引發(fā)的氧化反應，這是與氧源性自由基的伴隨產(chǎn)生相關的過程。在最近若干年已經(jīng)對缺血性神經(jīng)元死亡的發(fā)病中涉及的這些反應性物質(zhì)進行了廣泛地研究且已經(jīng)顯示了氧源性自由基和谷氨酸介導的神經(jīng)傳遞在缺血性神經(jīng)元死亡的發(fā)展中相互配合。
[0006]最近還證實了 KMO活性在虹膜-睫狀體中特別地提高，且新形成的3-0H-KYN被分泌至晶狀體的流體中。3-0H-KYN在晶狀體中的過度累積可引起白內(nèi)障。
[0007]QUIN是NMDA受體亞群的激動劑，且當直接注射至腦部區(qū)域中時，其破壞大多數(shù)神經(jīng)元細胞體，但未破壞中途纖維(fiber en passant)和神經(jīng)元末梢。QUIN是含有NR2C或者NR2D亞單元的NMDA受體絡合物的相對差的激動劑，但其以相對高的親和力與含有NR2A或者NR2B亞單元的NMDA受體絡合物相互作用。在紋狀體內(nèi)注射QUIN后發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)毒性分布與在亨延頓病患者的基底核中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)毒性分布相似:盡管大多數(shù)內(nèi)源性紋狀體神經(jīng)元被破壞，但是NADH-心肌黃酶-染色神經(jīng)元(目前認為其能夠表達一氧化氮合成酶)以及含有神經(jīng)肽Y的神經(jīng)元與軸突末梢和中途纖維一起似乎并未被破壞。
[0008]在體內(nèi)，已經(jīng)顯示KYNA的輸注調(diào)節(jié)在認知過程和情感精神能力中涉及的關鍵神經(jīng)遞質(zhì)的突觸釋放，所述關鍵神經(jīng)遞質(zhì)諸如乙酰膽堿、多巴胺和谷氨酸；因此，腦中KYNA的提高可在認知障礙以及由于神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、多巴胺患者Ach水平的變化而引起的障礙或者受所述變化影響的障礙(諸如阿爾茨海默病、MC1、PD、精神分裂癥、HD、OCD和圖雷特病)中具有作用。
[0009]在體外，已經(jīng)在不同的模型系統(tǒng)中研究了所述化合物的神經(jīng)毒性作用，且具有可變的結(jié)果:使器官型皮質(zhì)-紋狀體培養(yǎng)物長期暴露于亞微摩爾濃度的QUIN，其引起病理上的組織學體征，且已經(jīng)在對所培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞進行長期暴露之后獲得相似的結(jié)果。
[0010]在炎性神經(jīng)障礙諸如實驗性變應性腦炎、細菌和病毒感染、前腦整體缺血或者脊髓創(chuàng)傷的模型中，腦QUIN水平極大地提高。腦QUIN濃度的增加可能是由于興奮性毒素的高循環(huán)濃度或者由于被活化的小膠質(zhì)細胞中或者浸潤性巨噬細胞中從頭合成的增加。在感染有逆轉(zhuǎn)錄病毒的獼猴中，已經(jīng)提出腦QUIN含量的增加(約98%)主要是由于局部產(chǎn)生。事實上，在腦部炎癥區(qū)域中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IDO、KMO和犬尿氨酸酶活性的劇烈增加。
[0011]先前的研究已經(jīng)顯示能夠增加腦KYNA含量的試劑造成了鎮(zhèn)靜、輕度痛覺缺失、驚厥閾的提高和對抗興奮性毒性損傷或者缺血性損傷的神經(jīng)保護作用。除了以上所報道的證據(jù)之外，最近還已經(jīng)證實了能夠增加腦KYNA形成的多種化合物可通過減少腦細胞外間隙中谷氨酸(GLU)的濃度來使所述谷氨酸(GLU)介導的神經(jīng)傳遞劇烈減少。
[0012]仍然需要作為KMO的有效抑制劑并可用于治療神經(jīng)變性病癥的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本申請?zhí)峁┝酥辽僖环N化學實體，其選自式I的化合物及其藥用鹽和前藥:
[0014]
【權利要求】
1.至少一種化學實體，其選自式I的化合物及其藥用鹽和前藥，所述式I的化合物為:
2.權利要求1的至少一種化學實體，其中R1為任選取代有一個、兩個或者三個選自下述的基團的苯基:雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的氣基、鹵素、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基和羥基。
3.權利要求2的至少一種化學實體，其中R1為任選取代有一個、兩個或者三個選自下述的基團的苯基:雜芳基；雜環(huán)烷基；環(huán)烷基；任選取代有以下基團的環(huán)烷氧基:低級烷基、低級烷氧基或者取代有鹵素的低級烷基；任選取代的氨基；鹵素；任選取代有氨基、烷基氨基、二烷基氣基或者雜環(huán)烷基的低級烷基；二氣甲基；二氣甲氧基；低級烷氧基；和羥基。
4.權利要求3的至少一種化學實體，其中R1為任選取代有一個、兩個或者三個選自下述的基團的苯基:呋喃-2-基；IH-吡咯-2-基；IH-咪唑-2-基；吡咯烷-3-基；吡咯烷-1-基；任選取代有低級烷基的氧雜環(huán)丁烷-3-基；鹵素；低級烷基；任選取代有以下基團的環(huán)丙基:低級烷基、低級烷氧基或者取代有鹵素的低級烷基；任選取代的氣基；任選取代有氣基、烷基氣基、二烷基氣基或者雜環(huán)烷基的低級烷基；二氣甲氧基；任選取代有以下基團的環(huán)丙氧基:低級烷基、低級烷氧基或者取代有鹵素的低級烷基；和二氣甲基。
5.權利要求4的至少一種化學實體，其中R1選自3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基、4-叔丁基_3_氣苯基、3_氣_4_(咲喃_2_基)苯基、3_氣_4_(1Η_批略-2-基)苯基、3-氯-4-(1Η-咪唑-2-基)苯基、3-氯-4-(吡咯烷-3-基)苯基、3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基、3-氯-4-(3-甲基氧雜環(huán)丁燒-3-基)苯基、3-氯_4_[1_( 二氟甲基)環(huán)丙基]苯基、3-氯-4-環(huán)丙基苯基、3-氯-4-(1-甲基環(huán)丙基)苯基、3-氯-4-(1-甲氧基環(huán)丙基)苯基、3-氯-4-[環(huán)丙基(甲基)氨基]苯基、3-氯_4_(環(huán)丙基氨基)苯基、3-氯_4_[ ( 二甲基氨基)甲基]苯基、4-(氮雜環(huán)丙烷-1-基甲基)-3-氯苯基、3-氯-4-二氟甲氧基苯基、3-氣_4_甲基苯基、3_氣_4_甲基苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣-4-異丙氧基苯基、3，4- 二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3，4- 二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和3，5- 二氯苯基。
6.權利要求1的至少一種化學實體，其中R1為任選取代有一個、兩個或者三個選自下述的基團的吡啶-3-基:鹵素、低級烷基、低級烷氧基、任選取代的氨基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基和羥基。
7.權利要求6的至少一種化學實體，其中R1為任選取代有一個、兩個或者三個選自下述的基團的吡啶-3-基:鹵素、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基和羥基。
8.權利要求7的至少一種化學實體，其中R1為任選取代有一個、兩個或者三個選自下述的基團的吡啶-3-基:鹵素、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基和羥基。
9.權利要求8的至少一種化學實體，其中R1為任選取代有一個、兩個或者三個選自下述的基團的吡啶-3-基:鹵素、低級烷基和三氟甲基。
10.權利要求1的至少一種化學實體，其中R1選自IH-苯并[d]咪唑-5-基、2H-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1H-1，3-苯并二唑-5-基、2H-1，3-苯并噁二唑-5-基、1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并噁唑-5-基、1，3-苯并噁唑-6-基、1，3-苯并噻唑_5_基、咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基、IH-吲唑-5-基、IH-吲哚-5-基、吡唑并[1，5_a]吡啶_5_基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹啉-6-基、喹喔啉-6-基、2，3，3a, 7a-四氫_1_苯并呋喃_5_基、5-氧代_4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基、2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-5-基和2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基，其各自任選取代有一個、兩個或者三個選自下述的基團:鹵素、低級烷基、低級烷氧基和環(huán)烷基。
11.權利要求10的至少一種化學實體，其中R1選自7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基、8-氯喹喔啉-6-基、5-氯喹唑啉-7-基、8-氯喹唑啉-6-基、8-氯喹啉_6_基、喹啉_6_基、7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-環(huán)丙基-1H-吲唑-5-基、7-氯-1H-吲哚-5-基、1-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基、7-氯-2，3，3a, 7a-四氫_1_苯并呋喃_5_基、7-氯-2，I, 3-苯并惡二唑-5-基、2，2- 二氣-2H-1, 3_苯并二氧雜環(huán)戍稀-5-基、2H-1, 3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基、4-氯-1，3-苯并噁唑-6-基、7-氯_2_環(huán)丙基-1，3-苯并噁唑-5-基、8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、5-氧代-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-3-基、7-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-5-基、7-氯-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-5-基、7-氯-2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基、2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基、7-氯-1H-1，3-苯并二唑-5-基、7-氯-1，3-苯并噻唑_5_基、7-氯-1，3-苯并噁唑-5-基和7-氯-1-苯并呋喃-5-基。
12.權利要求1-11中任一項的至少一種化學實體，其中R2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-4-基、噻唑-2-基、IH-吡唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、4H-[1, 2，4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑 _5_ 硫酮-3-基、[1，2，4]三唑-1-基、IH-苯并咪唑-2-基、IH-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、四唑-1-基、2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、4H-[1, 2，4]三唑-3-基、IH-咪唑-2-基、IH-咪唑~4~基、噁唑_2_基、批啶-2-基、苯并噁唑-2-基、咪唑-1-基、哌嗪-4-基、哌嗪-2-酮-4-基、吡唑-1-基、1,6-二氫嘧啶-5-基、2，3- 二氫-1H-吡唑-4-基、2，3- 二氫-1H-咪唑-1-基、4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基、2，5- 二氫-1H-吡唑-1-基、IH-咪唑-1-基，其各自為任選取代的。
13. 權利要求12的至少一種化學實體，其中R2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-4-基、噻唑-2-基、IH-吡唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、4H_[1，2，4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮-3-基、[1，2，4]三唑-1-基、IH-苯并咪唑-2-基、IH-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、四唑-1-基、2，4- 二氫-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、4H-[1, 2，4]三唑-3-基、IH-咪唑-2-基、IH-咪唑~4~基、噁唑_2_基、批啶-2-基、苯并噁唑-2-基、咪唑-1-基、哌嗪-4-基、哌嗪-2-酮-4-基、吡唑-1-基、1,6-二氫嘧啶-5-基、2，3- 二氫-1H-吡唑-4-基、2，3- 二氫-1H-咪唑-1-基、4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基、2，5- 二氫-1H-吡唑-1-基和IH-咪唑-1-基，其各自任選取代有一個或者兩個選自下述的基團:羧基、氨基羰基、任選取代的氨基、氧代、低級烷基、三氟甲基、鹵素和雜環(huán)烷基。
14.權利要求13的至少一種化學實體，其中R2選自任選取代有羧基的吡咯烷-1-基、任選取代有羧基的吡咯烷-4-基、噻唑-2-基、IH-吡唑-3-基、3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基、[I, 2，4]噁二唑-3-基、[I, 2，4]噁二唑-5-基、[I, 2，4]三唑-1-基、IH-苯并咪唑-2-基、IH-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2，4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮_5_基、2-甲基-2H-四唑-5-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、4H-[1, 2，4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮-3-基、4H-[1, 2，4]三唑-3-基、4-甲基-1H-咪唑-2-基、4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基、噁唑-2-基、4-甲基-噁唑-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基、四唑-1-基、苯并噁唑-2-基、咪唑-1-基、任選取代有羧基的哌嗪-4-基、哌嗪-2-酮-4-基、吡唑-1-基、2-氧代-2，3- 二氫-1H-咪唑-4-基、6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-5-基、1-甲基-3-氧代-2，3- 二氫-1H-吡唑-4-基、2-甲基-3-氧代-2，3- 二氫-1H-吡唑-4-基、1，2- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氫-1H-吡唑-4-基、2-氨基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基、2-氧代-2，3- 二氫-1H-咪唑-1-基、3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-1H-咪唑-1-基、5-(甲基氨基甲?；?吡啶-2-基、5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-3-基、4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基、3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基、IH-咪唑-2-基和4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基。
15.權利要求1-14中任一項的至少一種化學實體，其中R4選自氫、甲基、氟、甲氧基、甲氧基甲基、羥基和氣基。
16.權利要求15的至少一種化學實體，其中R4為氫。
17.權利要求15的至少一種化學實體，其中R4為甲基。
18.權利要求15的至少一種化學實體，其中R4為氟。
19.權利要求15的至少一種化學實體，其中R4為甲氧基甲基。
20.權利要求15的至少一種化學實體，其中R4為甲氧基。
21.權利要求15的至少一種化學實體，其中R4為羥基。
22.權利要求15的至少一種化學實體，其中R4為氨基。
23.權利要求1的至少一種化學實體，其中R1和R4與插入原子一起形成下式的二環(huán):
24.權利要求1的至少一種化學實體，其中R1和R4與插入原子一起形成下式的二環(huán):
25.權利要求1-24中任一項的至少一種化學實體，其中R3為氫。
26.至少一種化學實體，選自: 4- (6- (3-氯-4-異丙氧基苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸， 4-(3，4-二氯苯基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)嘧啶， 4-(6- (3，4- 二氯苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-羧酸， (R)-1-(6- (3，4- 二氯苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸， (S)-1-(6- (3，4- 二氯苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸， 1-(6- (3，4- 二氯苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-羧酸， 2-(6- (3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)嘧啶-4-基)噁唑， 1-(6- (3，4- 二氯苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-羧酸， 5-(6- (3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸， 4- (3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-6- (1H-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)嘧啶-4-基]-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)苯基]-6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-{6-[3-氯-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-6-(2!1-1，2，3，4-四唑_5_基)嘧啶， 3-{6-[3_氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4，5-二氫-1,2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(環(huán)丙氧基甲基)苯基]-6-(2!1-1，2，3，4-四唑_5_基)嘧啶，3-{6-[3_氯-4-(環(huán)丙氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}_4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(環(huán)丙基甲基)苯基]-6-(2!1-1，2，3，4-四唑_5_基)嘧啶， 3-{6- [3-氯-4-(環(huán)丙基甲基)苯基]嘧啶-4-基} -4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(環(huán)丙基硫基)苯基]-6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-{6-[3-氯-4-(環(huán)丙基硫基)苯基]嘧啶-4-基}-4，5-二氫-1,2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(環(huán)丙基亞硫酰基)苯基]-6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-{6-[3_氯-4-(環(huán)丙基亞硫?；?苯基]嘧啶-4-基}-4，5-二氫-1,2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(環(huán)丙基磺?；?苯基]-6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-{6-[3-氯-4-( 環(huán)丙基磺?；?苯基]嘧啶-4-基} _4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， {2-氯-4-[6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]苯基}(環(huán)丙基)甲醇， 3-{6-[3_氯-4-(1-環(huán)丙氧基乙基)苯基]嘧啶-4-基}-4，5-二氫-1,2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3-氯-4-環(huán)丙基羰基苯基)-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6-(3-氯-4-環(huán)丙基羰基苯基)嘧啶-4-基]-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3-氯-4-環(huán)丙基苯基)-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6-(3-氯-4-環(huán)丙基苯基)嘧啶-4-基]-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-[4-(氮雜環(huán)丙烷-1-基甲基)-3-氯苯基]-6-(2H-1，2，3，4-四唑_5_基)嘧啶， 3- {6- [4-(氮雜環(huán)丙烷-1-基甲基)-3-氯苯基]嘧啶-4-基} -4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， ({2-氯-4-[6-(2Η-1，2，3，4-四唑_5_基)嘧啶_4_基]苯基}甲基)二甲基胺， 3-(6-{3_氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1,2，4-噁二唑-5-酮， 4-(7-氯-1-苯并呋喃-5-基)-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6-(7-氯-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 7-氯-5- [6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1, 3-苯并噁唑， 3-[6- (7-氯-1, 3-苯并噁唑-5-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 7-氯-5-[6-(2Η-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]_1，3-苯并噻唑 3-[6-(7-氯-1，3-苯并噻唑-5-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮 7-氯-5-[6-(2Η-1, 2，3，4-四唑 ~5~ 基)嘧啶 ~4~ 基]-1H-1，3-苯并二唑， 3-[6-(7-氯-1H-1，3-苯并二唑-5-基)嘧啶-4-基]_4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-[6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]苯胺， 3-{6- [3-氯-4-(環(huán)丙基氨基)苯基]嘧啶-4-基} -4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 2-氯-N-環(huán)丙基-N-甲基-4-[6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]苯胺， 3-(6-{3-氯-4-[環(huán)丙基(甲基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(1-甲氧基環(huán)丙基)苯基]-6-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-{6-[3-氯-4-(1-甲氧基環(huán)丙基)苯基]嘧啶-4-基}-4，5-二氫-1,2，4-噁二唑-5-酮， 4-(2，3- 二氫-1, 4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3- [6- (2，3- 二氫-1, 4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮，
7-氯-2-甲基-5- [6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并噁唑， 3-[6-(7-氯-2-甲基-1, 3-苯并噁唑-5-基)嘧啶-4-基]_4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 7-氯-5-[6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-2，3- 二氫-1，3-苯并噁唑-2-酮， 7-氯-5-[6-(5-氧代-4，5- 二氫-1，2，4-噁二 唑-3-基)嘧啶-4-基]_2，3- 二氫-1，3-苯并噁唑-2-酮， 7-氯-3-甲基-5- [6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-2，3- 二氫-1, 3-苯并噁唑-2-酮， 7-氯-3-甲基-5-[6-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)嘧啶_4_基]-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-2-酮， 7-氯-2-環(huán)丙基-5- [6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1, 3-苯并噁唑， 3-[6-(7-氯-2-環(huán)丙基-1，3-苯并噁唑-5-基)嘧啶-4-基]_4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-{8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-6-(2Η_1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-(6- {8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}嘧啶-4-基)_4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-氯-6-[6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]_1，3-苯并噁唑， 3- [6- (4-氯-1, 3-苯并噁唑-6-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 6-[6-(2Η-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹啉， 3-[6-(喹啉-6-基)嘧啶-4-基]-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-{吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3- (6- {吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}嘧啶-4-基)-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 1-環(huán)丙基-5-[6-(2Η-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚， 3-[6-(1-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑~5~酮， 1-環(huán)丙基-5- [6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1H-吲唑， 3-[6-(1-環(huán)丙基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑~5~酮， 5-氯-7-[6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹喔啉， 3-[6-(8-氯喹喔啉-6-基)嘧啶-4-基]-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-(2H-1, 3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6- (2H-1, 3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-(2，2- 二氟-2H-1, 3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)~6~ (2H-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6-(2,2- 二氟-2H-1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍烯-5-基)嘧P定~4~基]_4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 4-氯-6-[6-(2Η-1,2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]_2，I, 3-苯并噁二唑， 3-[6- (7-氯-2，1，3-苯并噁二 唑-5-基)嘧啶-4-基]_4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮，4-(7-氯-2，3，3a，7a-四氫-1-苯并呋喃_5_ 基)-6-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6-(7-氯-2，3，3a, 7a-四氫 _1_ 苯并呋喃 _5_ 基)嘧啶-4-基]_4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 7-氯-5-[6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚， 3-[6-(7-氯-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 7-氯-1-甲基-5-[6-(2Η-1,2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1H-吲唑， 3-[6-(7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]_4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 8-氯-6-[6-(2Η-1,2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹啉， 3-[6-(8-氯喹啉-6-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 8-氯-6-[6-(2Η-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹唑啉， 3-[6-(8-氯喹唑啉-6-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 5-氯-7-[6-(2Η-1,2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹唑啉， 3-[6-(5-氯喹唑啉-7-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 5-氯-7-[6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹喔啉， 3-[6-(8-氯喹喔啉-6-基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 7-氯-5-[6- (2H-1, 2，3，4-四唑 ~5~ 基)嘧啶 ~4~ 基]-1H-1，3-苯并二唑， 3-[6-(7-氯-1H-1，3-苯并二唑-5-基)嘧啶-4-基]_4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(1-甲基環(huán)丙基)苯基]-6-(2!1-1，2，3，4-四唑_5_基)嘧啶， 3-{6-[3-氯-4-(1-甲基環(huán)丙基)苯基]嘧啶-4-基}-4，5-二氫-1,2，4-噁二唑-5-酮， 4-{3-氯-4-[1-(三氟甲基)環(huán)丙基]苯基}-6-(2Η-1，2，3，4-四唑_5_基)嘧啶， 3-(6-{3-氯-4-[1-(三氟甲基)環(huán)丙基]苯基}嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1,2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基]-6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-{6-[3-氯-4-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基]嘧啶-4-基}-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-6-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-{6-[3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}_4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基)苯基]-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基)苯基]嘧啶-4-基}_4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-6-(2!1-1，2，3，4-四唑_5_ 基)嘧啶， 3-{6-[3-氯-4-(1Η-咪唑-2-基)苯基]嘧啶-4-基}_4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(1Η-吡咯-2-基)苯基]-6-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-{6-[3-氯-4-(1Η-吡咯-2-基)苯基]嘧啶-4-基}_4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-[3-氯-4-(呋喃 -2-基)苯基]-6-(2!1-1，2，3，4-四唑_5_ 基)嘧啶，3-{6- [3-氯-4-(呋喃-2-基)苯基]嘧啶-4-基} -4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 4-(4-叔丁基-3-氯苯基)-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6-(4-叔丁基-3-氯苯基)嘧啶-4-基]-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-5-甲基-6-(2Η-1，2，3，4-四唑_5_基)嘧啶， 3-[6- (3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]_4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-5-氟-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-5-氟嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-5-甲氧基-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮，5-{7-氯-8-環(huán)丙氧基-6H-異色烯并[4，3-d]嘧啶-4-基} -2H-1，2，3，4-四唑， 3-{7-氯-8-環(huán)丙氧基-6H-異色烯并[4，3-d]嘧啶-4-基} -4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-5-胺， 3-[5-氨基-6- (3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮，4-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6- (3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-6-(2Η-1，2，3，4-四唑_5_ 基)嘧啶，3-[6-(3，4-二氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3，4- 二氯苯基)-5-氟-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6-(3，4-二氯苯基)-5-氟嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-6-(2Η-1，2，3，4-四唑_5_基)嘧啶， 3-[6-(3，4- 二氯苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 5-{7，8- 二氯-6H-異色烯并[4，3-d]嘧啶-4-基} -2H-1，2，3，4-四唑，3-{7，8- 二氯-6H-異色烯并[4，3-d]嘧啶-4-基} -4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3，4- 二氯苯基)-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-5-胺， 3-[5-氨基-6-(3, 4- 二氯苯基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮，4-(3，4-二氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-6-(2Η-1，2，3，4-四唑_5_基)嘧啶， 3-[6- (3，4- 二氯苯基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-5-醇， 3-[6- (3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-5-羥基嘧啶-4-基]_4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-5-酮， 4-(3，4- 二氯苯基)-6- (2H-1, 2，3，4-四唑-5-基)嘧啶-5-醇，和 3-[6- (3，4- 二氯苯基)-5-羥基嘧啶-4-基]-4，5- 二氫-1, 2，4-噁二唑-5-酮， 以及它們的藥用鹽和前藥。
27.藥物組合物，包含權利要求1-26中任一項的至少一種化學實體以及至少一種藥用賦形劑。
28.在需要治療的受試者中治療由犬尿氨酸3-單-加氧酶活性介導的病癥或者障礙的方法，該方法包括向所述受試者給予治療有效量的權利要求1-26中任一項的至少一種化學實體。
29.權利要求28的方法，其中至少一種化學實體結(jié)合犬尿氨酸3-單-加氧酶。
30.權利要求29的方法，其中所述病癥或者障礙包括神經(jīng)變性病狀。
31.權利要求30的方法，其中所述神經(jīng)變性病狀選自亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森病、橄欖體小腦腦橋萎縮、非阿爾茨海默癡呆、多梗塞性癡呆、腦肌萎縮側(cè)索硬化、腦缺血、腦缺氧、脊柱創(chuàng)傷或者頭創(chuàng)傷和癲癇。
32.包裝的藥物組合物，包含權利要求27的至少一種藥物組合物和用于使用該組合物治療患有由犬尿氨酸3-單-加氧酶活性介導的病癥或者障礙的受試者的說明書。
33.權利要求32的包裝的藥物組合物，其中所述病癥或者障礙為亨廷頓病。
【文檔編號】A01N43/54GK103841829SQ201280037734
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年7月26日 優(yōu)先權日:2011年7月28日
【發(fā)明者】C.多明格斯, L.M.托爾多-舍曼, S.M.庫特尼, M.普萊姆, W.米切爾, C.J.布朗, P.C.德阿圭亞皮納, P.約翰遜 申請人:Chdi基金會股份有限公司